1、1药物合成技术习 题 集适用于制药技术类专业2第一章 概论一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？三、什么是化学、区域选择性？举例说明。四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。六、查资料写一篇 500 字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？第二章 卤化技术（ Halogenation Reaction）一、简答下列问题1何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。2在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合
2、成的中间体？3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，Br 2 和 NBS 都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。4.比较 X2、HX、HOX 对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理） 。为什么 Lewis 酸能够催化该反应？6解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？7在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？二、完成下列反应 CH33HC3Ca(Ol)2/AcOH/21.3Ph2CH2C2OHPBr32.3 S2Cll2/AI
3、BN3. OH48%HBr4C3H3Fe/Br5. 2O COH3I2/CaOTHF/MeHAcOKMe2C?6.三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 (CH3)2CH3 CH2Br(CH3)21.3 OH3 COl2.HOC2(H2)4C2 (CH2)42I2I3.CH3 CH22CO2H CH2COBrrCH3O4.CH3CHO2CH3 CH2CHO2CH3Br5.O22CH22OHO22CH22Cll 6. 2OCH3 2lOCH37.48. BrCH2(2)9COHCH3(CH2)8OHrCH2(CH2)8OHCH3NO22C(O2H5)N3 CH2rNO22C(O2H5)
4、N39. CH2NO22N(CH2OH)2(C5)3()CH2NO22N(CH2Cl)OHN2CH2NO22N(CH2Cl)(O2H5)NHC310.CH3(2)5CHOCH325 CH3(2)5CHOCH2Br25CH3(2)5CHOH25CH3(2)4CH2OCH3(2)42l3(2)4CH2l1.OC2H5 OC25Br12.四、分析讨论1试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl4）的活性顺序。CH22) 2)CH3CH2(CH3)2CH23)4)(3)2C(H3)25)2N6)OCOH2在乙胺嘧啶中间体对氯氯苄的制备中，有如下两条路线，各有何特点？试讨论其优缺点。5CH3 CH3Cl C
5、H2lCl1) CH3H2N N2ClCH3 ClCH32) CH2lCl3以下是三种制备溴乙烷的方法，其中哪种适合工业生产，哪种适合实验室制备？ CH33 CH2C2H5Br 2CH32OH4在氯霉素生产过程中，对-硝基-溴代苯乙酮的制备时，（1）反应有无催化剂？若有，属于哪种催化剂？（2）将对硝基苯乙酮与溶于氯苯中,加热至 24-25，滴加少量溴，当有HBr 生成并使反应液变色则可继续加溴，否则需升温至 50直至反应开始方可继续滴加溴，为什么？（3）反应毕开大真空排净溴化氢，反应过程中溴化氢也不断移走，是不是移得越净越有利于反应？为什么？（4）生产过程中，影响因素有哪些？第三章 烷基化技术
