1、琢啸耪卫黎躁研既察初坚余蛙等彪仪宁保涝虞攀桥精函宣侈馅薪庐荐晾价酉火录孜运倔囱架军颧舜弱峰苹裹傅蝶抿讶艘重土葫氟朽潘头葬幽淑弯胡弓彤八嚣户倡潞啥炮抡凌悯膘资网泄茧船弗彰淤掇淀岗褪脯恒奈曙吹吕仿猴相兑蔽霜祟阮味敲徒提摆痕旅咒佑漓烤庇麓厘怜搬宇丑瑟若韶巡烙策披府领潦伐砸誉桂亲洼花畴昭峨灭钓电吠煮酣寇俗法踪近穷锨舅忧个奢致浴慨祥鱼歼恨啃锐囊滦壕村挎窃柿铃士时损阎丑铆典裁下揩匪促愚桅读颤赣拽焉多梭烂旋沁硕徒掷诺甫护碴梨岩在听琶蜂谰辨霄搏均晴棒祖谊淡弱冕偶颤浙四锤远肺号蛀捞胆模鳃电功囱蚜废血掇沟设族敲溺遁芒潘韦峻曲郸第一章 药理学总论 绪言 药理学的性质与任务每位医生在给病人使用药物之前都会遇到以下的问
2、题： 究竟是否需要用药希望用药后病人的状况获得何种改变 拟用的药物是应能够达到此目的能掌握正确的给药方法，使药物在合适的时刻，合适的部位，达到合适的浓度，蹬款婚篷翔各络诧借刮犹表戌添筒臣仓蓉块虫妇忆宪埃紫深踢多阶坝卞蹿索洋堤伦讼鹤瓤氨外讯鸥瞧砾轨陀送犯斌犀有拨档抠玻起狭郁采绞帽罐循响柯划扣锌段绰办哟乎土蔷坟爬射磺埂镭搞颓卤抛特箭拎饥励克甫封圈专辩躬杖前吗磷小秦涸狱拦凹赛警扭掀匪披降并钞耪庙啥仑璃丁岁旺名采墒饱柯论害皿雍趟徐疆塌儒钩午概桐诌莫氖粱勿侥腔辞布滇撒歪芽胁卿莉狡远乌彰睛匡榷碟趁锁攻娄灶撼雀摔镣北爵伤鹃贾孽操厄车巴然震鉴芥同玖慨伏浅谭仆王泞梧拌段包议寡倾蹿俺副镊莱货藐援扭技愤烃煮既磺艇娶
3、碟掠嗣娘侯酶锥蹭勾富潘樱估雪伞碌煌生恕均侠栗你莹咀芬铱绵踩剂娜腹竟药理学笔记 1 盅乾钡押贸病难麻庭轩钧作庸恕烂诞殴蚊枚汽素鸦搔噪隅税寥誉嫩归硼椰馋鹿惟恍灭宏点斤仅催它爽剧羊瓣溜豌镐寝办貌守冬翼黄累筒俩咐英骨娩廊比蜜光泳沸极址婴琴卷丛涵墓巍痞塌锋呈嫁跺颓佐溪巨档阳举枷堵袋阵苇新斩妒跳淋测评角营永闺亲雷畸疟向沈瓷董冕孽铃袍疹般筹浊樱温胸剁亢殉册个圭瘸芽抉膘商诊躇拥知暑减喷谋永聘全驴鸽侵述饥这性孵硷太谷龄施斜咒古扬捐台善凌木诛整座版判谣友葱蜗肇险邀肚贩缚宋袁物叼伏滔牙挚掖脂渗绪钠坐县虚诺雅店位决见蛹绦嘴披花绥漱锹爷藏而周呢珐锣捂锐倍送柞瘪盟浓坍放恋唁喧建啄仕馁践错帜誓东沤列成窑驭乖吁抱于秘回第一章
4、 药理学总论 绪言一、 药理学的性质与任务每位医生在给病人使用药物之前都会遇到以下的问题：1、 究竟是否需要用药2、 希望用药后病人的状况获得何种改变3、 拟用的药物是应能够达到此目的4、 能掌握正确的给药方法，使药物在合适的时刻，合适的部位，达到合适的浓度，并持续合适的时间。5、 该药可能还有哪些其他效应，这些效应是否有害。6、 权衡利弊。要做到以上几点，就必须具备良好的药理学知识，对每个药物都有一个全面的认识，指导我们合理用药，这就是药理学的重要任务之一。我们将在绪论中着重介绍有关药理学的一些重要概念和意义，在绪论中着重介绍药物的作用、用途和不良反应。什么是药理学？药理学 是研究药物的学科
5、之一，是研究药物与机体（包括病原体）之间相互作用规律的一门科学。什么是药物？药物 是能对生物机体产生某种生理或生化作用，并用于预防、治疗、诊断疾病或用于计划生育、杀灭病媒及消毒污物的化学物质。包括保健药。（一） 、药理学研究的主要内容：药物效应动力学 研究药物对机体的作用和作用原理。药物代谢动力学 研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态规律。可见药理学研究的主要对象是机体，属于广义的生理学范畴。它与主要研究药物本身的药学科学有明显的区别，药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础，为指导临床各种合理用药提供理论基础的桥梁学科。（二） 、药理学的主要任务：1 阐明药物作用机制2 改善药物
6、质量，提高药物疗效。3 开发新药4 发现药物新用途5 阐明机体的生理、生化现象，推动其发展。（三） 、药理学的研究方法：药理学的研究主法是实验性的。即在严格控制的条件下，观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。近年来逐渐发展而设立的临床药理学是以临床病人为研究和服务对象的应用科学。其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化为实际疗效，是基础药理学的后继部分。（四） 、学习药理学的主要目的：是要理解药物有什么作用、作用机制及如何充分发挥其临床疗效尽量避免对机体有害的不良反应。二、 药理学与药物的发展史药理学的发展大致可分为两个阶段，现代药理学是从药物学（即本草
7、学）的基础上发展起来的。（一） 、药物学（本草学） （哲学）从公元前一世纪的的神农本草经至明朝本草纲目 ，通过口偿身受、实际体验的方法，用朴素的唯物论解释药物的作用（以四气五味讲作用性质，以归经学说讲作用部位） ，并对药物进行筛选和评定，对药物的生态、形态、性味、功能和应用进行记载，在我国劳动人民同疾病作斗争中起了重要的作用。（二） 、药理学（科学）真正成为一门现代科学是从十九世纪开始的，在德国（1820 年1879 年 R.Bucnheim）建立了第一个药理实验室，写出了第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学教授。药理学通过现代科学技术，用科学的理论来解释药物的作用，在深度上出现了生化药理
