1、I题 目： PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的合成与表征 专 业： 制药工程 II摘 要生物可降解材料，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)等现如今在生物医用领域具有广阔的应用前景，如手术的缝合、药物的释放体系以及人体组织工程等领域，这都是因为它们具有优异的生物可降解性能、良好的生物相容性和力学性能。特别是聚己内酯（PCL）作为一种目前最受关注的可生物降解聚合物，它无毒，并且具有良好的生物相容性、血液相容性、药物通透性等。但与其它的生物可降解高分子相比，PCL 有其自身的缺点，例如：结晶性强、生物降解速度慢，而且还是疏水性高分子，如何控制其在体内的降解速度至关重要，
2、仅靠调节分子量及其分布来控制会有一定的局限性。因此通过共聚将聚乙二醇(PEG)引入 PCL 中有望得到新型可降解材料，构建新的降解系统，提高药物在体内的生物利用度。本文以辛酸亚锡和聚乙二醇为共引发剂,引发 -己内酯的开环聚合反应。在聚乙二醇(PEG) 链段分子量保持不变的情况下,合成了 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物,采用凝胶色谱法 GPC、红外光谱法 FTIR 以及高效液相色谱法 1H-NMR 等分析手段表征了共聚物的结构和性能。关键词：:PCL-PEG-PCL；两亲性聚合物；聚己内酯；聚乙二醇；开环聚合IIIAbstractBiodegradable Polymers,such as
3、 Poly (lactic acid)(PLA).Poly(glutamicacid) (PGA).Poly(-caprolactone)(PCL) have been investigated worldwide as biomaterials because of their biocompatibility and biodegradability.These polymers present growing interests for temporary therapeutic applications such as sutures.sustained drug-delivery d
4、evices and scaffolds in tissue engineering.PCL is one of great interest as a biodegradable polymer,it has excellent biocompatibility、blood compatibility、drug Penetrability and nontoxic.But compare to another biodegradable copolymer PCL shows shortcoming that is crystallization、slowly biodegradable s
5、peed And as the Hydr0Phobie polymer has some limitation only adjusting molecular weight and distribution to control degradation speed.The Po1y(ethylene glycol)(PEG) were introduced into PCL by using copolymerization to got new biodegradable copolymerA serles of poly (-caprolactone) - poly (ethylene
6、glycol) - poly (-caprolactone) (PCL-PEG-PCL) block copolymers was synthesized by ring-opening polymerization of-caprolactone initiated by PEG and Sn(Oct)2 as a co-initiator. The polymer-ization process was investigated by GPC, and the block copolymers were characterized by GPC、FTIR、 1H-NMR and water