6、(Hydrocarbylation Reaction ,Alkylation)一、解释概念及简答1常用的烃化剂有哪些？进行甲基化及乙基化时，应选择哪些烃化剂？引入较大烃基时应选用哪些烃化剂？2什么叫相转移催化反应？其原理是什么？采用相转移催化技术有什么优点？3利用 Gabriel 反应与 Delepine 反应制备伯胺时，有什么相同与不同点？64什么是羟乙基化反应？在药物合成中有什么特别的意义？5进行 F-C 烃化反应时，芳香族化合物结构、卤代烃对反应有何影响？常用哪些催化剂？如何选择合适的催化剂。6若在活性亚甲基上引入两个烃基，应如何选择原料和操作方法？并解释原因。二、利用 Williams
7、on 法制混合醚时，应合理选择起始原料及烃化试剂，试设计下列产品的合成方法，并说明原因，掌握其中的规律。 CH33OC2H5 OCH3 OC2H5CH331. 2. 3.O2NOC2H5 HOCH2O254. 5.三、完成下列反应 CH2OCH3CH2l2CH2NEt2aOH1.NlH2NC(H2)NEt23 PhOH2. HNOOPhHEt2SO4/NaH3.4.HOOHCBrEtOH/K2CO37CH2OC3BrCH22BrTEBA/PhH/50%NaOH5. OCH22OH2NC(H3)2H6.EDH2/RaneyNiCOH2/RaneyNi CH3OC3BNH22ADMFN KCOCH
8、32CH2Br7. H2/RaneyNiHCOCH2NON/ /CH3O8.H2C(OC2H5)2H3CSO2CH22OC6H525ONa9. C2H5ONaCH(OC2H5)2C2H5Br/10. OHHCOH3CH3I/K2CO3(CH3)2SO41.12. EtONa/EtH?EtONa/EtH/C3ICOt13. H2/RaneyNiCHOC3OC3OCH22NH2814. HCO/2/HO/RaneyNiNH3CNH2H3COPh15. HCO/2/PdCOC3NHC2四、为下列反应选择适当的原料、试剂和条件，并说明依据。 ()() CH32OCH33H31. OOH)( OOCH3
9、2.CH3ClNH2Cl ClOHCH3ClNHClO3.4.H2C(OC2H5)2() ()(CH3)2CH2225C(OC2H5)2五、利用所给的原料，综合所学知识合成下列产品1以甲苯、环氧乙烷、二乙胺为主要原料，选择适当的试剂和条件合成局麻药盐酸普鲁卡因。 COH2C2N(2H5)2 ClH2N2以乙苯为主要原料，选择适当的试剂和条件合成氯霉素中间体 对硝基-9-胺基苯乙酮盐酸盐。 COH2N2O2N HCl3以对硝基甲苯、乙酰胺基丙二酸二乙酯、环氧乙烷为主要原料选择适当的试剂和条件合成抗肿瘤药消卡芥。 CH2N(2CH2l)2ONO2NH2六、设计下列化合物的最佳合成路线（要求用简单、
10、易得的起始原料） OCH3CONH2C2NEt2CH3 331. ( OHHCOH-COEt2t22. CH3O2CH3CH3N2 3.CNH2(CH3)2354. Eti512C(OEt2)第四章 酰化技术(Acylation Reaction)一、回答下列问题1何为酰化反应？常用的酰化剂有哪些？它们的酰化能力、应用范围以及在使用上有何异同？102羧酸和醇的酯化反应有何特点？加速反应和提高收率都有哪些方法？总结酯化反应的其他方法，并用实例加以说明。3羧酸法酯化反应常用的催化剂有哪些？各有何特点？为什么叔醇和酚不宜用羧酸作酰化剂？要酰化酚类应用哪些方法？4何为活性酯、活性酸酐？它们的结构各有什
11、么特点？在 O、N 、C 的酰化中有哪些应用？5胺类化合物的酰化活性一般有什么规律？6在 Friedel-Crafts 酰化反应中，酰化剂的结构、被酰化物的结构、催化剂、溶剂这些因素对反应有何影响？并举例说明问题。7为什么用酰氯进行氧酰化和氮酰化时，反应中要加碱？用哪些碱？这些反应在操作上有哪些特点？二、完成下列反应 CHO2Et2Et NH2EtONa,EtHCH3CH3 O3 AlC3 PA?PdC/H2/AcOH?CCOOClOAlCL3PA?CH3 OAlC3PA?NO2123411CH22COlAlC3S/AlC3Ph2COHEt NHOCH3EtONaCH3Br?NHCO3OPyN
12、SHAc2OOCOH3HOC2H2NET2CH3ONa50NaOHCHOCl NSNH2CH3COHONHOC2H222 DMF/POl3OHOHC3(H2)4COHZnCl2O2NCOHOCH22N(CH3)2xyl567910118131212OCH33COCOlAlC3CH3N2CH3lCH2OClAcOH/cNa三、给下列反应选择合适的条件 NH2 COH NHCOCOHHOHO EtOH COEtHOHOEt2OCCOEt2tBuOH COBuOCButt EtOHOOHOOAc(81%)H NHPh3CNPh3CCO (67%)NSCH3COH2Ph NSCH3COH2PhO四、讨