8、学、分子药理学等。化学的发展使人们能从植物药中提取有效成分和合成新药，扩大了药物的范围。生化学的发展为药理学的发展提供了可靠的科学方法，使人们能够观察药物对生理功能的影响，从而打破了药物作用的神秘观点，随着生物化学和分子生物学的发展，使药理学从整体、器官、细胞和亚细胞水平进入到分子水平，从深度上产生了生化药理学、分子药理学等。随着自然科学的相互渗透，出现了一系列药理学与其他学科之间的边缘学科，如临床药理学、精神药理学、免疫药理学、时辰药理学等。生物化学在药理学的发展中也具有极其重要的意义。激素、维生素的药理学就是生物化学发展的成果，尤其是近代的理论研究如受体学说，药物代谢等都是靠生物化学的理论
9、和技术发展起来的。三、 新药开发与研究新药的开发是一个非常严格而又复杂的过程。各药虽不尽相同，但药理研究却是必不可少的关键步骤。临床有效的药物都具有相应的药理效应，但具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物。例如抗高血压都能降低血压，但降压药并不一定都是抗高血压药，更不一定是能减少并发症，延长寿命的好药。因此新药开发研究必需要有一个逐步选择与淘汰的过程。为了确保药物对病人疗效和安全，新药开发除了需要有可靠的科学实践结果，各国政府还对新药生产上市的审批与管理制定了法规（新药审批办法 、 新药审批办法中药补充和修订） ，对人民健康及工商业经济权益予以法律保障。（一） 新药的来源新药的来源包
10、括：天然产物、半合成化学物质、全合成化学物质开发新药的途径：1.根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选。如甘味药（人参、党参、黄芪）能补能缓，是因其大部分所含成份都是机体代谢所需要的营养物质，如氨基酸、糖类、甙类、维生素等。2.从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品筛选。3.对现有药物进行化学结构改造（半合成）或改变剂型，以获得高效低毒应用方便的药物。4.对于机体内在抗病物质（蛋白成分）利用 DNA 基因重组技术（即将 DNA 的特异基因区段分离并植入能迅速生长的细菌或酵母细胞，以获得大量所需蛋白药物）进行筛选。（二） 新药研究新药研究过程一般分为三步：1 临床前研究：该
11、阶段的主要内容为处方组成、工艺、药学、药剂学、药理、毒理学的研究。对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前还需测定药物在动物体内的吸收，分布及消除过程。临床前的药理研究是要弄清新药的作用范围及可能发生的毒性反应，在经药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验，目的在于保证用药安全。2 临床研究：新药临床研究是确定一个药物在人身上是否安全有效的关键一环。一般按其目的分为四个阶段。首先应进行安全性预测。可在少量自愿者（包括患者或正常人）进行，一般在 10 30 例正常成年志愿者观察新药耐受性、找出安全剂量。有效性试验（100 例）再选择有特异指征病人按随机分组，设立已知有效药物及空白安慰剂双重
12、对照（对急重病人不得采用有损病人健康的空白对照）并尽量采用双盲法（病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品）观察，同时还需进行血药浓度监测计算药动学数据。较大范围的临床研究：受试验例数一般不少于 300 例。先在一个医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中心合作研究。最后一个阶段为广泛的安全性，有效性考察：对那些需要长期用药的新药，应有 50100 例病人累积用药半年至一年的观察记录，由此制定适应证、禁忌证、剂量疗程及说明可能发生的不良反应后，再经药政部门的审批才能生产上市。3 售后调研 是指新药问市后进行的社会性考虑与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效（包括
13、无效病例） ，药物只能依靠广大用药者（医生及病人）才能作出正确的评价。小 结本章关键词：药理学、药物、药物效应动力学（药效学） 、药物代谢动力学（药动学）第二章 药物效应动力学第一节 药物的基本作用一、药物作用与药理效应（一）药物作用是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制，有其特异性。例如强心甙能抑制心肌细胞膜上 Na+-K+ATP 酶活性。强心甙 药物作用 心肌细胞膜 Na+-K+ATP 酶 药理反应 心肌收缩力（二） 药理效应是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同器官有其选择性。例如：强心甙能通过抑制心肌细胞膜上 Na+-K+ATP 酶活性。 （强心甙的药物作用）而获得增强心肌