7、 absorption experiment. Key words: PCL-PEG-PCL isothermal crystallization; -caprolactone ; ethylene glycol ; ring-opening polymerization IV目 录序 言 .11.1 两亲性嵌段共聚物胶束 11.2 内酯（含交酯） .21.3 聚己内酯(PCL) 31.3.1 PCL 的生物相容性 31.3.2 PCL 良好的渗透性和形状记忆特性 31.4 聚乙二醇（PEG） .4第一章 实验原料和仪器 .51.1 实验原料 .51.2 实验仪器设备 .6第二章 实验部分 6
8、2.1 实验方法 .62.1.1 甲苯除水 .62.1.2 聚乙二醇除水 .62.1.3 聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯的合成 .62.2 表征 .72.2.1 测定相对分子质量 .72.2.2 基团和结构的测定 .72.3 结果与讨论 .82.3.1 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的 FTIR 分析 82.3.2 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的 1H-NMR 分析 .92.3.3 GPC 表征的结果 .10第三章 结果与建议 .10参考文献 .11致 谢 131序 言人类的健康问题得到当前医学界的高度重视，是当前大家必须面对和亟待解决的重大问题之一，长期以来人们需要一种疗效时间长
9、、治疗效果可靠、安全的药物制剂，提高药物在体内的利用度，以达到高效方便的治疗效果。对药物控制释放系统的研究可以实现这个愿望，目前它已成为世界各国的研究重点。两亲性共聚物胶束是一种新型的药物载体，属于纳米缔合胶体体系，具有较高的内核载药量及独特的体内分布特征 1；在抗肿瘤药物、疏水性药物和基因治疗药物载体给药方面具有独特的优势，能够有效的提高药物的利用度。共聚物胶束粒径为 10-300nm，由较小的粒径加上亲水性的外壳组成，使之不易被体内网状内皮系统（RES）吞噬，阻止蛋白质和细胞的吸附，从而在血液中可长时间循环并保持稳定 2。同时载药胶束纳米级的粒径也使胶束在靶位表现出更好的生物膜穿透性 3，
10、与其他纳米载体相比，两亲性共聚物胶束表现出更为广阔的发展和使用前景。生物可降解嵌段共聚物是一类新型药物载体材料，它具有很大的发展潜力 4，根据需要调节嵌段组成的比例或加入符合要求的新嵌段来调控其物理和化学性质。越来越多的生物可降解嵌段共聚物被用作多种药物的释放体系载体，这都要归功于其具有可降解性和良好的生物相容性。这些药物甚至还包括非生物活性药物和生物活性药物，如蛋白质、多肽、抗体等 5。因此若能把生物可降解材料制备成两亲性嵌段聚合物，在溶液中自组装成共聚物胶束，应用于药物控释系统，通过优化载药胶束的处方和制备工艺，考察胶束体外释放和体内动力学情况。这不仅具有重要的理论意义，而且具有潜在的应用
11、前景。1.1 两亲性嵌段共聚物胶束它被又称纳米共聚物胶束，具有独特的优势，主要表现在以下几个方面：1在选择性溶剂中自组装形成的具有明显核-壳结构的纳米胶束 6。疏水段形成固态内核包埋药物；亲水段形成亲水性外壳可掩蔽内核，阻止内核的聚集,为热力学稳定系统 7。2两亲性共聚物因其碳链长并且相对分子质量大，从而使胶束临界浓度（CMC ）值很低(数量级mg/L) 8，即两亲性共聚物溶解度很小，浓度很低时也可自发形成胶束；又由于其组成疏水区的碳链长，其核心紧密而稳定，当稀释到浓度低2于 CMC 时解缔速度也很缓慢,具有动力学稳定性。在体内，即使经血液稀释,也能把包载的药物送达预定的靶位 9,因此共聚物胶