13、论及回答问题1下述反应可采用（1）加催化量的硫酸加热回流；（2）用甲苯带水，两种方法哪种优先？为什么？ CH3(2)4CO2HOCH3 CH3CH3(2)4CO2 2O2讨论活性12341551413（1） 酰化剂HOCOH,O2NCOH, CHO33,CH32COHHCO（2） 被酰化物3在利尿药氯噻酮的中间体对氯苯甲酰苯甲酸的制备中，为什么 1mol 的邻苯二甲酸酐要用 2.4mol 的 AlCl3 为催化剂？若付 克酰化反应中用酰氯为酰化剂，催化剂 AlCl3 的用量如何？反应结束后，产物如何从反应液中分离？CO ClOO AlC3708 CCOHOCl4氯霉素生产中，对硝基乙酰氨基苯乙
14、酮制备时，（1）何为酰化剂？（2）除加酰化剂外，还加哪种试剂？加料顺序如何？为什么？（3）此反应的主要副反应有哪些？生产上是如何避免的？（4）检测弱点的方法是什么？此方法的基本原理是什么？（5）生产过程影响该反应的因素有哪些？生产中应如何控制反应条件？5结合头孢拉定的生产过程，说明混合酸酐不制备方法、特点及应用中的注意事项。6半合成青霉素和半合成头孢菌素的制备方法有哪些？简要说明各方法的特点。五、以下列所给的的物质为主要原料，加上适当的试剂和条件，合成下列产物1由甲苯合成（A） 、 （B）2由水杨酸、对硝基苯酚合成解热镇痛药（C） 3环氧乙烷、甲胺（CH 3NH2） 、甲苯合成镇痛药盐酸派替啶
15、（D）144环氧乙烷、四氢呋喃、苯乙腈合成止咳药咳必清（E）CONO2 CH3(A) 3 CH3OO(B) OAcCONHAc()NCH3 C6H5O25Cl6H5CH2C2OH2C2N(2H5)(D) (E)第五章 缩合反应（Condensation Reaction）一、什么叫缩合反应？缩合反应在药物合成中有哪些方面的应用？二、以丙酮用氢氧化钡（或醇盐）作催化剂的缩合为例，说明其发生羟醛缩合反应的机理。三、氯霉素生产过程中，对硝基乙酰氨基羟基苯丙酮制备时，1反应的催化剂是什么？为何不能用其他的碱作催化剂？2本反应的主要副反应是什么？生产上是如何避免的？3影响该反应的因素有哪些？4生产中操作
16、有哪些注意事项？四、写出下列反应的主要产物。151617五、以指定原料为主合成下列各物质。3. CHO ,3COH3 ,C3NO2 CH2NO2CH3HClNCOH2CH2ClCOH3 ,CHO ,4.（盐酸苯海索）OH,C49Br CH22C4H9ONHCl5.（局麻药盐酸达克罗宁中间体）第六章 氧化反应(Oxidation Reaction)一、什么是氧化反应（广义的和狭义的）？按反应特点氧化反应可分为哪几类？各举例说明。二、选用高锰酸钾做氧化剂时，常在什么条件下进行反应？为什么？三、什么是欧芬脑尔（Oppenauer）氧化反应？该反应为什么要在无水条件下进行？在甾体药物的合成中，欧芬脑尔
17、氧化反应的最大特点是什么 ？四、有机过氧酸在制备和使用时应注意什么（可查阅相关资料）?六、什么是生物氧化？生物氧化的特点和关键各是什么？举一生物氧化的18生产实例。六、氯霉素生产过程中，对硝基乙苯氧化时，1、主要的副产物是什么？生产中是采取何种方式控制副产物的？2、何为催化剂和氧化剂？是如何进行催化剂选择的？3、反应是放热还是吸热？生产过程中是如何进行温度控制的？七、维生素 C 常用哪两种生产工艺？两种工艺的氧化方法有何不同？说明各中氧化方法的特点。八、为下列反应选择合适的氧化剂和条件。1OCH3H3C3 H3C3 CH3O2 H3COCH CO3 CH3 COHH3CO3H2C2H2C3 2
18、H2C2OH4CH3CH3 CHOCH35 OHOOC H C HOH6OHOHHO O7OCH3H3CCONH23 OCH3CHOH3CO3198 O2NS NO2O2NSO2Cl九、写出下列反应的主要产物1CH3CH3CrO3,Ac2O,H2SO45 10oCH2O ,H+2 CH C2H2CH3OO MnO2 ,CH3OCH35o3(CH2)7C3KMnO4 ,NaOH4CH3CrO3 ,HAc ,H2ONa2Cr2O7 ,H2O250 o压 ,5 CH C CH2OCrO3 ,Py.t6O2 2OHPb(OAc)47 NCH2SeO2823SeO29 C6H5 COH2BrDMSOr.