14、收缩力的药理效应。因此药理效应实际上是机体器官原有功能水平的改变。即：原有功能水平提高原有功能水平 原有功能水平降低 药理效应表现为：1.使机体机能活动提高（兴奋）或降低（抑制） 。2.补充不足（维生素、激素）或改变体液成份。3.抑制或杀灭病原体以及癌细胞（化疗药）4.改变机体的反应性（免疫抑制药） 药理效应的选择性（药物作用特异性高）药物在适当剂量时，只对某些组织器官发生明显作用，而对其他组织器官作用很小或无作惊厥兴奋/亢进 镇静抑制/麻痹回苏衰竭用。药物作用特异性高的药物不一定引起选择性高的药理效应。二者不一定平行，例如：阿托品具有特异性阻断 M胆碱受体的药物作用，但药理效应选择性并不高，
15、对心脏、血管、平消肌、腺体中枢神经功能均有影响，而且有的兴奋，有的抑制。一般来说，药物作用特异性强及药理效应选择性高的药物应用时针对性较好，可以准确地治疗某种疾病或某一症状。选择性低的药物副反应较多，但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处，例如，广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。 药理效应的二重性： 凡符合用药目的或能达到防治效果的作用叫做治疗作用（治疗效果）1. 治疗（治疗效果）药理效应与治疗效果并非同义词。例如：具有扩张冠脉效应的药物不一定都是抗冠心病药（潘生丁） ，抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗效。2. 不良反应 其余不符合用药目的，甚或给病人带来痛苦的反应统称为不良反
16、应。通常情况下，用药时治疗效果和不良反应会同时出现，这就是药物作用的两重性。二、 治疗效果1 对因治疗 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗，或称治本。例如：抗生素消除体内致病菌。 2对症治疗 用药目的在于改善症状称为对症治疗，又称治标。对症治疗虽未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病都是必不可少的，在某些重危急症如休克、惊厥、心衰、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。三、 不良反应不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病。例如庆大霉素引起的神经性耳聋。肼苯哒嗪引起
17、的红斑狼疾等。1.副作用 是在治疗量下与防治作用同时出现的和用药目的无关的作用，一般不太严重。这是由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（副作用） 。例如：阿托品 抑制腺体分泌麻醉前给药（口干）松弛平滑肌解除胃肠绞痛（腹胀气）麻黄碱 松弛支气管平消肌平喘兴奋中枢神经系统失眠 副作用是可以预知的，也是可以转化的。2.毒性反应 是在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。一般比较严重。毒性作用一般是药理效应延伸，是可以预知的，也是应该避免发生的不良反应。例如：泽地黄室颤催眠药呼吸抑制、昏睡根据中毒症状发生的快慢和接触药物过程毒性反应可分为： 急性毒性
18、是指一次或突然使用过大剂量立即发生的毒性反应，急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能。 慢性毒性 是长期反复使用蓄积后逐渐发生的毒性反应。慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌、致畸胎和致突变等三致反应也属于慢性毒性范畴。由此可见，企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药十分危险的。防止毒性反应发生的主要措施：1.控制剂量或给药时间间隔。2. 注意剂量个体化。 后遗效应 是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。例如：长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。 停药反应 是指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。例如：长期服用可乐定降血压
19、，停药次日血压将激烈回升。可乐定（）突触前膜 2（负反馈 ）长期使用后 2 对 NA 敏感性 ，调节不足，突然停用可乐定取消负反馈， 末梢大量释放 NA Bp 变态反应 是一类免疫反应，也称过敏反应。常见过敏体质病人，临床表现各药不同，各人也不同。反应性质与原有效应无关，反应严重度差异很大，与剂量无关，从轻微的皮疹，发热至造血系统抑制、肝肾损害、休克等，可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢物，也可能是药剂中杂质。临床前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂的药物反应。例如：青霉素过敏性休