12、束可以作为优良的药物载体。3由于胶束粒子粒径较小，在体内可产生独特分布 10，胶束粒径一般在100nm 以下的可以避免 RES 系统吞噬，减少对肝，脾、肾器官等损害 11，降低药物毒性，而且核壳结构具有载药量高的优点，既可以延长亲水性药物在体内的滞留时间 12-13，达到缓释和长效循环的作用；又可以改善疏水性药物的溶解性，提高其在体内的生物利用度 14。4粒径较小的共聚物胶束,不易被巨噬细胞吞噬，可以延长在体内的停留时间,具有良好的组织通透性，尤其在具有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区或梗死区)聚集，即称为增强透过和滞留(enhancedperm eability and retention，
13、EPR)效应，具有天然的被动靶向作用，因而很适合作为难溶性抗肿瘤药物的理想载体。粒径较大的共聚物胶束也有被动靶向作用，但主要浓集于含巨嗜细胞丰富的肝、脾。5通过调节疏水/亲水嵌段组成比例，可以控制载药量及药物释放。6嵌段共聚物胶束经冻干后仍可以保持其稳定性，其冻干粉剂重新分散于水后，粒径大小、粒径分布及载药特性几乎不变。生物降解高分子是指可以通过微生物的作用，如细菌、真菌和藻类的作用而引起降解的塑料，或者在人体、动物体内的物质的作用下，化学结构不发生变化，但分子量降低生成对环境和生物体没有危害的小分子化合物。目前，生物可降解高分子根据其来源的不同分成三类:第一类是生物降解高分子材料，是指由生物
14、体包括动物、植物、微生物或者其它再生资源直接合成的高分子材料。例如:淀粉、纤维素、壳聚糖、多肤、核酸、蛋白质等。另一类是通过化学合成的方法合成的高分子材料，这一类物质含有容易被水解的醚键、氨酯键、酯键、肤胺键。两亲性聚合物通常含有易溶于水的官能团（即亲水基团）有羧酸基、磺酸基、磷酸基、氨基、季铵基等如常用的聚乙二醇。以及难溶于水的官能团（即憎水基团）有：所有的烃基(-CnH2n+1、-CH=CH 2、C 6H5 等)、卤原子（-X）、硝基（-NO 2）等例如己内酯、乙交酯、丙交酯。 1.2 内酯（含交酯）例如己内酯、乙交酯、丙交酯等 ，通过开环聚合可以得到一类具有优良生物相3容性、可生物降解的
15、脂肪族聚酯，如聚己内酯（PCL）、聚丙交酯（PLA）和聚乙交酯（PGA）。由于其主链上含有酯键，通过人体内的体液作用,酯键被逐步降解,产生的降解产物乳酸、羟基乙酸等能在体内通过三羧酸循环而最终被代谢掉，因此这类材料具有无毒、安全、生物相容性好等优异性能。PCL 具有优良的药物透过性,但是结晶性强、生物降解速度慢,而且为疏水性高分子,仅靠调节其分子量及其分布来控制降解速率有一定的局限性。众所周知,聚乙二醇(PEG)具有独特的生物相容性和理化特性:如亲水性、能溶于水和有机溶剂、无毒性及无抗原性和免疫原性等 ,因而PEG 在生物医药及生物技术方面得到了广泛的应用。本论文将聚乙二醇(PEG)与聚己内酯
16、（PCL ）聚合，合成 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物。1.3 聚己内酯(PCL)二十世纪八十年代由 Daieen 公司开发出的一种新产品聚己内酯，并且在 1993年实现了商业化。通过不同类型的催化剂可以引发己内酯单体开环聚合合成分子量较高的 PCL。分子式如下：聚己内酯拥有很多优良的特性，例如拥有高的柔软度，高的抗张强度等，由于药物通透性良好，因此聚己内酯在医学上受到广泛关注，聚己内酯还拥有良好的柔韧性和易加工性。由于它与许多聚酯的混容性都很高，所以可以作为改性剂与其它生物性聚酯的混容物使用，也可与许多聚合物进行共聚。1.3.1 PCL 的生物相容性聚己内酯广泛应用于医学领域在于其自身
17、有着良好的生物降解特性和优良的相容性。医学界广泛的应用到靶向药物、药物释放等，主要是聚己内酯在人体能够降解，首先是在无酶存在下其链上的梭端基水解，在这个降解过程中聚己内酯的分子量与化学结构没有大的变化，也不发生形变和失重。接着是一些分子量较低的聚合物与聚己内酯自身分离，链段断裂速率减缓，本身化学结构开始变化，以碎片的形式存在，4最后可以经由人体吸收或者直接排出体外 15。在比较聚乙交酯、聚乳酸与聚己内酯的降解速率中，聚己内酯由于其自身链柔顺性好、比较规整，而且还易于结晶等，聚己内酯主链上存在五个亚甲基使得其拥有较差的亲水性，使其水解反应不易进行，经人们大量研究得出结论：PCL 拥有良好的生物相
