1、职业技术学院毕 业 设 计（论 文）(冶金化工系)题 目 六千吨阿司匹林的工艺设计 I 目录摘 要 .4第一章 国内外的生产情况以及需求 .51.1 国外生产状况以及需求量 .51.2 国内生产状况以及需求量 .51.3 对我国今后产销的建议 .61.3.1 努力扩大出口，占领国际市场 .61.3.2 生产多种释药方式的阿司匹林以及水杨酸的衍生物品种 .61.3.3 发展多种阿司匹林和水杨酸的衍生物，满足市场需求 .61.4 研究新方向 .81.4.1 合并用药 .81.4.2 阿司匹林金属盐的研究 .9第二章 阿司匹林的制备工艺 .112.1 工艺流程原理： .112.2 原料及产品的物化性
2、质 .112.2.1 原料醋酐物性 .112.2.2 产品阿司匹林物性 .122.3 醋化反应 .132.3.1 主反应方程式 .132.3.2 副反应 .132.4 制备工艺 .142.4.1 醋酐醋酸法 .152.4.2 美国专利法 .172.5 催化剂 .172.5.1 新型催化剂 .17II 2.6 阿司匹林复方制剂 .192.6.1 复方阿司匹林、双嘧达莫缓释片 .192.7 阿司匹林新剂型 .192.7.1 阿司匹林胃漂浮微球 .192.7.2 阿司匹林口腔崩解片 .202.7.3 阿司匹林包衣脉冲片剂的研究 .20第三章 阿司匹林的药理作用 .223.1 阿司匹林作用原理 .22
3、3.2 乙酰化作用和水杨酸化作用 .253.3 阿司匹林抵抗 .253.4 阿司匹林的广泛用途 .253.4.1 解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用 .263.4.2 防治心血管疾病 .263.4.3 防治癌症 .263.5 阿司匹林新用途 .273.5.1 临床医学新用途 .273.5.2 农业领域新应用 .283.6 副作用 .293.6.1 胃肠道反应及黏膜损伤 .293.6.2 肾脏和肝脏毒性 .293.6.3 阿司匹林性哮喘 .293.6.4 瑞氏综合征 .293.7 不良反应的防范措施 .293.7.1 合理用药 .293.7.2 严格掌握剂量和疗程 .303.7.3 改革剂型 .30I
4、II 3.7.4 研制阿司匹林衍生物以减少不良反应 .30第四章 制备阿司匹林的主要设备 .314.1LLW 型离心机 .314.1.1 产品结构原理 .314.1.2 离心机主要技术参数 .314.2 反应罐 .314.2.1 反应罐构造原理、特点： .314.2.2 反应罐的主要性能参数 .334.3 干燥器 .344.3.1 干燥器的反应原理 .344.3.2 干燥器的主要技术参数 .34第五章 阿司匹林的工艺计算 .355.1 工艺计算 .355.1.1 溶解罐的物料衡算 .355.1.2 酰化反应罐的物料衡算 .365.2 能量衡算 .375.2.1 反应罐能量衡算 .375.2.2
5、 比热容的计算 .385.2.3 能量衡算 .38致 谢 .40参考文献 .414 摘 要德国化学家 Felix Hoffmann 博士首次合成出乙酰水杨酸，由此引出了阿司匹林的经典传奇。一种西药能被人类应用一个多世纪（跨越三个世纪）而声望不衰。阿司匹林是独一无二的。它能退烧止痛、防治中风与心脏病发作，同时还可以防治癌症，治疗结膜炎、老年痴呆症、抗生素所致听力障碍、脚癣、白内障、偏头痛、艾滋病，具有降血糖作用，还可抗衰防皱。这个上世纪最神奇的药物，已经焕发出了青春，科学工作者们正在探索它各种新的效用，将为这老药撰写新传。早在 1853年夏尔，弗雷德里克热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐
6、合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898 年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899 年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与 TXA-2 生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。阿司匹林于 1898 年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、
7、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。阿司匹林问世百年来，其名可谓是家喻户晓。在我国“头痛发热，阿司匹林一包” ，也已经流传了几十年。如今它又以老药新用、一药多用的新姿，享誉世界“超级巨星”的美名，名副其实地成为世界公认的应用最广泛的药物之一。在科学技术突飞猛进的今天，医药科技使药品更新换代日新月异，一个药品的经济寿命周期往往只有几年或十几年，甚至更短，而阿司匹林却一直走到今天。关键词：阿司匹林； 生产工艺；设备5 第一章 国内外的生产情况以及需求1.1 国外生产状况以及需求量近几年来，全球阿司匹林年消耗量基本维持在 5 万吨
8、左右。庞大的消费市场也拉动了原料药的需求，每年美国耗用的阿司匹林原料药已占世界产量的30% 40%。自 20 世纪 90 年代后期，美国国内已基本不生产阿司匹林原料药，主要从法国、德国和中国进口。目前，法国罗纳普朗克已成为全球最大的阿司匹林原料药生产商，年产量达1.45 万吨，已控制着美国一半的市场，从而也影响了我国这一产品的出口贸易。我国出口阿司匹林在美国的售价约为 3.5 美元/kg4 美元/kg ，而美国本地制药厂生产的阿司匹林售价约为 6 美元/kg。1.2 国内生产状况以及需求量目前，我国阿司匹林原料药生产总体规模为 2.53 万吨，生产集中度不断增强。实施 GMP 认证后，国内有
9、16 家制药企业持有原料药生产注册证，具有千吨以上规模的企业已达到 8 家。目前中国是世界上第二大原料药生产国和主要出口国。其中，原料药产量约50%出口，主要出口美国、德国、加拿大、荷兰、古巴等国家。占世界原料药市场份额的 22%左右。化学原料药已经成为我国医药工业的支柱，产值约占整个医药工业的 1/3，近 10 年产量年均增长 11%。据中国健康网监测信息，2009 年全年阿司匹林出口量是 15000 吨，比上一 年略有下降，全年总体走势比较平稳；由于出口价格的提升，出口金额同比增长25.76%，从而达到 5000 万美元。从 2009 年一季度外销形势看，出口欧美市场的阿司匹林原料药呈逐年
10、下降趋势，原因主要在于新药取代了阿司匹林部分市场份额。另一方面，出口平均离岸价格逐年上升，2009 年上半年中国健康网跟踪信息表明，价格在上一年的走势下，虽有小幅震荡，但总体来说仍是上一年的延续发展。总体来说，在原材料涨价等条件作用下，阿司匹林原料药价格的整体上浮已成必然趋势。6 1.3 对我国今后产销的建议从长远看，阿司匹林仍属于有潜力的品种。根据当前阿司匹林产销现状，对今后阿司匹林的开发生产，提出以下几点建议：1.3.1 努力扩大出口，占领国际市场生产企业应狠抓内部管理，提高经济水平，发展规模经济，提高产品质量。努力扩大出口，占领国际市场。同时还应积极吸收、引进国外先进工艺和设备，缩短与国