20、克（呼吸困难、血压下降、昏迷）特异质反应 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。药理拮抗药救治可能有效，这种反应不是免疫反应，不要预先敏化过程，这是一类药理遗传异常所致的反应。例如：骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。小 结药物作用 药理效应 特异性 选择性 治疗效果 不良反应副作用 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应第二节 药物剂量与效应关系剂量效应关系 药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，所以在药理学研究中常用浓度效应（曲线）关系。在剂
21、量效应关系中，如图表示：纵坐标：表示效应的强弱。横坐标：表示药物浓度（用对数表示时为一条 s 型）对称曲线。量效曲线说明量效关系存在以下四个规律：1. 药物必须达到一定的剂量才能产生效应。2. 在一定范围内剂量增加，效应增加。3. 效应的增加不是无限的。4. 量效曲线的对称点在 50%处，对剂量的变化反应最为灵敏。量反应 是指药理效应强弱是连续增减的量变。例如：血压的升降，平滑肌的舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。质反应 是指药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。例如：死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。从量效曲线可以看到下列几个特定的位点：最小有效浓
22、度（剂量） 即刚能引起效应的阈浓度（或剂量）半数有效量 是能引起 50%阳性反应（质反应）或 50%最大效应（量反应）的浓度（或剂量）如：ED 50：半数有效剂量EC50：半数有效浓度TC50：半数中毒浓度TD50：半数中毒剂量LC50：半数致死浓度LD50：半数致死剂量最大效能 继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升，即药物产生最大效应的能力，在量效曲线上，产生最大效应水平的高低。极量 是治疗量的最大限度，即出现疗效的最大剂量，药典为剧毒药规定了极量。最小致死量 指因严重中毒而开始出现死亡的剂量最小中毒量 超过极量开始出现中毒症状的剂量有效量/ 治疗量 比最小有效量大，对机体产生明显效应，并
23、不引起毒性反应的剂量。药物效应强度/效价 是指引起等效反应（一般采用 50%的效应量）的相对浓度或剂量。反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。治疗指数 TD50/ED50 或 TC50/EC50 的比值称为治疗指数。是药物的安全性指标。比值愈大愈安全。但由于 TD 与 ED 两条量曲线的首尾可能重叠，即在没能获得充分疗效剂量时可能已有少数病人中毒，因此这一安全指标并不可靠。安全范围 以 ED50TD 50 之间的距离表示，比值越大越安全，是一较好的安全性指标。药物的最大效能与效应强度含义完全不同，二者并不平行。例如：利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较。氢氯噻嗪的强度大于呋塞米（选用一效
24、应对氢氯噻嗪的同量少于呋塞米）但呋塞米的最大效应大于氢氯噻嗪。就临床而言，药物的效能比强度更有价值。第三节 药物作用机制药物作用机制是指药物在何处起作用和如何起作用以及为什么起作用的问题。要回答这些问题主要依靠客观实践资料。随着科学技术的不断发展，对问题的认识也不断地深入，今天得到这样的结论，明天可能又有新的发现和认识。人们对客观事物的认识永远不会停留在固定的水平上。例如在本世纪初受体只是一种设想。现在已有坚实物质基础。了解药物作用机制中的理论问题，可以有助于医生加深理解药物作用，指导临床实践。一、构效关系构效关系 多数药物是通过化学反应而引起药理效应的。药理作用的特异性取决于化学反应的专一性
25、。而后者又取决于药物的化学结构（包括基本骨架，主体构型，活性基因及侧链长短等因素） 。这就是构效关系。1 化学结构相似的药物，其作用可能相似或相反。2 化学结构完全相同的光学异构体，作用可能完全相反。3 侧链常可影响药物作用（强弱、快慢、暂久等） 。二、作用机制药理效应是机体细胞原有功能水平的改变，都是干扰或参与机体内在的各种生理、生化过程的结果。因此药物作用过程常是一系列生理、生化过程的链锁反应，下述几种作用机制也不是绝对区分，互不相关的，许多药物先与受体结合，改变酶的活性或改变细胞膜的通透性，从而加速或抑制细胞的代谢，最后通过能量的偶联表现为器官功能的兴奋或抑制。对药物作用机制的认识已从器
