1、1目 录1. 前言 .11.1 产品介绍 .11.2 发展历史 .21.3 临床应用 .21.4 注意事项 .22. 设计任务 .32.1 项目名称 .32.2 生产方法 .32.3 生产能力 .32.4 主要原辅料 .32.5 发酵工段产品 .43. 产品方案 .43.1 产品名称及性质 .43.2 产品质量规格 .43.3 产品规模 .43.4 产品包装方式 .44. 生产方法和工艺流程 .44.1 路线选择 生物发酵法 .44.2 工艺流程 .54.2.1 工艺流程的设计原则 .54.2.2 生产菌株的选育 .54.2.3 斜面孢子培养 .54.2.4 种子液培养 .64.2.5 发酵液
2、培养 .64.2.6 发酵液的后处理 .65. 发酵车间的组成和生产制度 .75.1 发酵车间组成及其所需时间 .725.2 发酵车间人员配置 .76. 物料及热量衡算 .76.1 物料衡算 .76.1.1 物料流程图 .76.1.2 发酵车间物料衡算 .86.2 热量衡算 .106.3 发酵车间水衡算 .116.4 发酵过程无菌空气消耗量计算 .126.4.1 单罐发酵无菌空气耗用量 .126.4.2 种子培养等其他无菌空气耗量 .136.4.3 发酵车间高峰无菌空气消耗量 .136.4.4 发酵车间无菌空气年耗量 .136.4.5 发酵车间无菌空气单耗 .137. 主要工艺设备的设计和选型
3、 .147.1 设备设计与选型的原则 .147.2 发酵罐的选型 .147.2.1 发酵罐容积的确定 .147.2.2 生产能力计算 .147.2.3 罐个数的确定 .157.2.4 主要尺寸的计算 .157.2.5 冷却面积的计算 .157.3 种子罐的选型 .167.3.1 种子罐容积和数量的确定 .167.3.2 主要尺寸确定 .167.3.3 冷却面积的计算 .178. 厂址的选择 .178.1 发酵厂址选择概述 .178.2 厂址自然条件的选择 .178.2.1 地理位置 .1738.2.2 地形、地势和地质 .188.2.3 水文 .188.2.4 气象 .188.3 厂址经济条件
4、的选择 .198.3.1 能源供应 .198.3.2 给排水 .198.3.3 交通运输条件 .198.3.4 技术经济条件 .198.3.5 特殊要求 .199. 发酵工厂的三废处理 .209.1 废水的处理 .209.2 废气的处理 .209.3 废渣的处理 .21参考文献： .21附图一：种子罐发酵罐设计图 .22附图二：青紫霉素发酵流程图 .23附图三：育种发酵车间平面图 .24附图四：发酵工厂平面布局图 .2541.前言1.1 产品介绍青紫霉素又称利维霉素（lividomycin）,是由青紫链霉菌产生的，分子式为C29H55N5O19。青紫霉素是多组分抗生素，主要成分有 A 和 B，
5、A 是由葡萄糖；2 ，6- 二氨基 D-葡萄糖；D 核糖；脱氧链霉胺； 2 -氨基- 2,3 去氧葡萄糖五个糖分子通过糖苷键所组成的氨基糖苷类抗生素。青紫霉素 B 较 A 结构少了一个分子的葡萄糖。它们都是碱性抗生素，能和酸结合成盐，临床上常用青紫霉素 A 的硫酸盐。硫酸青紫霉素为白色粉末，无臭，味微苦，吸湿性强。易溶于水，微溶于甲醇，不溶于无水乙醇，乙醚，丙酮等有机溶剂。其水溶液在中性和碱性条件下稳定，酸性下不稳定。本品主要是抑制细菌细胞壁转肽酶，阻止细胞壁合成中的粘肽交联，从而抑制细胞壁合成，导致细菌破裂死亡。对大多数革兰阳性菌、革兰阴性球茵和某些革兰阴性杆菌、螺旋体及放线菌有强大抗菌活性
