1、陕西省地方标准无机骨技术要求编制说明标准起草组二一八年五月一、工作简况1.1 任务来源2015 年，由陕西省医疗器械质量监督检验院申请的地方标准立项，根据陕西省质量技术监督局下达的 2015 年度陕西省地方标准制定项目计划，批准无机骨地方标准的制定，项目编号为 SDBXM75-2015。1.2 起草单位、协作单位起草单位：陕西佰傲再生医学有限公司协作单位：陕西省医疗器械质量监督检验院1.3 主要起草人姓名 性别 职务/职称 工作单位张勇杰 男 正高级工程师 陕西佰傲再生医学有限公司黄文涛 男 高级工程师 陕西佰傲再生医学有限公司李亚婧 女 工程师 陕西佰傲再生医学有限公司徐宝艳 女 工程师 陕
2、西佰傲再生医学有限公司蔡虎 男 主任药师 陕西省医疗器械质量监督检验院刘立科 男 主管药师 陕西省医疗器械质量监督检验院刘东鸣 男 主管药师 陕西省医疗器械质量监督检验院刘博 男 药师 陕西省医疗器械质量监督检验院本标准的主要工作是由陕西佰傲再生医学有限公司的张勇杰牵头陕西省医疗器械质量监督检验院，标准的具体起草人是陕西佰傲再生医学有限公司黄文涛、李亚婧和徐宝艳，该标准的校对和审核人是陕西省医疗器械质量监督检验院的刘立科老师，在多方协作下，于 2018 年首次发布。1.4 起草背景因创伤及病理因素导致的骨缺损是临床骨科治疗的一个难题，骨移植是常用的治疗方法。自体骨移植是骨移植的最佳方法，但由于
3、增加创伤、取骨量有限及存在后遗症等问题，其应用受到一定限制，同种异体骨也受到来源的限制；而人工骨的理化、生物性能及降解能力均远不及天然骨；异种骨因来源丰富，易于获得和加工储存，其作为植骨生物材料有着巨大的潜在价值，但由于种属间的抗原差异，仍存在免疫排斥反应，异种骨的应用因此受到较大的限制。研究表明，异种骨或同种异体骨的抗原主要位于骨的有机质中，因此针对目前异种骨或同种异体骨存在的免疫原性问题，通过去除其有机成分去抗原处理，从而得到无机骨。目前国内外无机骨产品在临床上的应用与日俱增，显示出良好的生物相容性和骨修复作用。美国于 2008 年已经颁发了 ASTM F1581 关于外科植入用无机骨产品
4、的标准，而我国到目前仍未有关于该类产品的标准规范。由于不同的制备工艺所制备得到的无机骨产品在结构和性能上有很大差异，导致无机骨产品质量良莠不齐，因此需要针对无机骨产品制定具体性能要求和统一的检测方法。1.5 编制过程本项目列入陕西省 2015 年地方标准制定项目计划，项目编号为 SDBXM75-2015。标准编制工作从 2015 年开始，历时 3 年时间，由陕西佰傲再生医学有限公司和陕西省医疗器械质量监督检验共同承担。第一阶段：前期资料研究和调研检测标准编制组通过收集、整理和研读现行有效的无机骨国内外相关标准，在此基础上，陕西佰傲再生医学有限公司利用不同技术路线，研制了多批的无机骨产品，经过多
5、次重复检测、验证，获得了丰富有效的数据，为本标准的顺利起草奠定了基础。标准编制组还多次到相关行业协会、高等院校、研究机构、生产企业与行业内专家、教授进行交流，参加有关会议，搜集相关资料，为该地方标准的编制工作提供了大量素材。第二阶段：标准起草在前期的调研工作和检测数据的基础上，逐渐梳理出规范性要素。在此期间，对标准的编写方面的系列国标GB/T 20000、GB/T 20001、GB/T 1.1-2009 等进行了学习，并参加了相关培训。然后搭建标准框架，细化各条款内容，形成了内部讨论稿，经过多次讨论和修改。目前，该标准的内容主要包括：范围、规范性引用文件、术语和定义、要求、试验方法、检验规则、
