1、分类号 密级 U D C 编号 南方医科大学本科毕业论文（设计）六氢喹唑啉-5-酮的多组分合成反应Multi-component Reaction Synthesis of Hexahydroquinazolin-5-ones年 月 日指导教师姓名 单位名称及地址 南方医科大学药学院专业名称 药学论文提交日期 5 月 25 日论文答辩日期 6 月 3 日答辩委员会主席论文评阅人南方医科大学本科毕业论文（设计）开题报告题 目 六氢喹唑啉-5-酮类衍生物的合成学 院 药学院 专 业 药学 年 级 2011学生姓名 指导教师姓 名指导教师职 称教授1、选题依据（拟开展研究的目的、意义及国内外相关研究
2、情况）：喹唑啉酮类化合物具有广泛生物活性的化合物。如具有抗菌、抗癌、抗 HIV 以及抗结核等生物活性作用。因此，该类化合物一直是有机合成、医药、农业和其他精细化工等多种领域的研究热点。本课题组发展了一种合成新型六氢喹唑啉-5-酮的多组分反应方法，本论文利用已发展的多组分反应合成结构不同的六氢喹唑啉-5-酮，以研究该多组分反应底物的适用范围及生物活性。2、研究方案（主要研究目标、内容、方法、及步骤）主要研究目标及内容：利用本课题组发展的合成新型六氢喹唑啉-5-酮的多组分反应，合成结构不同的六氢喹唑啉-5-酮，以研究该多组分反应底物的适用范围及生物活性。主要研究方法和步骤：以双甲酮、胺、醛为原料，
3、通过本课题组发展的多组分反应合成方法（未报道）进行合成。3、文献综述内容（附主要参考文献）：喹唑啉酮类化合物具有广泛的生物活性。如：1999 年，Demetrio R. 1等报道，利用 3-(2-氨基-苯酰氨)-吲唑和原酸三乙酯反应。制得喹唑啉酮衍生物 1。在抑制白血病细胞的测试中显示化合(1a)MIC 50 为 23.9 K562 和 K562-R 细胞的 MIC 50。2001 年，Connolly 2等用 2-氨基苯甲酸与亚胺酯类化合物反应，生成相应的 2-烷基或 2-芳香基取代的 4(3H)-喹唑啉酮类化合物 2，收 75%97%。生物活性测试表明该类化合物具有良好生物活性，其在抗炎症
4、、抗高血压和抗菌方面都显示出优良的活性。2005 年，曹胜利等 3 以 2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，按所示路线合成了 4 种 6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮(3ad)，生物活性测试结果表明，其中一些化合物具有显著的体外抗肿瘤活性。2007 年，冯玉萍等 4将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入 4(3H)-喹唑啉酮的 6 位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并进行了抗癌活性的筛选，结果表明，在所得化合物中，含喹唑啉酮的 4-(4-氟苯基)哌嗪二硫代甲酸酯(化合物 4)的活性最强，对人髓性白血病 K562 细胞的体外生长具有显著的抑制作用(IC 50 =0.5mol/L)。
5、2007 年，曹胜利等 5将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入 4(3H)-喹唑啉酮的 6 位， 在所得化合物中化合物 5c 对人慢性髓性白血病 K562 细胞的体外生长具有显著的抑制作用(IC 50 =0.5 mol/L)。同年，该小组 9设计合成了一系列具有非经典抗叶酸剂结构特征的 4 (3H)-喹唑啉酮衍生物。 初步的体外抗肿瘤活性筛选结果表明，具有氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯侧链的化合物 6 对人白血病 K562 细胞和人宫颈癌 Hela 细胞的体外生长具有明显的抑制作用，可作为先导化合物用于类似物的设计与合成及构效关系研究，发现活性更强的抗肿瘤活性化合物。2008 年，徐浩等以 3, 4-二羟基
6、苯甲酸乙酯为原料经一系列反应得到埃罗替尼 7。生物活性筛选结果表明：具有喹唑啉环基本结构的化合物对人肺癌细胞 A549 均具有一定程度的体外抑制的作用，活性与吉非替尼相当。2010 年，谢敏等根据常山酮的结构，保留喹唑啉酮环，并用苯并呋喃环取代哌啶环，设计并合成了四个新的常山酮类类似物(19ad)，并对其进行抗球虫活性实验， 结果表明在 18 mg/kg 的使用浓度下，其中目标物 8-氯-3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮具有抗球虫活性。因此，喹唑啉酮类化合物一直是合成化合物和药物化学研究的热点。如：2011 年黄树良等 10在水介质中,醛或酮首先和邻氨基苯甲酰肼反应形成腙；在 1 mol
