1、.目 录前言 21 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 21.1 药理作用 .21.2 临床应用 .22 AT1 受体拮抗剂 .32.1 药理作用 .32.2 临床应用 .33 -受体阻滞剂 .43.1 药理作用 .43.2 临床应用 .44 钙增敏剂 54.1 药理作用 .54.2 临床应用 .5展望 6参考文献 7致谢 91抗心衰药物的研究进展陈明红摘要 ：本文综述抗心衰药物药理作用、临床疗效的研究进展。通过查阅近几年来国内外有关抗心衰药物临床试验和临床研究的文献，进行分析、整理、总结。近几年来，很多抗心衰药物（如ACEI、AT 1 受体拮抗剂、- 受体阻滞剂、钙增敏剂等）在临床得到广泛应
2、用，取得了较好的临床效果。抗心衰药物的研究正在蓬勃发展，其提升空间还很大，应该进一步研究，以获得更好的抗心衰药物。关键词：心力衰竭；ACEI；AT 1 拮抗剂；-受体阻滞剂；钙增敏剂Advance in the Researches of Anti-heart Failure DrugsCHEN Ming-HongAbstract:This context review the pharmacological action and clinical efficacy of anti-heart failure drugs. Refer to drug clinical trials and c
3、lincal research literature in recent years at home and abroad for analysis,collation,summary. In the recent years,a lot of anti-heart failure drugs (such as ACEI, AT1 receptor antagonists, beta-blockers, calcium sensitizer etc) have been widely appliced in clinical,have the good clinical effect. Stu
4、dy on the anti-heart failure drugs is booming,the promotion space is still very great,which should be further studied,in order to get a better drug.Keywords: heart failure;ACEI; AT1 receptor antagonists; beta-blockers; calcium sensitizer2前 言心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是由于多种病因引起的以心脏功能障碍为特点的临床综合症。心力衰竭是一个相对常见的疾病，据
5、调查，美国有心衰患者 500 万例，每年新诊断心衰的患者超过 50 万。因心衰加重到急诊就诊的患者中 90需要住院治疗 1 。面对死亡率增加和反复住院的两大问题，抗心衰药物研究的目的是改善临床症状，提高生活质量及改善预后，从而延长患者寿命，降低死亡率。本文介绍了 ACEI、AT 1 受体拮抗剂、- 受体阻滞剂、钙增敏剂等几种抗心衰药物的药理作用、临床疗效的研究进展。1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）1.1 药理作用ACEI 治疗心力衰竭的主要药理作用有：（1）抑制血管紧张素（AngI）转化酶（ACE）的活性，使 AngI 向 AngII 转化减少；（2）减少缓激肽降解，促进 NO(抗生长
6、,抗细胞有丝分裂)、PGI 2 的生成；(3)抑制心肌及血管的肥厚、增生。1.2 临床应用在 80 年代两个（CONSENSUS 和 SOLVD）大规模临床试验表明，ACE 抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了 ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。另外 SAVE,TRACE 和AIRE 等试验证实在心肌梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，ACE 抑制药能显著提高生存率，降低主要心血管事件的危险性。不论有无心衰症状（NYHAIIV 级）所有左室收缩功能异常者都能从 ACE 抑制药长
7、期治疗中获益。观察依那普利在治疗慢性心力衰竭中的近期作用及远期疗效 2 。选择慢性心力衰竭患者 70 例，随机分为治疗组(依那普利+常规药物)，对照组(常规药物)。从住院观察到出院后心内科门诊随访共 8 周，部分心功能 IIIIV 级患者跟踪随访至 1 年后，观察、对比治前后患者症状体征及超声心动图变化。结果显示，治疗组临床心功能及超声心动图心功能指标改善明显优于对照组，差异有统计3学意义(P0.05)。观察雷米普利治疗顽固性心衰的确切疗效 3 。对接受治疗的27 例顽固性心衰患者，给予常规疗效的同时，加用雷米普利，每日晨 1 次，观察治疗前后心功能、肾功能、血清电解质的变化。治疗 4 周后结