6、。敏感主葡菌、肺炎球菌、淋球菌、链球菌、脑膜炎球菌等对本品高度敏感，炭疽杆菌、白喉杆菌、梭状芽胞杆菌、流感杆菌等对本品很敏感，但对大肠杆茵、绿脓杆菌、痢疾杆菌等无效。青紫霉素的化学结构51.2 发展历史青紫霉素（lividomycin）是日本 1970 年发现的一个新氨基糖普类的广谱抗生素, 对革兰氏阳性菌, 阴性菌和分枝杆菌如: 金黄色萄葡球菌, 白喉杆菌, 产气杆菌, 肺炎杆菌, 伤寒杆菌, 痢疾杆菌, 绿脓杆菌, 结核分枝杆菌等均有抑制作用。 据 1974-1975 年日本临床报告 300 多病例, 对某些绿脓杆菌引起的尿路感染, 肾孟肾炎, 膀脱炎, 细菌引起的支气管炎, 急性肺炎,
7、呼吸道感染等均取得良好疗效。1.3 临床应用本品主要用于敏感菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、肺炎、支气管炎、脑膜炎、心内膜炎、腹拮炎、中耳炎、败血症、淋病、梅毒、自喉、鼠咬热、气性坏疽、炭疽等。颗粒剂适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎及口腔脓肿，肺炎支原体所致的肺炎，敏感细菌引起的皮肤软组织感染，也可用于对青霉素、红霉素耐药的葡萄球菌感染。1.4 注意事项1、治疗矛盾，赫氏反应（Herxheimerreaction ） ，用本品治疗梅毒或其他感染时，有可能出现发热、出汗、头痛和损伤部位反应等症状加剧的矛盾现象，称赫氏反应，原因可能为杀死的病原体释
8、放的内毒素所致，或病灶消炎过快，组织修复迟，妨碍器官功能所致。2、治疗过程中可能发生二重感染，常见的有耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白色念珠菌感染。3、肌内注射青霉素钾盐局部疼痛较明显，可用含 0.2%盐酸利多卡因、0.8%氯化钠注射液作稀释剂，以减轻疼痛。4、应用本品期间，可对某些诊断产生干扰，可使硫酸酮法测定尿糖时，出现假阳性。5、破伤风和白喉患者，应采用青霉素杀灭病原菌，阻止产生毒素，但不能代替6抗毒素治疗。2. 设计任务2.1 项目名称年产 10 吨青紫霉素发酵车间工艺设计2.2 生产方法以青紫链霉菌为产生菌，发酵生产青紫霉素，通过发酵液后处理，获得白色粉末状硫酸青紫霉素2.3
9、 生产能力年产 10 吨青紫霉素2.4 主要原辅料青紫链霉菌、淀粉、糊精、葡萄糖、酵母粉、硝酸钠等2.5 发酵工段产品青紫霉素 A ，青紫霉素 B3. 产品方案3.1 产品名称及性质青紫霉素硫酸盐。白色粉末，无臭，味微苦，吸湿性强。易溶于水，微溶于甲醇，不溶于无水乙醇，乙醚，丙酮等有机溶剂。其水溶液在中性和碱性条件下稳定，酸性下不稳定。73.2 产品质量规格注射液（肌内注射）：50mg（1ml ）100mg（2ml）3.3 产品规模10 T / a3.4 产品包装方式瓶装4. 生产方法和工艺流程4.1 路线选择生物发酵法青紫霉素（lividomycin）是日本 1970 年从土壤筛选获得的一个
10、新氨基糖普类的广谱抗生素, 对革兰氏阳性菌, 阴性菌和分枝杆菌等均有抑制作用。1973 年广西农科院从白海岛土壤中分离得到一株放线菌 Streptomyces No38975-5,由上海药物研究所 , 广西农科院协作, 进行抗生素的鉴别, 有效成份的分离, 物理化学性质测定及化学结构分析, 初步药理试验,经上海华山医院抗菌素室对临床分离的多种细菌进行了抗菌谱测定, 综合上述各项分析结果, 证明No38975-5 中组份 A 与日本报导的青紫霉素相同。根据以上资料，本设计采用生物发酵法，大规模培养青紫链霉菌，利用其代谢产物精制青紫霉素。4.2 工艺流程4.2.1 工艺流程的设计原则1 保证产品质
