1、分类号：O62 单位代码：10749密 级： 学 号：12011130452宁 夏 大 学硕士学位论文1, 3, 5-噁二嗪与咔唑类杂环化合物的合成及其性能研究The Synthesis and Characterization of 1, 3, 5-Oxadiazines and Carbazole Derivatives学 位 申 请 人： 张 方 指 导 教 师 ： 张 宇 教授 合 作 指 导 教 师： 赵剑英 教授 申 请 学 位 门 类 级 别： 理学硕士 专 业 名 称 ： 有机化学 研 究 方 向 ： 杂环化合物的合成 所 在 学 院 ： 化学化工学院 论 文 完 成 日 期：
2、 2014 年 4 月独 创 性 声 明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得宁夏大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名： 时间： 年 月 日关于论文使用授权的说明本人完全了解宁夏大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意宁夏大学可以用不同方式在不同
3、媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。(保密的学位论文在解密后应遵守此协议)研究生签名： 时间： 年 月 日导师签名： 时间： 年 月 日摘 要本文利用 2, 3-二氯丙烯和硝基胍为初始原料，对噻虫嗪的合成路线进行“优化”改进。以3-甲基-4- 硝基亚胺 -1, 3, 5-噁二嗪为母体设计合成了 11 种新型 1, 3, 5-噁二嗪衍生物，对其结构进行了 1H NMR、 MS、IR 和 X 射线衍射等表征。实验过程中发现，卤代烃上卤素种类及位置不同，对合成时间、产率等有影响。利用抑菌性实验考核了合成的 1, 3, 5-噁二嗪衍生物对金黄色葡萄球菌的抑菌活性，发现该系列衍生物抑菌活性在 98
4、.9%91.4%范围内。1, 3, 5-噁二嗪上连接吸电子能力较强的取代基所得化合物的抑菌性能高，这给我们合成作为抑菌性药物的同类化合物提供了实验基础。利用密度泛函理论方法对噻虫嗪等 1, 3, 5-噁二嗪衍生物结构、前线轨道、电荷分布、局域及全局化学反应性能进行了计算，发现 1, 3, 5-噁二嗪衍生物抑菌性能与分子 HOMO 与 LUMO轨道能量、分子电负性及分子电荷分布等因素相关，从理论上揭示了在 1, 3, 5-噁二嗪连接吸电子取代基可以提高抑菌活性这一实验事实。以咔唑为母体，合成了系列含咪唑环的咔唑衍生物，并利用 1H NMR、MS、IR 和 UV-Vis等进行了表征。利用密度泛函理
5、论 CAM-B3LYP/6-31+G(d)水平研究了化合物的几何结构、前线分子轨道能量，电子吸收光谱等，同时比较了咪唑环上取代基等对分子软、硬度、化学势及亲电性等的影响。取代基对分子的 HOMO 与 LUMO 轨道能量、电子吸收光谱等有着重要的影响，化合物 3-(4,5-二苯基 -1H-咪唑 -2-基)-9H-咔唑（5g）的化学反应活性大；化合物 3-(4,5-二苯基-1H-咪唑 -2-基)-9-对苯甲基咔唑（5d）分子有着良好的亲电性能。因此，改变与咔唑连接的基团会获得理想的物理、化学、生物学等性质的咔唑衍生物。关键词：1, 3, 5-噁二嗪衍生物，咔唑衍生物，合成，抑菌活性，理论研究Abs
6、tractIn the thesis, the synthetic route of thiamethoxam with 2, 3-dichloropropene and nitroguanidine were majorization. Eleven 1, 3, 5-oxadiazines derivatives were designed and synthesized with 3-methyl-4-nitro-imine-1, 3, 5-oxadiazine. The compounds were characterized by means of 1H NMR, MS, IR and
7、 X - ray diffraction methods. It was found that the halogens of the halogenated hydrocarbon have an important influence on the reaction time and the yield. The antibacterial activity of the 1, 3, 5-oxadiazin compounds were tested on Staphylococcus aureus. The results showed that antibacterial activi