6、标志、包装、运输和贮存。第三阶段：征求意见按照陕西省地方标准制修订工作程序，起草组将征求意见稿及相关材料上报陕西省质监局标准化处，在行业行政主管部门网站进行公布，面向社会公开征求意见；同时，为了扩大征求意见的范围，起草组将相关材料发送至组织工程行业协会、生产企业、以及行业内影响较大的检测机构，另一方面组织省质检院、行业协会在内的行业专家开会征求意见，共计收集意见建议十几条，采纳并修改的意见 10 余条，进一步完善了标准的内容，提高了标准的质量，增强了标准的操作性和实用性。一、 编制原则为贯彻落实医疗器械监督管理条例 （国务院令第650 号）和医疗器械使用质量监督管理办法 （国家食品药品监督管理
7、总局令第 18 号）重要法规指示精神，本标准将立足于我国国情,以科学发展观为指导，结合我省在用组织工程医疗器械产品实际情况，遵循科学性、可靠性、准确性和可操作性的原则。编制内容达到适用范围明确、层次清楚、内容先进可靠。标准不仅为无机骨产品的检验提供了方法，也为食药监局对医疗机构的监管提供了技术支持,在国内同行业具有一定的先进性。为了满足我省对无机骨的检测要求，为我省相关监管工作提供技术支持，确定以下编制原则：2.1、规范性原则本标准的制定应符合 GB/T 1.1-2009标准化工作导则第 1 部分:标准的结构和编写规则的规范性要求。2.2、适用性原则无机骨是为陕西省对组织工程医疗器械产品无机骨
8、的检验工作制定的规范，从无机骨的性能指标、检验方法等方面提出了具体的要求。3、先进性原则本标准制定先于国家和行业、地方标准而制定，在其他省市没有相关标准制定的经验，标准编制组在制定时充分考虑了我省在组织工程医疗器械产品的检验需求，制定出具有前瞻性和先进性的标准。4、协调性原则本系列标准是在参考国家、行业相关标准的基础上，根据我省对无机骨的检验现状编写的，标准中的所要求的技术参数和检验方法力求与国家、行业管理办法协调一致。三、标准的主要内容根据以上的编制原则，确定该标准主要如下：3.1 范围根据项目计划下达要求，明确了本标准适用于制备外科植入物和组织工程医疗产品。3.2 规范性引用文件3.3 术
9、语和定义参照 ASTM F1581-2008Standard Specification for Composition of Anorganic Bone for Surgical Implants关于外科植入用无机骨产品标准内容，界定了“无机骨”术语的定义。3.4 主要技术指标的确立依据3.4.1 外观无机骨外观是根据人体骨骼生理特性以及无机骨产品本身特点而制定，应为白色或淡黄色，无肉眼可见杂色物。3.4.2 钙磷含量钙磷含量是参照 ASTM F1581-2008 标准要求制定，通过文献查阅和试验验证生物来源的骨矿物质的钙磷含量分别为 35.0%40.0%和 13.5%18.5%，故规定无
10、机骨钙（Ca）含量（wt）应为 35.0%40.0%，磷（P）含量（wt）应为 13.5%18.5%。检测方法根据 GB/T 1871.1-1995 规定的方法测定。3.4.3 X 射线衍射分析无机骨 X 射线衍射分析参照 ASTM F1581-2008 标准制定，主要对于无机骨产品定性分析，因该类产品峰强度与产品加工工艺相关，不同加工工艺可能具有不同强度的峰，因此拟制定标准只要求定性符合，不规定峰强度要求。X 射线衍射分析根据 GB 23101.3-2010 规定的方法进行测定，无机骨产品 X 射线衍射分析结果应符合羟基磷灰石的 PDF卡片#9-432 或磷酸钙碳酸盐（碳酸盐磷灰石）的 PD
11、F 卡片#35-180。3.4.4 晶体尺寸无机骨晶体尺寸是参照 ASTM F1581-2008 标准要求制定，产品晶体尺寸与加工工艺相关，不规定具体数值，利用 X 射线衍射分析数据通过谢乐公式来计算。3.4.5 重金属及微量元素含量无机骨重金属及微量元素含量是参照 ASTM F1581-2008标准和中华人民共和国药典 （2015 版）要求的方法制定，重金属检测按照中华人民共和国药典(2015 年版)四部通则 0821 第二法规定的方法测定，微量元素含量检测按照中华人民共和国药典(2015 年版) 四部通则 0406 规定的方法测定，无机骨中重金属（以 Pb 计）含量应不大于50g/g。砷(