18、容性。1.3.2 PCL 良好的渗透性和形状记忆特性聚己内酯(PCL)具有良好的渗透性和形状记忆特性。聚己内酯形状记忆特性表现在，在某种条件下经过一定的塑性变形后，加热到一定温度时，它能记忆母相的形状，又完全恢复到变形前原来的形状。PCL 对低分子量药物的渗透性最早是在研究类固醇的传输中发现的。在研究类固醇的传输时，在早期应用长效缓释有渗透性能的有效混合物最常用硅树胶聚合物。然而在研究硅树胶试验中发现，使用硅树胶之后需要用外科手术去除，这是因为硅树胶容易降解的缘故，这同时也决定了 PCL 作为一种长效缓释药的地位。另外，发现某些交联结构超高分子量的 PCL 具有形状记忆功能，其效果明显高于聚氨
19、酯的形变率，PCL 形变的温度在 55，即适合于人等生物，由于其恢复形变量大，感应温度较低，易于加工成型，得到高度的重视。聚己内酯(PCL)由于具有优异的生物可降解性和生物相容性，它们被广泛应用于人体组织工程、药物释放体系和环境工程等领域。但与其他生物降解高分子相比，PCL 结晶性强、生物降解速度慢，而且为疏水性高分子，仅靠调节其分子量以及其分布来不能够很好地控制其降解速率。材料的结构才是决定其是否可生物降解的根本因素，如果合成高分子多为疏水性的，一般体现为不可生物降解，或者降解速度慢。研究发现只有含有一定的亲水性基团，如含-NH、-COOH、-CO 等基团的高分子才可保持一定湿度，实现生物降
20、解 16-17。本文就是研究将含有亲水基团的物质 PEG 与聚己内酯聚合，形成新的高分子材料。1.4 聚乙二醇（ PEG）5聚乙二醇（PEG）是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物 , 它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。聚乙二醇具有优良的生物兼容性和血液兼容性，以及较好的亲水性和柔软性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用；PEG 分子量范围很宽，从几百到几万，选择余地大 ;还可以防止材料表面生物污染、减少蛋白质吸附和细菌贴附。PEG 能够溶解于水和许多溶剂中，更难得的是，当把 PEG 和其它分子偶合时，它的许多优良性质也会随之转移到结合物中。因此，它在医学上
21、的应用受到了广泛的重视，并得到了美国食品与药物管理局（FDA）的认可。在药物工业中聚乙二醇可用作药物辅料以提高药物的各种性能，如分散性、成膜性、润滑性、缓释性等。在新型生物材料的合成和改性中，聚乙二醇作为材料的一部分，将赋予材料新的特性和功能，如亲水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬细胞吞噬性等 18。用 PEG 将蛋白质改性，可以减少这些蛋白质的免疫原性和抗原性。PEG 还具有降低阿霉素毒性并增强其体内抗肿瘤活性的能力 1920。因此，通过共聚合将聚乙二醇（PEG）引入 PCL 中，对 PCL 纳米粒表面进行亲水修饰显得非常必要 21有望得到新型可降解材料。本论文用辛酸亚锡(Sn(Oct) 2)作为
22、催化剂，催化聚乙二醇(PEG)与于己内酯聚合，研究短时间合成的 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的最佳条件。然后以不同分子量的PEG 为中间段合成 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物，并对共聚物的结构和性能进行表征:(l)利用红外光谱 (FTIR) 测定基团和结构。(2)利用核磁共振( lH-NMR) 进一步测定基团和结构。(3)利用凝胶色谱(GPC) 测定相对分子质量。6第一章 实验原料和仪器1.1 实验原料实验药品 生产厂家聚乙二醇 山东禹王实业有限公司化工分公司纳 山东禹王实业有限公司化工分公司甲苯 山东禹王实业有限公司化工分公司-己内酯(-CL) 阿拉丁试剂有限公司辛酸亚锡 阿拉
23、丁试剂有限公司二氯甲烷 山东禹王实业有限公司化工分公司石油醚 山东禹王实业有限公司化工分公司四氢呋喃 中国医药集团总公司聚乙二醇 4000 中国医药集团总公司1.2 实验仪器设备实验仪器 型号 生产厂家高效液相色谱仪 1200 美国安捷伦公司红外光谱仪 AVATAR-360 美国尼高利公司离心机 TDL-80-2B 上海安亭科学仪器厂集热式恒温加热磁力搅拌器 DF-101S 巩义市予华仪器有限责任公司电子分析天平 PL203 梅特勒-托利多仪器有限公司数控超声波清洗器 KQ5200DB 昆山市超声仪器有限公司旋转蒸发仪 RE 52-99 上海亚荣生化仪器厂真空干燥箱 DF-6050 巩义市予华