8、ty of the compounds is in the range of 98.9%-91.4%. The structures of these compounds showed that the compounds with strong electron-withdrawing groups have higher antibacterial properties. This provides scientific evidence for the synthesis of 1, 3, 5-oxadiazin derivatives with high antibacterial a
9、ctivity.The density functional theory methods were employed to calculate the molecular geometries, frontier molecular orbitals, molecular charge distribution, global and local reactivity descriptors of thiamethoxam and other 1, 3, 5-oxadiazine derivatives. The results showed that the antibacterial p
10、roperties of 1, 3, 5-oxadiazole triazine derivatives are concerned with energy of moleculars HOMO and LUMO orbital, molecular electronegativity and molecular charge distribution. It is revealed that 1, 3, 5-oxadiazine which with electron-withdrawing groups could increase the antibacterial activity.A
11、 series of carbazole derivatives with the imidazole ring were synthesized used carbazole. The products were characterized by means of 1H NMR, MS, IR and UV-Vis spectra. The DFT were performed using Gaussian 09 program bagage. All geometries and energies were calculated using CAM-B3LYP functional wit
12、h 6-31+G (d) basis set. The frontier molecular orbitals, the HOMO-LUMO gap were analysised. Electronic absorption spectras were calculated using TD-DFT. It is found that the substituent groups on the imidazole ring have an effect on some properties, such as soft, hardness, chemical potential, electr
13、on affinity, HOMO and LUMO energy et al. Compared with other carbazole derivatives, 3 - (4,5 - diphenyl-1H-imidazol-2 - yl)-9H-carbazole (5g) has the biggest chemical reaction activity; 3 - (4,5 - diphenyl-1H-imidazol-2 - yl) -9 - methyl-carbazole-benzene (5d) have the best electrophilic performance
14、. Therefore, it should be obtain carbazole derivatives with the ideal physical, chemical, biological properties using change the groups on the carbazole.Keywords: 1, 3, 5 - oxadiazine derivatives, carbazole derivatives, synthesis, antimicrobial activity, theory research目 录第一章 绪论 .11.1 1, 3, 5-噁二嗪衍生物