11、外在能耗晶型质量等方面的差距，提高出口创汇能力。1.3.2 生产多种释药方式的阿司匹林以及水杨酸的衍生物品种这也是产品的发展方向，将有助于参与解热镇痛药品市场的竞争。而咀嚼片、缓释肠溶片等新释药技术的开发，也会加大制剂市场的发展空间，推动原料药市场的增长1.3.3 发展多种阿司匹林和水杨酸的衍生物，满足市场需求如阿司匹林赖氨酸、阿司匹林精氨酸、双水杨酸酯、氟苯水杨酸等。一、.阿司匹林的市场概述我国于 1958 年开始生产阿司匹林，40 年来产量增长很快，目前原料药生产厂有 17 家。80 年代，由于化工原料及能源涨价，使阿司匹林成本不断上升，厂家无利可图甚至亏本，不少厂家自此以后纷纷停产或减产
12、。进人 90 年代，阿司匹林价格有所上升，总产量也逐渐增加。目前阿司匹林主要生产厂家有山东新华制药厂、南京制药厂、吉林药业有限公司、西北合成药二厂等。其中南京制药厂 1996 年阿司匹林扩产工程峻工投产，使年生产能力提高到 3000 吨，规模居全国之首。目前我国阿司匹林年生产能力达到 12000 吨水平，1994 年全国产量达到 7670 吨，占当年解热镇痛类药总产量(33406 吨)的 23%，居第三位。1995 年全国产量增加至 8019吨，占解热镇痛药类总产量的比重升至第二位。 近两年来，由于出口量徘徊不前，产量没有增加。多年来，我国阿司匹林年消费量稳定在 25003500 吨。由于受到
13、扑热息痛、布洛芬、蔡普生及其它解热镇痛药的竞争，其销售量增长缓慢。1994 年国内消费阿司匹林 2600 吨，仅占世界消费总量的 7%8%，明显低于发达国家的消费水平。究其原因:一是我国阿司匹林制剂品种少，且单方制剂尚未推广普及。在国外，阿司匹林单、复方制剂多达百余种.非常普及;二是非那西丁、氨基匹林、安乃近等毒7 副反应较大的解热镇痛药在、英、德、日等发达国家早已停止生产、使用或限制使用，而我国仍在生产、使用，且数量较大，挤占了市场，如非那西丁，已证明对人体肾脏、血液有严重毒性，世界大多数国家早已禁用，我国虽然将其从药典中除名，但至今仍在生产，年产量维持在 25003000 吨，2008 年
14、产量就达 9000 吨，该品出口不多，大部分在国内使用。氨基匹林 2007 年生产了 6500 吨,出口 1300 吨，国内使用 4200 吨。预计随着我国解热镇痛药结构的合理调整，毒副反应大的品种将逐渐受到限制，阿司匹林在我国市场将占有更大的份额。可喜的是:近二三年来，我国用阿司匹林防治脑缺血发作、心肌梗塞、中风等心脑血管病的用量与日俱增，大大促进了我国的阿司匹林销售，市场前景看好。二、发展建议根据目前阿司匹林产销现状，对今后阿司匹林的开发生产，提出下列发展建议:1、大力加强阿司匹林新制剂的开发力度，满足市场需要。目前，国外市场上阿司匹林有各种含量的多种制剂，如拜耳公司开发生产的阿司匹林单方
15、制剂就有胶囊、片剂、咀嚼片、缓释肠溶片、胶囊控释片、胃内缓冲等 10 多种，适用于各种需求。在美国市场上，各种阿司匹林单、复方制刘品种有 60 多种(上百个规格)，占解热镇痛药制剂的 46.5%剂型有片剂(普通片、肠衣片、泡腾片、加味可嚼片、多层片一、缓释片)、胶囊、栓剂、散剂、膜剂、微囊剂、外用擦剂、注时剂等。在日本市场上，阿司匹林加解酸剂的复方制剂(主要成分为阿司匹林和甘氨酸铝)大受患者欢迎，药房零售额在解热镇痛药中名列前茅。与国外相比，我国阿司匹林制剂品种太少，质量方面也有一定差距，不能很好地满足需求。今后应大力开发多种规格不同剂型产品。2、适当扩大产量。阿司匹林是一个疗效好、应用范围广
16、、毒副反应小、价格低廉的好品种，从我国近 13 亿人口(有 9 亿农民)的现状和即将实行非处方药的形势来看.今后我国阿司匹林市场将有较大发展，应适当扩大产量，达到全国年产 1.5万吨的水平。本着对人民健康负责的精神，医药卫生行政管理部门和有关方面拟考虑大力发展阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等好品种，逐步淘汰不良反应发生率较多的非那西丁、氨基匹林和安乃近等品种，使阿司匹林等良药的市场得到更好的发展。3、努力扩大出口，占领国际市场。生产企业应狠抓内部管理，提高技经水平，8 适当扩大规模，发展规模经济，增加产量，提高产品质量。抓住当前发达国家逐步减少甚至停止阿司匹林生产的有利时机，努力扩大出口，占领国际