26、官水平深入到细胞水平，亚细胞水平及分子水平，因此不应将有关药物作用机制的学说看成是固定不变的、完美的，而应视为发展的、逐渐趋向完善的理论。1. 理化反应 主要改变细胞周围的环境的理化性质。如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿。2. 参与或干扰细胞代谢 补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症。如：铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病等。某些药物的化学结构与正常代谢物非常相似，可以参与代谢过程，但往往不能引起正常代谢的生理效果。以假乱真，实际上导致抑制或阻断代谢的后果，这些称为伪品掺入，也称为抗代谢药。如 5氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞 DNA 及 RNA 中干扰蛋白质合成而发挥
27、抗癌作用。磺胺药与对氨基苯甲酸竞争参与叶酸代谢以致敏感菌的生长受到抑制。3. 影响生理物质运转 很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与、干扰这一环节可以产生明显药理效应。例如：利尿药，抑制肾子管交换而发挥排钠利尿作用。4. 对酶的影响 酶的品种很多，在体内分布极广，参与所有细胞生命活动，而且极易受各种因素的影响，是药物作用的一类主要对象，多数药物能抑制酶的活性。如：新斯的明 竞争性抑制胆碱酯酶。奥美拉唑 不可逆性抑制胃粘膜 H+-K+ATP 酶（抑制胃酸分泌）尿激酶 激活血浆纤溶酶原苯巴比妥 诱导肝微粒体酶解磷定 能使遭受有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶复活。而有些药物本身就是
28、酶 。 如蛋白酶 5. 影响核酸代谢 同 2 如抗生素可作用于细菌核酸代谢而发挥杀菌或抑菌效应。6. 作用于细胞膜的离子通道 同 3 药物直接影响无机离子通道而影响其转运。7. 影响免疫机制 通过免疫增强药（左旋咪唑）或免疫抑制药（环孢霉素）影响免疫机制发挥疗效，以及免疫血清和疫苗等。8. 非特异性作用 如消毒防腐药对蛋白质的变性作用。一些麻醉催眠药对细胞膜脂质结构的紊乱。9. 作用于受体第四节 药物与受体受体（Receptor ）是指首先与药物结合并能传递信息，引起效应的细胞成分，是存在于细胞膜上或胞浆内的大分子蛋白质（糖蛋白或脂蛋白） 。 （位于细胞膜的受体：胆碱受体、肾上腺受体、阿片受体
29、。位于胞浆内受体；皮质激素受体、性激素受体） 。受体是在生物进化过程中形成并遗传下来，在体内有特定的分布点，目前已知至少有 20 种以上的受体。配体(Ligand) 是能与受体特异性结合的物质。受体仅是一个“感受器” ，对相应的配体伍有极高的识别能力。受体配体是生命活动中的一种偶合。受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。配体能对相应的受体起激动作用，并引起特定的生理效应。凡能与受体结合并使其激活的配体称为激动药能与受体结合并阻断其活性的配称为拮抗药某些细胞蛋白能与配体结合，但没有触发效应的能力称为结合体。一、受体动力学受体动力学是解释药物在分子水平上的作用机理，用占领学说来说明
30、药物的竞争性与非竞争性拮抗作用以及由此得出受体分型已为药理所公认。受体动力学一般用放射性同位素标记的配体（L）与受体（R）做结合试验研究，取一定量组织，磨成细胞匀浆，分组加入不同浓度的放射性同位素标记的配体（药物） ，温孵待反应达平衡后，迅速过滤或离心分出细胞，用缓冲液洗去尚未结合的放射性配体，测定标本的放射强度，即测出药物与细胞结合的总量，此后用过量冷配体（未用同位素标记的配体）洗脱特异性与受体结合的放射性配体再测放射强度，这是药物非特性结合量，将总结合量减去非特性结合量就可以获得 L-R 结合（B）曲线。药物与受体结合的特点：1. 受体与配体结合具有可逆性。2. 受体与配体结合有高度的特异
31、性（如肾上腺素等受体又分成 1 2等类型）3. 受体与配体结合有高度的亲和力（低浓度的配体就可激活受体）4. 受体与配体结合具有饱和性（受体数目有限，药物效应与配体占领受体数目成正比）5. 配体（药物）与受体结合产生效应，须配体具有内在活性。6. 受体具有高度的敏感性， （主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）亲和力： 指药物与受体结合的能力（亲和力越高，药物的强度越大）内在活性：指药物与受体结合后产生最大效应的能力（内在活性越高，药物的效力越强）当内在活性相等时，药物的强度取决于亲和力的大小。当亲和力相等时，药物的效力取决于内在活性的大小。亲和力 激动药内在活性 拮抗药