15、研究进展 .11.2 其它 1, 3, 5-噁二嗪衍生物的研究进展 .41.3 咔唑衍生物的研究进展 .61.4 本文研究内容 .10第二章 噻虫嗪的合成及其理论研究 .112.1 引言 .112.2 噻虫嗪的合成 .112.3 噻虫嗪的理论研究 .132.4 小结 .30第三章 1, 3, 5-噁二嗪衍生物的合成及其抗菌性能研究 .313.1 引言 .313.2 实验部分 .313.3 结果与讨论 .343.4 结论 .43第四章 1, 3, 5-噁二嗪衍生物抑菌活性的 定量构效理论研究 .444.1 前言 .444.2 分子几何结构优化及量子化学参数计算 .444.3 AS 多元线性模型的
16、确立 .464.4 抑菌机理分析 .474.5 小结 .48第五章 咔唑衍生物的合成及其理论研究 .495.1 引言 .495.2 实验试剂与仪器 .495.3 咔唑类衍生物的合成与表征 .495.4 咔唑类衍生物的理论研究 .535.5 小结 .59第六章 结论 .60参考文献 .61致谢 .68附录 .69个人简介 .86第一章 绪论1.1 1, 3, 5-噁二嗪衍生物研究进展经历多年的发展，世界农药在粮食供应和世界疾病控制领域扮演着一个重要的角色，成为农业生产和病虫害防治中不可缺少的手段。随着农药产业本身技术的升级、病虫害抗药性的增强和人类环保意识的日趋重视，农药种类逐渐向环境友好型、高
17、效经济型、绿色环保型等目标转变，噁二嗪类化合物是继有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类杀虫剂之后的第四代杀虫剂，它的出现被认为是杀虫剂研究领域里程碑式的革新。在噁二嗪类化合物中，由于 1, 3, 5-噁二嗪简便的合成方法及较高的生物活性，研究者们在此类结构上展开了一系列的研究1-4。1.1.1 噻虫嗪的研究进展噻虫嗪是1991年由瑞士诺华公司研究开发并于1998年推出的一种具有1, 3, 5-噁二嗪结构的优良杀虫剂5。分子结构如图1-1 所示。一般认为噻虫嗪是由 E、Z两种结构混合形成的6。噻虫嗪不但具备触杀、胃毒、内吸活性，并且拥有更高的活性及安全性和更广的活性谱，是替代对哺乳动物有高毒、残
18、留等环境问题的有机磷、有机氯等杀虫剂7的优质农药。图1-1 噻虫嗪分子结构示意图目前为止，噻虫嗪合成的主要原料仍为 2-氯-5- 氯甲基噻唑和 3-甲基-4-亚硝基亚胺-1, 3, 5-噁二嗪，两者在一定条件下生成噻虫嗪。科研工作者大多将注意力集中在改进中间体（合成原料）的合成方法、合成条件等方面，形成了多种合成路径：（一）2-氯-5-氯甲基噻唑的合成研究化合物2-氯-5-氯甲基噻唑的合成最先出现在欧洲专利上8。随着噻虫嗪的出现，其合成方法得到了极大的发展。根据原料的不同，2-氯-5- 氯甲基噻唑的合成方法如下：1、以2,3-二氯丙烯为原料制备 9-17图 1-2 以 2,3-二氯丙烯为原料合
19、成路线在硫氰酸钠的乙腈溶液中加入 2, 3-二氯丙烯，回流生成1-硫氰酸基-2-氯-2-丙烯。加热重排得1-异硫氰酸基2-氯-2-丙烯，将其溶解于四氯化碳中，通入氯气或加入SO 2Cl2得2-氯-5-氯甲基噻唑。总收率近80%。2、以2-氯烯丙胺盐酸盐为原料制备 18图 1-3 以 2-氯烯丙胺盐酸盐为原料合成路线2-氯-烯基丙胺与甲酸乙酯一起回流 12h，得到 N-(2-氯-烯丙基)甲酸胺，再与氯化亚砜反应（回流 24h）制备 2-氯-5- 氯甲基噻唑。但总收率仅为 33%。3、以 1,3-二氯丙烯为原料制备19, 20图 1-4 以 1,3-二氯丙烯为原料合成路线硫氰酸钠和二氯乙烯在乙腈溶
20、剂中反应 3h 制取 3-氯-1- 氰硫基-2-丙烯，利用氯化镁将其重排得 3-氯-1-异硫氰基丙烯。3- 氯-1-异硫氰基丙烯与硫酰氯反应制得产物 2-氯-5-氯甲基噻唑。总收率为 72%。这个合成路线与路线 1 相似，收率略低。4、以 2-氯-5-甲基噻唑为原料制备21图 1-5 以 2-氯-5-甲基噻唑为原料合成路线将 2-氯-5-甲基噻唑在四氯化碳中与 N-氯丁二酰亚胺和偶氮双异丁腈反应即可制取所需的 2-氯-5-氯甲基噻唑，收率 50%左右。这条反应路线低于路线 1 的收率，而且 2-氯-5-甲基噻唑不是初级原料。因此，不是最经济的合成方法。5、以 2-氨基-5- 氯甲基噻唑为原料制
21、备 22图 1-6 以 2-氨基-5-氯甲基噻唑为原料合成路线合 成 收 率 61%， 合 成 原 料 亦 不 是 初 级 原 料 ， 因 此 ， 从 合 成 成 本 来 说 也 不 属 于 可 利 用 路 线 。6、以丙 烯 胺 为 原 料 制备 21图 1-7 以丙 烯 胺 为 原 料 合 成 路 线丙 烯 胺 与 二 硫 化 碳 反 应 生 成 噻 唑 啉 硫 铜 ， 再 与 磺 酰 氯 反 应 合 成 2-氯-5-氯甲基噻唑。 虽 然 该 合 成路 线 条 件 不 高 ， 收 率 中 等 ， 然 而 丙 烯 胺 原 料 制 备 不 易 ， 不 适 合 工 业 化 生 产 。7、以 3-