8、果显示，顽固性心衰有改善，某些观察内容比较，差异有统计学意义（P0.05） 。当代治疗 CHF 的关键就是阻断神经内分泌的过度激活，阻断心肌重构。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)在慢性心力衰竭防治中的地位越来越突出，它对抑制心肌的重塑，改善左室功能，降低病死率，改善患者症状，提高患者生活质量等方面的作用越来越明显。长期应用 ACEI 能够改善 CHF 患者的心功能，增加射血分数，降低死亡率，显著改善预后，是第一类证实能够降低 CHF 患者死亡率的药物，是治疗 CHF 的基石 4 。2.AT1 受体拮抗剂2.1 药理作用AT1 受体拮抗剂治疗心力衰竭的主要药理作用有：（1）阻断 AngII 与
9、受体（AT 1）结合，抑制了 AngII 与受体（AT 1）结合后的病生理效应；（2）预防和逆转心血管重构，不增加缓激肽、NO、PG 等扩血管物质。2.2 临床应用ARBs 用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中 TNF-、IL-6 、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与 ACE 抑制药相同 5 。当前 CHF 的药物治疗中， ACEI、-受体阻滞剂是可以明显改善 CHF 预后的两大类药物，一旦 CHF 患者不能耐受 ACEI，除了 -受体阻滞剂和一些可以改善症状的药物如利尿剂、地高辛外，只能加用循证医学证
10、据不很充分的 ARBs 类药物。由于 AT1 受体拮抗剂不抑制缓激肽的降解，一般不引起干咳、低血压等不良反应 6 。也有引起血管性水肿的报道，特别是用过 ACE 抑制药且发生过此类不良反应的病人。就目前而言，ARBs 可作为心衰患者因不良反应如严重干咳或血管性水肿而不能耐受 ACE 抑制药时的替代药物 7 。观察厄贝沙坦对慢性心力衰竭(CHF)患者的治疗效果及安全性 8 。选取CHF 患者 193 例，均以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、-受体阻滞剂、洋地黄 类、利尿剂作常规抗心力衰竭治疗，对达到全剂量常规抗心力衰竭治疗的71 例 CHF 患者，在剔除收缩压100 mm Hg、风心病及肥厚
11、性心肌病病人后进行随机对照试验，厄贝沙坦治疗组(36 例)在常规抗心力衰竭药物基础上加用厄4贝沙坦，对照组 (35 例)原治疗不变，两组疗程均为 12 周。观察治疗前、后两组病人心功能、肾功能、超声心动图左室射血分数(LVEF)值，左室短轴缩短率和 6min 步行试验(6MWT)的变化。治疗 12 周后结果显示，两组心功能分级，6-MWT，超声心动图检查的 LVEF 与治疗前比较有明显改善 (P0.010.01) ，且治疗组的显著优于对照组(P0.050.01)。所以常规治疗联用厄贝沙坦对慢性心力衰竭患者，可进一步获得有益的疗效，并且有良好的安全性和耐受性。在 10 篇替米沙坦治疗心衰的随机临
12、床对照试验中 9,10 ，经 Meta 分析发现，替米沙坦治疗心衰的有效性优于对照组，而安全性较对照组稍差。但 Meta 分析并不属于真正的治疗试验性研究，因此还有待更多更严格的多中心随机双盲对照 试验的开展，进一步综合评价替米沙坦治疗心衰的有效性和安全性，使研究结果能更好地指导临床实践 11,12 。3.-受体阻滞剂3.1 药理作用-受体阻滞剂的药理作用主要有：（1）可以明显抑制过度兴奋的交感神经系统，减慢心率，降低自律性和延缓房室传导阻滞等，从而稳定心率，防止恶性心律失常的发生 13 ；（2）对心脏的主要作用有抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量，改善心肌供血；（3）可以减少肾素的释放，抑制肾素
13、-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS ）功能，使血管扩张，减轻心脏负荷，同时防止和逆转由血管紧张素（Ang ）和醛固酮介导的心肌和血管的重构，改善心脏功能；（4）长期使用（大于 3 个月）均能改善心脏功能，增加左心室射血分数（LVEF） 14 。 （5）抗氧化清除自由基，保护内皮细胞，防止动脉硬化斑块的发生、发展等作用 15 。3.2 临床应用许多临床研究表明，-受体阻滞剂可以有效改善各种级别心力衰竭患者的心脏功能 16 。-受体阻滞剂治疗心力衰竭的研究不断发展，一些临床试验取得了良好的临床效果。观察 -受体阻滞剂治疗严重心力衰竭的疗效。选择 143 例严重心力衰竭患者，随机分为治疗组 72 例