24、仪器有限责任公司7第二章 实验部分2.1 实验方法2.1.1 甲苯除水取适量钠片，加入到甲苯中，放置过夜。130下进行回流，当溶液颜色由绿色变为墨蓝色，进行蒸馏，得到新蒸无水甲苯。2.1.2 聚乙二醇除水取适量聚乙二醇，加入甲苯中，130进行蒸馏，最初流出的液滴是浑浊的，直达液滴由浑浊变为透明，则说明聚乙二醇中的水已除去。2.1.3 聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯的合成PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的合成是在机械搅拌和 N2 保护下，将 -己内酯(-CL)、聚乙二醇(PEG)和辛酸亚锡 (Sn(Oct)2)以一定的比例加入到三口烧瓶中，130油浴中反应，反应时间分别选取 8h 时间，终止反
25、应，待反应体系温度降到室温后，用二氯甲烷溶解聚合物，然后将其倒入冷石油醚中沉淀，沉淀过滤，把所得白色产物放入通风橱中使溶剂挥发至产物固化，最后将共聚物在 40真空干燥至恒重备用 22-23。合成路线见图 1.1。图 1.1 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的合成反应方程式Fig1.1 The synthesis reaction of PCL-PEG-PCL82.2 表征2.2.1 测定相对分子质量1. GPC 凝胶色谱法凝胶色谱法主要用于高聚物的相对分子质量分析，以及相对分子质量分布测试。三根 PL gel MEXED-B Ls 色谱柱串联，四氢呋喃为淋洗液。高聚物 THF 溶液浓度约为
26、 0.2%(g/ml)。流速为 1.0ml/min，测试温度 35，分子相对质量是以 PS 为标准物。2.2.2 基团和结构的测定1. FT-IR 红外光谱法将制得的 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物捻成粉末状，取很少量的样品约 2mg，与 200mg 的 KBr 粉末一起置于玛瑙研钵中充分研磨，使分散均匀，然后将粉末装入压片模具内压制透明或半透明淀片，采用美国尼高利公司 AVATAR-360 型红外光谱仪，扫描范围是 4000-400cm-1。2. 1H-NMR 核磁共振氢谱法核磁共振氢谱技术简称为 1H-NMR，可以通过该技术对分子结构进行分析测定，其应用领域十分广泛，特别应用于测定有
27、机分子结构特征。所测试样品均是在 Varian UNITY Plus-400 型谱仪上于室温下测量的，氖代氯仿作外标标定，四甲基硅烷为内标。2.3 结果与建议2.3.1 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的 FTIR 分析9图 3.1红外光谱可以测得物质中某些特定官能团的特征峰，通过对官能团分析可以确定物质的基本组成。图 3.1 为共聚物的 FTIR 谱图，与 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的特征吸收峰均保持一致，2940、2870cm -1 为-CH 2 伸缩振动峰， 1750cm-1 为酯基中羰基的伸缩振动峰，1240、1170cm -1 为 C-O 的吸收峰，1120、902cm
28、 -1 为聚乙二醇链段的特征吸收峰。通过以上数据可以看出 PCL 特征峰的出现，又有 PEG 特征峰出现，既可以证明本文用 PEG 作为引发剂引发 PCL 合成共聚物的方法可行，这一结果可以进一步通过 1H-NMR 加以证实。2.3.2 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的 1H-NMR 分析10图 3.2PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物的 1H-NMR 分析图谱从 1H-NMR 图上可以看出，共聚物中氢原子的化学位移分别为 =4.10（4H ，-CH2CH2-O），=2.28 （2H ，-CH 2CH2-O-），=1.62 （2H，-OCOCH 2），=1.35 （ 4H ， OCOC