7、Yb(OTf)3 催化下,再与另外一分子醛或酮反应,构建一系列不同取代的喹唑啉酮衍生物。2012 年 11，唐健红等通过醛、丙二腈和酮为起始原料,在乙酸铵的催化下一锅合成了2,6-二氰基苯胺衍生物 3，化合物 3 在 NaOH 催化下，与酮经过分子内 Pinner 反应到Dimroth 重排组合转化,得到新型多取代喹唑啉酮衍生物。2014 年，李荣等人发展了一种操作简单、高效且绿色的构建喹唑啉酮衍生物的方法 12，即铜催化过程下喹唑啉类偶极子与 N，N 一取代甲酰胺的需氧氧化反应。该反应在提供一种较好的合成喹唑啉酮类化合物的方法的同时，探索了可能的自由基过程中喹唑啉氮氧化合物的反应可能性。反应
8、新颖，副反应较少，且后处理方便、快捷。1 张丽. 喹唑啉酮类化合物的作用及其合成方法.学位论文.2013.07.052 Demetrio, R., Giuseppe, D., Benedetta, M et al. Synthesis and Anti-proliferative Activity Of Novel 3-(Indazok-3-y1)-quinazolin-4(3H)-one and 3-(Indazok-3-y1)-benzotriazin-4(3H)-one DerivativesJ. Arch Pharm Med Chem., 1999,332: 317-3203 Conn
9、olly, D. J., Guiry, P. J. A Facile and Versatile Route to 2-Substituted-4(3H)-Quinazolinones and Quinazolines J. Synlett, 2001, 1l: l707-17l0.4 曹胜利, 冯玉萍. 2-取代的 6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成J. 应用化学, 2005, 22(9): 1028-1029.5 冯玉萍. 2-取代的 6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成J.分析测试学报, 2007, 26(3): 323-326.6 曹胜利, 冯玉萍. 4(3H)-喹唑啉酮芳胺衍生
10、物的合成及其抗肿瘤活性评价J. 应用化学, 2007, 24(2):163-167.7 曹胜利, 蒋宇扬. 4(3H)-喹唑啉酮衍生物的合成及体外抗肿瘤活性J. 药学学报, 2007, 42(7): 741-7468 徐浩, 栗思存. 埃罗替尼衍生物的合成及抗肿瘤活性J. 中国农科大学学报, 2008, 39(6): 487-4909 谢敏, 陈广民. 3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮的合成及抗球虫活性研究J. 化学研究与应用, 2010,22(7)10 黄树良，冯玉萍. 2 一取代的 6-溴甲基_4(3H)一喹唑啉酮的合成. 应用化学. 第 22卷第 9 期,2005 年 9 月11 唐
11、健红,史大昕，王秀珍，刘 璇，李加荣. 新型喹唑啉酮衍生物的合成. 高等学校化学学报. V0133.2012 年 3 月12 李柔 路易斯酸催化喹唑啉-N-氧化物合成喹唑啉（酮）衍生物的研究学位论文硕士 2014.四、进程计划（各研究环节的时间安排、实施进度、完成程度）：2015 年 1 月-2015 年 2 月：查阅有关喹唑啉酮类化合物的研究资料，并做好实验计划。2015 年 2 月-2015 年 4 月：进行各种结构的六氢喹唑啉-5-酮。2015 年 5 月：对所做的实验进行总结，撰写论文五、指导教师对文献综述的评语：查阅了一些相关文献，掌握了一定的论文写作方法，以本课题组发展的合成了新型
12、六氢喹唑啉-5-酮的多组分反应，成功合成了 8 种目标产物，及对化合物结构进行了表征。论文结果对有利于进一步研究多组分反应底物的适用范围及生物活性。签名：年 月 日六、学院意见：学院盖章 负责人签名： 年 月 日摘 要喹唑啉酮类化合物具有广泛的生物活性，如具有抗菌、抗癌、抗 HIV 以及抗结核等生物活性。不同结构的化合物常常具有不同的生物活性，因此，发展合成不同结构喹唑啉酮类化合物的合成方法一直有机合成化学、药物化学等领域的研究热点。本课题组发展了一种合成新型六氢喹唑啉-5-酮的多组分反应。本论文用该多组分反应合成结构不同的六氢喹唑啉-5-酮，以研究该反应底物的适用范围及生物活性。结果显示该反