12、As) 3mg/kg，镉(Cd) 5mg/kg，汞(Hg) 5mg/kg，铅(Pb) 30mg/kg。3.4.6 有机成分无机骨有机成分是参照 ASTM F1581-2008 标准要求制定，并由于合成羟基磷灰石对照标准品难于获得，故根据已上市产品情况制定具体指标，更便于企业操作。无机骨有机成分按照中华人民共和国药典 （2015 年版）四部 0731第五法进行蛋白质含量测定，无机骨有机成分以蛋白质含量计应不超过 0.1%。3.4.7 碳酸根含量无机骨碳酸根含量是参照 ASTM F1581-2008 标准和中华人民共和国药典 （2015 版）要求制定，在除去有机物质之前，骨材料的碳酸根含量应为 5
13、6%。碳酸根的含量与无机骨产品的溶解性和可吸收性有关，因此无机骨中的碳酸根含量应该进行检测。因碳酸根含量与加工工艺相关，故不规定其具体数值。无机骨中碳酸根含量根据 GB/T 5195.2-2006 第二法规定的方法进行测定。3.4.8 红外分析无机骨红外分析是参照 ASTM F1581-2008 标准和中华人民共和国药典 （2015 版）要求制定，其特征吸收峰值通过文献查阅和试验验证确定。根据 GB/T 6040-2002 规定的方法测定，无机骨红外谱图中应显示羟基 (OH -) 吸收峰、碳酸根 (CO32-) 吸收峰和磷酸根（PO 43-）吸收峰，无明显其它基团杂质峰。3.4.9 细菌内毒素
14、无机骨细菌内毒素是参照 GB/T 14233.2-2005医用输液、输血、注射器具检验方法 第 2 部分:生物学试验方法制定，根据中华人民共和国药典 （2015 版）四部通则1143 规定的方法进行测定，其细菌内毒素应不大于0.5EU/ml。3.4.10 无菌试验根据产品的制备及保存要求，本产品应无菌，按照中华人民共和国药典(2015 年版) 通则 1101 无菌检查法规定的方法测定，应符合无菌要求。3.4.12 生物学性能3.4.12.1 无机骨生物学评价参考 GB/T 16886.1-2011 的要求，应进行以下生物学评价。3.4.12.2 细胞毒性试验依据 GBT 16886.5-201
15、7 规定的方法测定，本品细胞毒性反应不大于 1 级。3.4.12.3 皮内反应试验依据 GB/T 16886.10-2017 规定的方法测定，皮内反应综合平均记分之差应不大于 1.0。3.4.12.4 急性全身毒性依据 GB/T 16886.11-2011 规定的方法测定，应无急性全身毒性。3.4.12.5 溶血试验依据 GB/T 16886.4-2003 规定的方法测定，溶血率应不大于 5%。3.4.12.6 致敏试验依据 GB/T 16886.10-2017 规定的最大剂量方法测定，应无致敏反应。3.4.12.7 骨植入实验依据 GB/T 16886.6-2015 规定的方法测定，植入后组
16、织反应与阴性对照无显著差异。3.4.12.8 遗传毒性试验依据 GB/T 16886.3-2008 规定的方法进行测定，应无遗传毒性。3.4.12.9 亚慢性全身毒性依据 GB/T 16886.11-2011 规定的方法进行测定，应无亚慢性全身毒性。四、采标情况本标准的起草，主要参考了 ASTM F1581-2008Standard Specification for Composition of Anorganic Bone for Surgical Implants标准，作为国内第一个无机骨地方标准，能够对于我国含无机骨外科植入产品进行规范。六、 重大意见分歧的处理无七、标准性质的建议说明在实际检测过程中发现，不同加工技术制造的无机骨产品，在某一项的性能指标上会有所偏差，因此建议审批发布为推荐性标准，通过对样品制备的过程控制，提高无机骨产品的质量。