29、H2-CH2-CH2-CH2-CH2）， =3.63 （ 2H ，OCOCH 2CH2-CH2-CH2CH2）， =7.4 为溶剂峰。以上结果我们可确定共聚物为 PEG 与 PCL 的三嵌段共聚物。其中属于 PEG 的亚甲基特征峰值出现在 3.63PPm，而对于 4.10ppm 吸收峰则是 PCL 的 -OCH2-CH2O-CO(CH2)5CO-的特征峰，由于酯键与醚键之间的吸电性不同，酯键吸电性更强，结果出现了化学位移的移动。可以得出结论 PEG 与 PCL 是由酯键相连的三嵌段共聚物。112.3 .3 GPC 表征的结果图 3.3 三嵌段共聚物 PCL-PEG-PCL 的 GPC 图共聚物
30、的相对分子质量及其分布用凝胶渗透色谱（GPC）测定。流动相为THF，流速为 1.0mL/min，单分散苯乙烯作为相对分子质量校样。从图中，我们可以看出，只有一个单峰，共聚物为单分散，没有 -CL 单聚体和 PEG 存在，这表明在开环聚合反应中，反应物之间未发生酯交换反应,纯化方式可靠。从上述 GPC 谱图可以看出:共聚物 GPC 曲线都是较窄的对称单峰,表明所合成的嵌段共聚物均为分子量分布较窄的聚合物,PEG 完全与 CL 反应,没有齐聚物或环状物的生成。第三章 结果与讨论1. 本实验基于生物可降解聚合物材料，以辛酸亚锡与 PEG 为共引发剂引发PCL 开环聚合，合成了生物可降解性两亲性嵌段共
31、聚物 PCL-PEG-PCL，并对其进行了表征。通过测试表明:反应温度为 130时，聚合时间 8h 所合成 PCL-PEG-PCL 三嵌段共聚物分子量分布较窄。122. 生物可降解型材料 PCL-PEG-PCL 可以作为载体的药物控释系统，药物释放的机理除通过扩散释放外，还有材料本身的溶蚀作用和降解作用引起的释放，因此以生物降解材料为给药载体的控释体系可通过人为改变材料的降解速度来控制药物的释放速度，是很有前景的药物载体材料。参考文献1 杨可伟，杨卓理，孙玉峰等.大分子胶束作为药物载体的应用中国新药杂志. 2006 ,(19);37-242 沈丹，吕娟丽，李彦 .两亲性聚合物胶束作为药物载体研
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40、诚的感谢！本文是在导师陈立江教授的悉心指导和严格要求下完成的，几个月的实验不仅锻炼了我的实际操作能力，也锻炼了我的独立思考和实验规划的能力，加深了我对本学科进一步学习与研究的热情。在此，我非常感谢陈老师在我大学的最后学习阶段毕业设计给我的指导，从最初的定题，到资料收集，到写作、修改，到论文定稿，她给了我耐心的指导和无私的帮助。陈老师为人谦和、善良、平易近人，为了指导我们的毕业论文，她放弃了自己的休息时间，这种无私的敬业精神令人钦佩，我被陈老师细致严谨、一丝不苟的作风深深地感染着，时刻激发着我不断努力，不断学习。同时，感谢我所有的任课老师和所有同学在这四年来给我的指导和帮助，是他们教会了我专业知
41、识，教会了我如何学习，更教会了我如何做人。在此我向他们表示我由衷的谢意。求学途中，得到了药学院陈立江老师、王晓芳老师、张立群老师、郝爱军老师、刘彬老师、桑育黎老师、刘玉峰老师、孟雪莲老师、刘冰弥老师、王新老师、王欣老师、孟凡瑞老师、刘宇老师、刘晓婷老师、潘昌伟老师等老师一直以来给予我的悉心指导和无私帮助，特别感谢我们的辅导员赵薇老师，在这四年里，她对我的帮助真的很大，在我处于人生低谷时，她总是耐心，细心的开导我，平时也总会以一个大姐姐的身份教会我们一些做人的道理，在赵老师这里我体会到一种家的温暖。在这即将离开校园的时刻我想对他们说：老师您辛苦了，谢谢你们这四年来的帮助和照顾。此外，我还要感谢药学院药剂学教研室（117 室）的张文君、王芳等学姐学长15们，从我进实验室的第一天起，是她们带着我从细节做起，无私地指导我，帮助我，在我犯错误时耐心地给我讲解，告诉我该怎么做，正是有了她们的关心和帮助，我才能顺利的完成我的毕业设计，在此表示由衷地感谢！最后感谢室友唐玮、孙瑞、王海平、唐文超、徐俊鹏等平时给予我的鼓励和帮助，我们共同度过了四年美好时光，有你们的日子很逗很嗨。祝福全体同学事业有成！愿我们的友谊长存！