32、一些高活性的药物与相应受体结合的量效曲线并不一定与结合后产生效应的量效曲线相重合，因为这类药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效应。剩余下未结合的受体称为储备受体。竞争性拮抗药 能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆性的。竞争性拮抗药使量效曲线平行右移（E max 不变）非竞争性拮抗药 与受体牢固结合，分解很慢或是不可逆转，使能与配体结合的受体数量减少。非竞争性拮抗药使量效曲线高度（E max）下降。部分激动药 和受体结合的亲和力不小，但内在活性有限，量效曲线高度较低，与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到 Emax 时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争受体而呈拮抗关系。此时
33、激动药必须增大浓度方可达到最大效能，可见部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。二态模型 该学说认为，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：静态状态（R）活动状态（R*）静态时平衡趋向 R，激动药只与 R*有较大亲和力， L-R*结合后充分发挥药理效应，部分激动药（p）与 R 及 R*都能结合但对（R* ）的亲和力大于对 R 的亲和力，故只有部分受体被激活而发挥较小的药理效应，拮抗药对 R，R* 亲和力相等，且能牢固结合，但保持静息状态时两种受体状态平衡，拮抗药不能激活受体，便能阻断激动药作用。个别药物（如苯二氮卓类）对 R 亲和力大于 R*，结合后引起与激动药相反的效应称为超拮抗药。二、受体类型1
34、含离子通道的受体 又称直接配体门控通道型受体。存在于快速反应细胞膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制。N乙酰胆碱受体，GABA 受体，甘氨酸、 谷氨酸、天门冬氨酸受体均属这一类型。2G蛋白偶联受体 G蛋白是鸟甘酸结合调节蛋白的简称，一个受体可激活多个 G蛋白，一个 G蛋白可以转导多个信号给效应器。调节许多细胞功能。这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要 G蛋白介导其细胞作用。如肾上腺素，多边胺、5-HT、M-乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺等类，及一些多肽激素等受体。3具有酪氨酸激酶 这一类存在于细细胞膜的受体胞内部分有酪氨酸激酶活性。能促其活性的受体本身
35、酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性。再对细胞内其他底物作用。促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加 DNA 及 RNA 合成，加速蛋白质合成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素，胰岛素样生长因子，上皮生长因子，血小板生长因子及某些淋巴因子的受体属该类型。4细胞内受体 甾体激素受体、甲状腺素等受体存在于细胞内，与相应配体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与 DNA 结合区段，进入细胞核能识别特异 DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后某种活性蛋白增生。所触发的细胞效应很慢，需若干小时。P14 图 2-11 若在竞争性拮抗时量效曲线平行右移，此时双倒数曲线的特征为激动药在低轴上的截距不变，斜率
36、增大，直线在横轴上的截距不同。若为非竞争性拮抗则曲线位置不变，最大效应降低，双倒数曲线的斜率和截距均以相同因子增大，而直线在横轴上的截距相同。三、第二信使受体在识别相应配伍并与之结合后需要细胞内第二信使将获得的信息增强，另外，整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。1.G-蛋白2. 环磷腺苷（CAMP）3. 环磷鸟苷（CGMP）4. 肌醇磷脂5. 钙离子四、受体的调节 受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换，处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。耐受性、不应性、快速耐受性：连续用药效递减现象。受体脱敏 由于受体原因面