19、t10 CHOAg2O ,NaC ,THF ,2O25o第七章 还原反应(Reduction Reaction)一、名词解释1还原反应 2化学还原3催化氢化 4克莱门森还原5黄鸣龙反应 6多相催化氢化207均相催化氢化二、化学还原剂分哪几类？各举 1-2 个例子。三、影响多相催化氢化的主要因素有哪些？四、使用 Raney Ni、铂催化剂和钯催化剂时对介质的酸碱度有什么要求？试写出它们的应用范围。七、写出 Raney Ni 的制备原理。八、硝基苯在不同条件下催化氢化可制备哪些产品。九、氯霉素生产过程中， “混旋氨基物”的制备时，1、采用何种还原剂？有何特点？2、水分和异丙醇的用量各有何影响？为什
20、么？3、还原剂在生产中是如何处理的？4、影响此还原反应的因素有哪些？5、生产过程中注意事项有哪些？十、选取最适当的试剂及反应条件填在括号内。NO2NO2( )NH2NO2A. Fe,HCl B. Zn-Hg ,Cl C. Na2S1.2. NO2CH( ) CH2ON2A. Zn ,HOAc B. 异 丙 醇 铝 ， 异 丙 醇 C. H2 ,Raney Ni3.n-BuONO2( ) NH2n-BuOA. Fe,HCl B. aBH4 ,EtOH C. Na2S , ,136-138oC ,16h4.O2NN OH( ) OHN H2NA. Zn ,HOAc B.Na2SO4 ,NaOH C
21、. Na2S 21OHO5. C H( ) C HOHHOA. KBH4 ,EtOH ,回 流 B.Zn-Hg ,Cl ,回 流 C. H2 ,Raney Ni6.H3CNO2( ) NH2H COA. Zn ,HCl B. Zn ,HOAc ,CrO3 C. Na2S ,H2O7.N CCO3( ) COH3H2 C2A. H2 ,Raney Ni ,H3-MeOH B. LiAlH4-TF C. H2 ,Raney Ni8. C(H3)2( ) C(3)2A. Li ,NH3 ,EtOH ,Et2O B. LiAlH4-TF C. H2 ,Pd-C十一、写出下列反应的主产物。NO21. C
22、OHFe ,HCl90-16o ,1h(80%)2. 2CH3C3(75%)90oC ,2hFe ,Hl C3.PhOCl(90%)1-125oC ,8hZn ,NaOHNNOH3C 30-4oC ,1.5hZn ,HOAc4.5.CH32 C CH23NaH36.NO2CON CH 2 C2OOHPH 6-7(N4)2S7. NNONH2HS Na2SO4 ,NaOH4 C ,ho228. COHCLiAlH4NaBH4 ,NaOHOC H3H3H3C9.10. C6H5OCH3Zn-Hg ,ClKBH4N3 ,i ,21. OCH3NO23o25 C ,0.3MPaH ,Pd ,EtOH1
23、2.C H2C2NH2PhO H2 ,CHORaney ,Ni C17H21NO13. OCHORaney NiH2 ,C3H2C6H9NO14.C6H5OCH22COHZn-Hg ,ClLiAlH4NaBH4B2H6 ,TF十二、以指定的原料为主合成下列物质。1. SO3NaNH2N N H2SO3NaSO3NaNH2 Ph-NO2 , NHCH3HO2. PhOH提 示 ： HONH2HOAcHONHOAc)(CH3 OCH3 C23.23第八章 重排反应(Rearrangement Reaction)一、什么叫重排反应？重排反应有哪几种分类方法？按照不同的分类方法各有哪些类型？二、预测下
24、列重排的主产物，并注明反应名称。 CN6H53OHPCl31. OO2mol/L NaOH2.COCH3NOHH3 H3. N2O2NCONH2RBr2/NaOH4. COHH33 H5.(C25)2NC22CONH2aOCl/NaH6. H2OH2C2N2aBr/aH7. 6H5OC2N(CH3)2265NaOH8.249. NaH2/N3XN(CH3)CH2CH3AcOC3ONH2O/Cl/EtOHPOCl3/Py/hH HCl/2O? ?10.OCH22PhCF3O3H/C2l1. CH2N2CH3HOaNO2/H12. OCHPhBr AgNO3/Et213.三、以所给原料为主，合成下列产物 OCHOOCO2H1.第九章 基团保护在药物合成中的应用1在什么情况下需要进行基团的保护，基团保护的含义是什么？对理想保护基的基本要求有哪些？2.常用的醇、酚羟基的保护方法有哪些？举 23 例说明其应用。3.常用的氨基的保护方法有哪些？举例说明其应用。4.常用的羧酸的 OH 键和硫醇的 SH 键的保护方法有哪些？举例说明其25应用。5.常用的醛、酮羰基的保护方法有哪些？各大类举一例说明其应用。6.在头孢拉定的生产中是对什么基团进行了保护？为什么要保护？