13、应适合以不同类型醛为底物进行反应，反应条件温和，产量高。论文结果有利于进一步研究多组分反应底物的适用范围及生物活性。关键词:六氢喹唑啉-5-酮；多组分反应；合成ABSTRACTQuinazolones possess wide biological activities such as antibacterial, anticancer, anti-HIV and anti tuberculosis. Different quinazolone derivatives usually show different biological activites. Therefore, develop
14、ment of different methods for the synthesis of quinazolone derivatives have attracted great interest from synthetic and pharmaceutical chemistries. Our research group has developed a new multi-component reaction (MCR) for the synthesis of novel hexahydroqquinazolin-6-ones (5). The aim of this thesis
15、 is to synthesize these novel hexahydroqquinazolin-6-ones. Eight target products have been successfully synthesized and their molecular structures have characterized by 1HNMR and 13CNMR, MS, etc. These results are useful for further investigation into the scope of the new MCR and the biological acti
16、vities of the MCR products.Key words: Hexahydroquinazolin-6-ones; multi-component reaction; synthesis 目 录1.前 言 .11.1 喹唑啉酮类化合物的研究现状与应用 .11.1.1 喹唑啉酮类化合物的研究现状 .11.1.2 喹唑啉酮类化合物的应用 .41.2 多组分反应 .41.2.1 多组分反应的概念 .41.2.2 多组分反应的研究状况 .41.3 选题目的及意义 .62. 新型六氢喹唑啉-5-酮类化合物的合成 .72.1 仪器与试剂与实验方法 .72.1.1 仪器 .72.1.2 试剂
17、 .72.1.3 实验方法 .92.2 新型六氢喹唑啉酮-5-类化合物的合成 .92.3 所得六氢喹唑啉酮-5-类化合物的结构表征 .10结 论 .14参考文献 .15致 谢 .16南方医科大学本科毕业论文（设计）原创保证书 .17南方医科大学 2015 届本科毕业论文（设计）01.前 言1.1 喹唑啉酮类化合物的研究现状与应用1.1.1 喹唑啉酮类化合物的研究现状喹唑啉酮（Quinazolinone）是喹唑啉的一类衍生物，通常指 4-喹唑啉酮 1，是多种生物碱和药物的骨架结构。喹唑啉酮类具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体(
18、EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR.TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。由于此类结构化合物具有优异的药理活性，从而引起了医药研究人员的极大兴趣。对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究成为热点，特别是对 4(3H)喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造。目前报道的喹唑啉酮类化合物的合成方法较多，这些方法各有优缺点 2。1999 年，Demetrio R. 等 3报道，利用 3-(2-氨基-苯酰氨)-吲唑和原酸三乙酯反应。制得喹唑啉酮衍生物 1。在抑制白血病