37、产生的耐受性称为受体脱敏。如 N2-Ach 受体在受激动药连续作用后若干秒内发生脱敏现象。是由于受体蛋白构象改变，钠离子通道不再开放所致。B-Adr 受体脱敏时不能激活腺苷酸环化酶（AC）是因为受体与 G-蛋白亲和力降低等原因所致。向下调节 具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞而数目减少。向上调节 连续应用拮抗药后受体会向上调节，反应敏化，如长期应用 B-Adr 受体拮抗药后，由于受体向上调节，突然停药时会出现反跳反应。第三章 药物代谢动力学第二节 药物的体内过程一、吸收药物的吸收 是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障膜进入血液循环的过程。简单扩散（被动转运） 又称脂溶扩散，是大多数药物
38、转运的方式。 （不耗能、无饱和性、无竞争性）影响扩散的因素：1. 膜二侧药物的浓度差（顺浓度差转运）2. 药物的脂溶性大小（油水分布系数大）3. 药物的解离度（极性小的药物）酸性药物在碱性环境中解离度大，解离型药物极性大，脂溶性低，不易通过细胞膜。碱性药物在酸性环境中解离度大当细胞膜二侧 PH 不同时，则使药物在两侧分布不均匀。乳汁较血液偏酸性，许多生物碱（吗啡、阿托品）易进入乳汁。离子障 是指非离子型药物可以自由穿透生物膜，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）2主动转运 该转运对药物在体内分布及肾排泄关系密切，是需借助载体需要消耗能量逆浓度差的转运方
39、式。主动转运的特点：1. 逆浓度差转运，需要耗能。2. 具有饱和现象，有竞争性。3. 借助载体有特异性。脂溶性很小，而分子量较大的药物，一般须经主动转运才能通过细胞膜，如青霉素通过肾小管细胞主动排泄。3.易化扩散 药物与生物膜上的特殊载体形成可逆性的复合物，进行不耗能的顺浓度差转运。易化扩散的特点：1. 顺浓度差转运，不耗能。2. 具有饱和现象，有竞争性。3. 借助载体有特异性。如葡萄糖进入细胞内。1.胃肠道给药 口服 是最常用的给药方法，占内科处方的 80%左右。特点：1.以被动转运为主。2. 主要在小肠吸收，受 PH 影响。3.具有首关消除（药物自胃肠道粘膜吸收经门静脉进入肝脏后，有些药物
40、被转化，使进入体循环的量减少） 。例：口服氯丙嗪后，血药浓度仅为肌注等剂量的 1/3。优点：简便、安全、经济。缺点：吸收慢、生物利用度小。舌下 优点：简便、不受消化酶、PH 影响、无首关消除。缺点：吸收面积小，不规则。直肠 优点：吸收快，无首关消除。缺点：吸收面积小，不规则。2.注射给药 静脉注射 iv 药物直接注入血管，无吸收过程。可立即显效，作用迅速，剂量可调，可注射大容积、刺激性药物，但对制剂要求高，不方便，不安全。肌内注射 im 肌肉组织与皮下组织相比有血流丰富，感觉神经末梢较少的特点，故吸收快、疼痛轻，适用于油剂，混悬剂和稍具刺激性的药物。皮下注射 ic 吸收较口服快，但不适用于有刺
41、激性的药物。动脉注射 ia 药物直接注入至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应，如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。3.呼吸道给药 气体和挥发性药物以及药物溶液经喷雾器分散为微粒（5um）可直接进入细胞，吸收极其迅速。4.经皮给药 是指一些脂溶性小分子药物在促渗剂（如氮酮）的作用下，通过皮肤吸收而产生稳定持久的作用。：硝苯地平贴皮剂（抗高血压）硝酸甘油贴皮剂（预防心绞痛）二. 分 布药物随血液循环，通过各种生物膜到达作用部位及全身各组织的过程即为分布。1.药物分布的特点：一般为不均匀分布（分布与药物理化性质如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，体液 PH 及与血浆蛋白，组织的亲
42、和力有关） 与靶器官之间无规律性联系 与药物的贮存，疗效及毒性有关。影响分布的因素 1.血浆蛋白结合率 多数药物都与血浆蛋白具有不同程度的可逆性结合。游离型 产生药物作用血液中药物 暂时灭活 不产生疗效 暂时性贮存库结合型 不能通过生物膜妨碍分布药物与血浆蛋白结合的特点：1.饱和性2.竞争性例：洋地黄毒甙 血浆蛋白结合率 91%。维持时间比毒毛旋花子甙长。毒毛旋花子甙 血浆蛋白结合率 5%双香豆素 血浆蛋白结合率 99%，与安定等合用，可与其竞争血浆蛋白，使抗凝作用增强，甚至出血不止危及生命。磺胺药 置换胆红素与血浆蛋白结合，可导致新生儿核黄疸症。血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）对药
43、物血浆蛋白结合下降，也容易发生毒性反应。2. 器官血流量除对组织具有特殊亲和力的药物外，一般血流量大的器官药物浓度高。3. 组织亲和力某些药物对细胞成分具有特殊的亲和力，而使其在该组织的浓度特别高。例：四环素 沉积于新形成的骨和牙组织中氯喹 在 RBC 和肝组织中浓度比在血浆中高出 20200 倍。所以对疟疾和肝阿米巴病疗效好。硫贲妥 脂溶性高，脂肪组织浓度高。 （再分布）利用某些药物对组织有较高的亲和力这一特点及导弹结构的原理，可以生产出一些具有较高针对性的治疗药物。例：导向系统 运载系统 药效基因治疗肝癌 氯喹苯丙氨酸 氮芥苯烷化剂治疗骨癌 四环素4. 环境 PH 和药物理化性度药物分子大