11、量符合国家标准，外销产品还必须满足销售地区的质量要求。82 尽量采用成熟的、先进的技术和设备。努力提高原料的利用率，提高劳动生产率，降低水、电、汽及其他能量的消耗，降低生产成本，使工厂建成后能够迅速投入生产，使短期内达到设计生产能力和产品质量要求，并做到生产稳定、安全、可靠。3 尽量减少三废的排放量，有完善的三废治理措施，以减少或消除对环境的污染，并做好三废的回收和综合利用。4 确保安全生产，以保证人身和设备的安全。5 生产过程尽量采用机械化和自动化操作，实现稳产、高产。4.2.2 生产菌株的选育将土壤筛选所得的青紫链霉菌作为出发菌株，经高能电子的诱导，再移植斜面经自然分离，多次筛选，获得生产
12、能力比出发菌株提高多倍的青紫链霉菌株。4.2.3 斜面孢子培养培养基配方：葡萄糖 1，蛋白胨 0.5，牛肉膏 0.5，氯化钠 0.5，琼脂2.4，pH7.5 条件下于冰箱内冷藏保存。4.2.4 种子液培养培养基配方：淀粉 1，糊精 1.5，豆饼粉 1.5， NaNO3 0.05，KH 2PO4 0.02，酵母粉 0.5，NaCl 0.3，CaCO 3 0.5，MgSO 4 0.05，pH 自然，加消沫油 0.1接种量：100 立升种子液接种 4 只茄子瓶装量：250 立升液实装 100 立升种子液出液控制：培养液浓厚，外观转絮状，菌丝呈网状4.2.5 发酵液培养培养基配方：葡萄糖 1，淀粉 1
13、，糊精 1，豆饼粉 2，酵母粉0.5，NaNO 3 0.1，KH 2PO4 0.015，CaCO 3 0.05，MgSO 4 0.05，pH 自然，9加消沫油 0.1接种量：15装量：2500 立升液实装 1000 立升出液控制：外观微红，菌丝浓度 24-26，菌丝呈网状4.2.6 发酵液的后处理发酵液处理 732-Na 树脂吸附 解脱发酵液 酸化液 饱和树脂脱色 薄膜浓缩 细 110-NH3 树脂解脱液 脱色液 浓缩液 饱和树脂梯度洗脱 调 pH,加硅藻土 细 110 树脂吸附收集 A 组分 A 组分滤液 饱和树脂2NH40H 洗脱 减压浓缩 中和，无水酒精结晶洗脱液 浓缩液 A 结晶液过滤
14、，真空干燥硫酸青紫霉素5. 发酵车间的组成和生产制度5.1 发酵车间组成及其所需时间配料 搅拌 投料 蒸汽灭菌 冷却接种 发酵反应 清洗罐体0.8h 0.5h 0.5h 1h 1.2h 48h 1.5h5.2 发酵车间人员配置人 数工段名称岗位名称人员配置值班制 每班 轮休 合计配料罐 2 1 1 2发酵工段发酵罐 7 3 4 710过滤烘干 6 2 4 6车间主任 / 1 / 1其他车间副主任 / 1 / 1合计 / 15 8 9 176. 物料及热量衡算6.1 物料衡算6.1.1 物料流程图发酵罐 种子罐料水比 1:4 料水比 1:4自来水 25升温 升温65-100 121液化 灭菌30min 30min加消沫剂及微量物料 维持 0.05-0.1MPa灭菌 30min 121 0.1-0.12MPa葡萄糖 1淀粉 1糊精 1豆饼粉 2酵母粉 0.5NaNO3 0.1KH2PO4 0.015CaCO3 0.05MgSO4 0.05消沫油 0.1淀粉 1糊精 1.5豆饼粉 1.5NaNO3 0.05KH2PO4 0.02酵母粉 0.5NaCl 0.3CaCO3 0.5MgSO4 0.05消沫油 0.1