19、细胞的测试中显示化合 (1a)MIC 50 为 23.9 K562 和 K562-R 细胞的 MIC 50。图（1）3-(2-氨基-苯酰氨)-吲唑和原酸三乙酯反应2001 年，Connolly 等 4用 2-氨基苯甲酸与亚胺酯类化合物反应，生成相应的 2-烷基或 2-芳香基取代的 4(3H)-喹唑啉酮类化合物 2，收 75%97%。生物活性测试表明该类化合物具有良好生物活性，其在抗炎症、抗高血压和抗菌方面都显示出优良的活性。图（2）2-氨基苯甲酸与亚胺酯类化合物反应2005 年，曹胜利等 5以 2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，按所示路线合成了 4 种 6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮(3a
20、d)，生物活性测试结果表明，其中一些化合物具有显著的体外抗肿瘤活性。南方医科大学 2015 届本科毕业论文（设计）1图（3）2-氨基-5-甲基苯甲酸合成了 4 种 6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮(3ad）2007 年，冯玉萍等 6将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入 4(3H)-喹唑啉酮的 6 位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并进行了抗癌活性的筛选，结果表明，在所得化合物中，含喹唑啉酮的 4-(4-氟苯基)哌嗪二硫代甲酸酯(化合物 4)的活性最强，对人髓性白血病 K562 细胞的体外生长具有显著的抑制作用(IC 50 =0.5mol/L)。图（4 喹唑啉酮的 4-(4-氟苯
21、基)哌嗪二硫代甲酸酯(化合物 4)）2007 年，曹胜利等 7将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入 4(3H)-喹唑啉酮的 6 位， 在所得化合物中化合物 5c 对人慢性髓性白血病 K562 细胞的体外生长具有显著的抑制作用(IC 50 =0.5 mol/L)。同年，该小组 8设计合成了一系列具有非经典抗叶酸剂结构特征的 4 (3H)-喹唑啉酮衍生物。 初步的体外抗肿瘤活性筛选结果表明，具有氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯侧链的化合物 6 对人白血病 K562 细胞和人宫颈癌 Hela 细胞的体外生长具有明显的抑制作用，可作为先导化合物用于类似物的设计与合成及构效关系研究，发现活性更强的抗肿瘤活性化合物 9。
22、2008 年，徐浩等以 3, 4-二羟基苯甲酸乙酯为原料经一系列反应得到埃罗替尼 7。生物活性筛选结果表明：具有喹唑啉环基本结构的化合物对人肺癌细胞 A549 均具有一定程度的体外抑制的作用，活性与吉非替尼相当。图（5）二硫代氨基甲酸酯侧链引入 4(3H)-喹唑啉酮的 6 位，所得的化合物2010 年，谢敏等 10根据常山酮的结构，保留喹唑啉酮环，并用苯并呋喃环取代哌啶环，设计并合成了四个新的常山酮类类似物(19ad)，并对其进行抗球虫活性实验， 结果表明在 18 mg/kg 的使用浓度下，其中目标物 8-氯-3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮具有抗球虫活性。南方医科大学 2015 届本科毕
23、业论文（设计）2图（6）常山酮类类似物(19ad)2011 年黄树良等 11在水介质中,醛或酮首先和邻氨基苯甲酰肼反应形成腙；在 1 mol Yb(OTf)3 催化下,再与另外一分子醛或酮反应,构建一系列不同取代的喹唑啉酮衍生物。2012 年，唐健红等 12通过醛、丙二腈和酮为起始原料,在乙酸铵的催化下一锅合成了2,6-二氰基苯胺衍生物 3，化合物 3 在 NaOH 催化下，与酮经过分子内 Pinner 反应到Dimroth 重排组合转化,得到新型多取代喹唑啉酮衍生物。图（7）2,6-二氰基苯胺衍生物的合成过程2014 年，李柔等 13人发展了一种操作简单、高效且绿色的构建喹唑啉酮衍生物的方法，即铜催化过程下喹唑啉类偶极子与 N，N 一取代甲酰胺的需氧氧化反应。该反应在提供一种较好的合成喹唑啉酮类化合物的方法的同时，探索了可能的自由基过程中喹唑啉氮氧化合物的反应可能性。反应新颖，副反应较少，且后处理方便、快捷。图（8）铜催化过程下喹唑啉类偶极子与 N，N 一取代甲酰胺的需氧氧化反应