14、和对照组 71 例，对照组进行常规抗心衰药物治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用 -受体阻滞剂治疗，观察两组患者治疗前后的左心室射血分数（LVEF） 、血压、心率的变化情况及治疗后患者的总有效率。结果显示治疗组治疗后的总有效率明显高于对照组，两组左心室射血分数5（LVEF） 、心率对比，差异有统计学意义（P0.05） 。-受体阻滞剂可明显缓解严重心力衰竭患者症状，疗效好，且安全性高，值得临床推广使用。评价卡维地络治疗慢性顽固性充血性心衰的疗效与安全性。将 60 例顽固性心力衰竭患者随机分为两组对照组与治疗组，治疗组在给予洋地黄、利尿剂、血管扩张剂等常规抗心衰药物治疗且病情稳定的基础上加用卡维地洛
15、，而对照组在常规治疗的基础上加用安慰荆，分别于治疗前、治疗后 12 周后比较两组疗效。结果显示两组患者治疗前后心功能均有明显改善，治疗组较对照组改善明显，差异有统计学意义（P0.01 ） 。因此，在常规抗心衰治疗的基础上加用卡维地络治疗慢性顽固性心力衰竭，症状好转，疗效显著，安全有效 18 。维地络作为第三代、-受体阻滞剂，与单纯的 -受体阻滞剂或受体阻滞剂相比，具有独特药理学优势 19 。此外，-受体阻滞剂不仅能够降低心力衰竭患者的死亡率，显著改善预后，还有一个重要和独特的疗效，即可以降低猝死率。4.钙增敏剂4.1 药理作用钙增敏剂是一类治疗不稳定型心衰的静脉注射剂，通过多种机制提高心肌收缩
16、力而不增加心肌细胞内 Ca2+的释放，降低心脏的能量需求，可以避免正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡 20 。机制主要有：（1）促进 Na+内流，增加心肌细胞内的 Na+量，通过 Na+- Ca2+交换机制使细胞内 Ca2+量增加；（2）激活血管平滑肌的 K+通道，使血管扩张；（ 3）增强肌钙蛋白 C对 Ca2+的亲和性；（ 4）抑制磷酸二酯酶（ PDE）的活性。另外，钙增敏剂不仅可以为心肌节省部分因转运 Ca2+所需的 O2 和 ATP，而且可以避免心肌细胞内“钙超载”现象的出现，减少心律失常和钙超载对心肌细胞所造成的损伤。4.2 临床应用最早钙增敏剂被笼统定义为通过增加心肌纤
17、维对 Ca2+的敏感性而发挥作用的药物，是非 cAMP 依赖性药物。随着研究的进一步深入，对钙增敏剂的定义也更加具体和明确。更多的研究结果证明，除了极个别的例子外(如 EMD-57033)，大多数钙增敏剂都是多靶点作用的药物(如左西孟旦，MCI-IS4)，这类化合物 cAMP 介导的 PDE 抑制活性可缓解单纯钙增敏剂引发的左心室舒张障碍。临床研究显示，左西孟旦最初被应用于治疗急性失偿性心力衰竭，Silva-Cardoso 等 21 评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的有效性及安全性。6试验为多中心、随机、前瞻性研究，选择 129 例患者，静脉注射左西孟旦10g（kgmin） ，10mi
18、n 给完，其后以 0.050.2g（kgmin）静脉滴注维持 24h，结果显示，给左西孟旦后 1d 和 5d 有效率分别为 80.6和79.7，用药后 6 个月内因心力衰竭住院天数较用药前显著下降(P0.01)。SURVIVE 试验观察了左西孟旦对 1327 例急性心力衰竭患者生存率的影响，先静脉注射 12g（kgmin）,10min 给完，然后静脉滴注0.10.2g（kgmin）维持 24h，结果显示，左西孟旦组与多巴胺组比较，5d、1 个月和 6 个月病死率均无显著差异。但 Mebazaa 等 22 筛选出 669 例在静脉给予左西孟旦或多巴胺之前曾服 受体阻断剂的心力衰竭患者，行 Cox
19、比例风险回归分析，结果发现，用药后 5d 和 14d 左西孟旦组较多巴胺组引起死亡的风险比率 HR 显著下降，用药后 5d 左西孟旦组病死率也显著低于多巴胺组，该结果提示对给药前曾经服用 受体阻断剂的心力衰竭患者左西孟旦治疗效果较多巴胺更好。在对患者左心房功能改善方面，左西孟旦也比多巴胺更好，可使左心房收缩末期容积下降，主动排空分数、被动排空分数及射血分数均显著改善 23 。新型钙增敏剂在充血性心力衰竭治疗中的长期疗和安全性还需要通过大量固定剂量和固定间隔用药方案的临床研究来确定。展望综上所述，心力衰竭是各种心血管疾病发展的终末阶段， 病情复杂，预后不良，成为世界范围重要健康问题。近年来，抗心
20、衰药物的研究取得了突破性进展 24 。除了对传统单一抗心衰药物进行了研究，还从联合用药的角度对抗心衰药物进行探索，并取得一定的临床效果 25-27 。就目前的临床用药现状，在抗心衰药物研究进展方面，我们还需要进一步研究开发新的药物，如左卡尼汀 28-29 ，研究最新的治疗机理，研究开发抗心衰药物的新靶点，从而获得临床效果更好的药物来改善心力衰竭患者的临床症状，提高患者的生活质量和改善预后，最终延长患者的寿命。7参考文献：1朱文玲.新的抗心力衰竭药物研究进展J .中华心血管杂志 ,2008,36:86-93.2夏邦俊,徐振卫.依那普利治疗慢性心力衰竭中的疗效观察 J.淮海医药,2012,30(5
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