22、氯 丙 烯 为 原 料 制备 12, 23图1-8 以 3-氯 丙 烯 为 原 料 合 成 路 线该合成路线收率低，仅为50.4%。产物中2- 氯-5-氯甲基噻唑含量也低，为47.8%。8、以丙 烯 醛 为 原 料 制备 24, 25图1-9 以丙 烯 醛 为 原 料 合 成 路 线以丙烯醛为原料经氧化、关环、重氮化、氯化等步骤制得2-氯-5- 甲基噻唑。 然 而 这 个 合 成路 线 过 长 ， 生 产 过 程 不 易 控 制 ， 不 是 理 想 的 合 成 方 法 。（二）中间体3-甲基-4- 硝基亚胺 -1, 3, 5-噁二嗪的合成研究3-甲基-4- 硝基亚胺 -1, 3, 5-噁二嗪一
23、般经过 甲 基 硝 基胍 环化反应制得 。 根 据 文 献 报 道 ， N-甲基硝基胍的合成方法主要有以下3种：1、以硝基胍为原料制备26-29图1-10 以硝基胍为起始原料合成路线以硝基胍为起始原料，与甲胺水溶液反应，冰浴，加硫酸水溶液调节pH至11-12 ，然后升温至20-25 反应24h。反应结束后冷却，抽滤，用冷水洗涤滤饼得白色固体。收率为85-90% 。2、S-甲基异硫脲硫酸盐为原料制备30, 31图1-11 以S-甲基-N- 硝基异硫脲为起始原料合成路线将S-甲基异硫脲硫酸盐硝化获得N-硝基-S- 甲基异硫脲，再将N-硝基-S-甲基异硫脲甲胺化得N-甲基 -N-硝基胍。该方法收率很
24、高，约为 97%。该合成路线产率虽高但原料价格高，不经济，且生产中还有恶臭味的甲硫醇生成，不是一个非常合适的合成路径。3、以氰胺为原料制备32图1-12 以氰胺为起始原料合成路线将甲胺水溶液用硝酸中和，减压蒸馏除水，然后与氰胺和正丁醇一起加入高压釜中，升温至130反应8h。反应结束后减压蒸馏出正丁醇。向内慢慢滴加浓硫酸，控制温度在-5-5，滴完后，反应30min，经处理得产物，收率为93%。该方法中原料的成本、产率虽与路线1相近，然而生产过程中使用高压釜，合成的步骤多。故从生产角度考虑不如路线1。一般地，制备得到甲 基 硝 基胍 后 ， 将 按比例将甲基硝基胍、多聚甲醛、醋酸的混合物控制在70
25、反应6h左右，用氢氧化钠水溶液调节其pH 后，得到的固体经处理后即为产物3- 甲基-4-硝基亚胺-1, 3, 5-噁二嗪。1.2 其它 1, 3, 5-噁二嗪衍生物的研究进展2002 年，Chai 等33 用苯甲酸衍生物作为原料合成了一系列 1, 3, 5-噁二嗪衍生物，合成路线见图 1-15。他们将所合成的化合物对蚜虫及粘虫的杀虫活性测试，结果表明，这些化合物均有一定的杀虫活性，尤其苯环的 2、3 位连有吸电子基团的化合物表现出更高的生物活性，这为进一步研制出高活性的新型 1, 3, 5-噁二嗪化合物奠定了基础。图 1-15 含 1,3,4-噁二唑结构的 1, 3, 5-噁二嗪衍生物的合成路
26、线2003 年，Gaik-Lean Chee 等34设计并合成了一系列二（三氟甲基）取代的 1, 3, 5-噁二嗪衍生物（如图 1-16） ，其中 R1 是一个直链全氟烃基或部分氟化的直链烃基，R 2 是一个苯基或至少有一个取代基的苯基，其中这个取代基包括：氨基、甲酰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和硝基。他们也研究了这些化合物对农作物病虫害防治能力，指出该类化合物亦能作为潜在的害虫综合防治试剂。图 1-16 二（三氟甲基）取代的 1, 3, 5-噁二嗪衍生物2007 年，E.L.Metelkina 等人35改进了实验方法，在没有其它催化剂存在下，利用合成过程中的酸性条件合成了 1, 3
27、, 5-噁二嗪衍生物（如图 1-20） 。这为生产这类化合物的合成开辟了一条新的途径，为环境保护起到了积极的推动作用。图 1-20 硝基取代的 1, 3, 5-噁二嗪衍生物2009 年，Hasmukh S. Patel 等36在常温常压的简单条件下成功合成了系列 3-4H-(1, 2, 4)-三唑-2, 6-芳基-1, 3, 5-噁二嗪-4-硫酮类化合物（图 1-21） 。试验了它们对杆状菌、葡萄状球菌、沙门氏菌、大肠杆菌等的抗菌能力，发现 Ar=-4-Cl-C6H4，-5-Br-2-OH-C 6H3，Ph=-2, 4-二氯-C 6H3形成的化合物的抗杆状菌、葡萄状球菌能力比氨苄青霉素还强，其他的 3-三唑-1, 3, 5-噁二嗪-4-硫酮类化合物也有较强的抗菌能力。这为 1, 3, 5-噁二嗪类化合物在抗菌性能方面的研究提供了依据。图 1-21 3-三唑-1, 3, 5- 噁二嗪-4- 硫酮类化合物的合成路线2010 年，Peter Maienfisch 等37合成了一系列杂环取代的 1, 3, 5-噁二嗪衍生物（图 1-18） ，