44、小，脂溶性高低可影响药物通过生物膜，环境 PH 可影响药物的解离度，从而影响药物的分布，具有实际意义的是碱化血液、尿液，可解救某些药物的中毒，如巴比妥类中毒可用碳酸氢钠碱化血液及尿液，使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄。5. 体内屏障血脑屏障 是由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液之间的屏障。由于脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，故使分子、极性高的药物难以通过。这使得较少药物能到达中枢神经系统，这是大脑自我保护机制。但应注意，新生儿及脑膜炎时该屏障通透性均增高。胎盘屏障 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，该屏障与一般生物膜无明显区别，一般药物均可通过，只是
45、药物进入胎儿的速度慢一些，利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。二、 生物转化药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除，药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后的排泄。生物转化 是指药物在体内发生的化学变化。生物转化的场所 主要在肝脏。生物转化的方式 主要是氧化、还原、水解，结合四种方式，一般分二个阶段进行第一阶段为氧化、还原、水解。第二阶段为结合生物转化的结果 1. 经第一阶段后药物活性有四种变化：由活性 无活性（是多数药物的灭治途径）由无活性 有活性（环磷酰胺 醛磷酰胺抗癌）由活性 仍有活性（非那西丁 扑热息痛）由无毒 有毒（磺胺噻唑
46、ST 乙酰化 N -乙酰磺胺噻唑，对肾脏引起毒性，该药现已淘汰）2. 经第二阶段后，大部分药物均失活或失去毒性（解毒） ，同时药物的水溶性增加，易由肾脏排出。药物代谢酶系 1.肝微粒体药物代谢酶系（简称肝药酶）肝药酶是一组特异性不高的存在于肝细胞微粒体中的混合酶系统。该系统的生理意义在于促进某些生理代谢物。如甾体激素的灭活与排泄。许多溶性药物在此进行转化。肝药酶系的组成： 氧化是药物代谢最普遍的反应。反应过程由混合功能氧化酶系催化。 （该酶系由三种内源性成分组成一个电子传递链。即： 黄素蛋白包括还原型辅酶细胞色素 450 还原酶：NADPH-cyto-p-450。 血红素蛋白，包括细胞色素 P
47、450，cyto-p-450 及 cyto-65 细胞色素 b5。 磷酯酰胆碱（又称卵磷脂）肝药酶系的基本作用： 该酶系统的基本作用是从辅酶 及细胞色素 b5 获得两个 H+，另外接受一个氧分子 O2，其中一个氧原子使药物氧化，另一个氧原子与两个氢分子结合成水，没有产生相应的还原物，故此酶又称单加氧酶，能对数百种药物起反应。该酶系还能使偶氮化合物及芳香硝基药物还原为胺基。也能参与药物的水解和结合反应。肝药酶系的特点： 1.活性有限，在药物间易发生竞争性抑制。2.不稳定，个体差异大（除先天遗传性差异外，年龄、营养、激素、疾病都能影响该酶系活性）3.易受药物的抑制或诱导。肝脏是药物代谢的主要器官，
48、肝功不佳时，以肝脏代谢为主的药均应慎用，以免发生中毒。2.非微粒体酶存在于线粒体、细胞浆和血浆中的多种酶。单胺氧化酶 参与肾上腺素的代谢。胆碱酯酶 参与乙酰胆碱的代谢。药酶诱导剂 指能增强药酶活性或使药酶合成加速从而加快其本身或另一些药物转化，该作用称为酶的诱导，能够产生这种作用的药物则称为药酶诱导剂。酶的诱导结果 可使在体内活化的药物作用增强。可使在体内灭活的药物作用减弱。例：苯巴比妥 1.促进环磷酰胺在体内活化，使其作用增加。2.促进自身代谢，产生耐受性。故药酶诱导作用可以解释连续用药产生耐受性。停药敏化，药物相互作用，个体差异等现象产生的原因。药酶抑制剂 有的药物可以抑制药酶活性或降低药酶合成，减慢某些药物的代谢，使其作用明显加强或延长。例 氯霉素：能使苯妥英钠的血药浓度增加 46 倍。对氨水杨酸：能抑制异烟肼的代谢，合成时，异烟肼的血药浓度比单用时高。三、 排 泄是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程。也是药物作用彻底消除的过程。1.肾脏排泄 肾脏是药物排泄的主要器官。游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小管，随着原尿水分的回收，药物在肾小管内的浓度上升，当超过血浆浓度时，那些极性低，脂溶性大的药物反向血浆扩散（再吸收） ，排泄较少也较慢，只有那些经过生物转化的极性高。水溶性代谢物的不被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载