17、市场。同时还应积极吸收、引进国外先进工艺和设备，缩短与国外在能耗、晶形、质量等方面的差距。提高出口创汇能力。4、开发阿司匹林和水杨酸的多种衍生物。为了满足临床多方面的需要，建议开发有特色的阿司匹林和水杨酸衍生物，如阿司匹林赖氨酸盐、阿司匹林精氮酸盐、双水杨酸酷、氟苯水杨酸等。1.4 研究新方向1.4.1 合并用药阿司匹林（Aspirin）自 1987 年问世以来，以良好的解热镇痛、抗风湿作用解除了无数患者的病痛。随着医学科学的发展，发现阿司匹林能延缓血小板凝聚、抗衰老、预防白内障、治疗急性肺炎、胆道蛔虫症、不孕症等。美国最新的研究结果表明，经常服用阿司匹林可降低食道癌、胃肠癌的危险。阿司匹林以
18、一药多用、毒性小、价格低而成为人们研究的热点，本节就其合并用药问题作一简述。 一、与钙通道阻滞剂合用1、阿司匹林与尼莫地平合用：对动脉血栓形成有协同的抑制作用。2、阿司匹林与尼群地平合用：在体外有协同抗血小板聚集作用。3、阿司匹林与硝苯地平合用：对体内外血小板聚集和体内血栓形成，均具明显的抑制作用，且体内效果更佳。且提高防治急性心肌梗塞（AMI）和抗血栓栓塞性疾病的疗效。二、与卡托普利合用小剂量阿司匹林能拮抗该药逆转左心室肥厚及减轻间质纤维化的作用。NO 是一种生物信息递质，具抗血小板凝集、抑制血管平滑肌增生等作用。Stojic 研究认为，该药通过介导 NO 和环氧合酶的产生而发挥的效应能被环
19、氧合酶抑制剂阿司匹林抑制。三、与潘生丁合用阿司匹林与潘生丁合用，对二磷酸腺苷 ADP 诱导的体内血小板聚集抑制表现为协同作用。9 四、与尿激酶及肝素钙合用应用尿激酶溶栓后给予肝素钙抗凝同时辅以小剂量阿司匹林，抑制血小板聚集，促进残余血栓溶解，进而加强了溶栓效果。五、与维生素合用阿司匹林既能通过竞争性抑制维生素 C 的 Na+依赖性主动转运，明显降低该药的生物利用度，也能使其在大便中的排泄显著增加。六、与绞股蓝皂苷合用与绞股蓝皂苷 (gypenosides，GP)合用对血小板聚集的影响。 ASP 和 GP 合用有协同抗血小板聚集作用，并呈剂量依赖性，提示两药可合用防治动脉血栓性疾病，在临床应用中
20、可降低各自的剂量。1.4.2 阿司匹林金属盐的研究阿司匹林(ASP)是传统的一线非类固醇抗炎药，近年来发现它还具有很强的抗血小板聚集作用，并应用于血栓性疾病尤其是缺血性心脑血管病的防治，但 ASP因严重的消化道毒副作用而限制其应用。因此，寻找具有类似 ASP 作用的替代品已成为人们关注的课题。一、 阿司匹林铜70 年代，Williams 用 CuSO4 和阿司匹林(aspirin，Asp)经化学工艺合成了阿司匹林铜Cu 2(aspirin) 4,CuAsp，因为铜的催化和共酶作用，CuAsp 不仅保留了 Asp的固有特性，还可融合微量元素铜在体液组织中的某些关键效应，与 Asp 相比表现出高效低毒的药理学特点，阿司匹林铜具有更高的解热镇痛抗炎活性且毒副作用小，是一个值得研究和开发的新型化合物。国内外专家近年的大量研究表明，CuAsp 因络合微量元素铜不仅具有比 Asp 更强的镇痛、抗炎抗风湿、抗血小板聚集、防止血栓形成和保护心、脑组织缺血再灌损伤等作用，而且其胃肠不良反应较轻，其临床应用前景令人乐观。二、阿司匹林锌锌是人体必需微量元素之一，并对免疫和防御机能有很大作用。亦有报道锌有抑制流感病毒和复制作。高革等以阿司匹林为起始原料，加碳酸氢钠使成钠盐，然后与硫酸锌反应而得。合成方法简单，合成周期短，收率稳定，原料易得并且不含有毒物质，因此没有三废的存在。以下为其药效学实验结果：
