1、从指南到实践泰毕全临床应用,2010ESC房颤抗栓治疗的定位,华法林有效预防与房颤相关的卒中,调整剂量的华法林(INR 2-3) -可减少2/3房颤引发的卒中-降低26%全因死亡率,卒中,死亡,67%,26%,1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867,华法林,3,一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析1,中国房颤卒中预防现状(1) 不到3%患者接受VKA抗凝治疗,N=11,409 ATRIA cohort (managed care system, California, USA)Go AS, et al. JAMA 200
2、3;290:2685-2692,N=5,333 EuroHeart surveyNieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422-2434,N=29,079AF Epi Study China胡大一等. 中国心房颤动现状的流行病学调查结果发布 2006,VKA = 维生素K拮抗剂,阿司匹林,引自2011年ESC房颤登记研究（RELY-AF）的初步结果,中国房颤卒中预防现状(2) 房颤高危患者中，VKA抗凝治疗比例低10%,*,*,*,*,*与北美比较:P0.005,*,*,*,*,*,*,中国房颤卒中预防现状(3) 抗血栓治疗以阿司匹林为主,Wen-Ha
3、ng QI, et al. Int J Cardiol. 2005 Dec 7;105(3):283-7.,1999年至2001年，41家医院房颤住院患者回顾性研究 抗血栓治疗情况,房颤住院患者的抗血栓治疗率为64.5%仅6.6%的患者接受了华法林治疗，57.9%患者应用阿司匹林,我国接受抗血栓治疗的房颤患者数量在增加(2010 vs 2003),78%,-Unpublished data from Fuwai Hospital,40.6%(2003),2010 年我国房颤注册研究资料,与阿司匹林相比，华法林显著降低AF患者卒中风险36,N=2,837（5项研究） 205次卒中 华法林vs阿司
4、匹林：对所有卒中而言，危险下降: 36% (95% CI, 1452%)对缺血性卒中而言，危险下降46(95% CI, 2760%),相对危险度下降 95% CI,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999,华法林 vs 阿司匹林氯吡格雷,ACTIVE-W 证实华法林在预防房颤卒中疗效优于双联抗血小板，安全性相似,Lancet 2006,367:1903,P=0.0003,P=0.53,The primary outcome was the fi rst occurrence of stroke, non-CNS systemic embolism, myocardi
5、al infarction, or vascular death,以双联抗血小板药物为衡量指标,ACTIVE-W研究表明，华法林在房颤卒中预防方面优于阿司匹林+氯吡格雷，大出血风险相似 华法林治疗优于该双联抗血小板治疗的获益存在一个最低的TTR阈值，即58%。如果TTR58%，则华法林治疗无法获得优于双联抗血小板治疗的临床净获益。,什么是TTR,TTR是治疗窗内时间(Time in Therapeutic Range, TTR)，指的是患者口服华法林抗凝治疗期间测得的INR处在治疗范围(2.0到3.0)内的天数所占治疗时间的比例TTR是评价抗凝治疗中华法林控制质量的重要指标,TTR与（双联抗血
6、小板治疗对比华法林的净获益的）相对风险呈正相关 随着TTR升高，华法林的获益越来越大 对于各个研究中心和国家来说，存在着一个目标TTR的最低阈值。口服抗凝治疗的TTR如果低于这个值，则相对于抗血小板疗法几乎无法获益,TTR = 治疗窗内时间；C = 氯吡格雷；ASA = 阿司匹林； 华法林 = 口服抗凝,华法林显著优于双联抗血小板的TTR最低阈值是58%，即净获益OR（比值比）等于1时95%CI的下限所对应的TTR,TTR = 治疗窗内时间；C = 氯吡格雷；ASA = 阿司匹林； 华法林 = 口服抗凝,2012年ESC指南对于华法林使用的TTR达标提出了建议,Additional evide
7、nce emphasizes that stroke prevention with a VKA is effective where the individual mean time in therapeutic range (TTR) is good; for example .70%.28,64 67 Thus, where a VKA is used, efforts to improve quality of INR control are needed in order to achieve high TTRs.,2012ESC GUIDELINES page7,华法林应用管理强调
8、较高TTR值,华法林，有效！但要达到目标或较高的TTR水平是一个困难的任务，对病人和医生同样如此！,个体差异大，量效关系不可预测,狭窄的治疗窗 （INR 范围2.0-3.0）,起效/失效缓慢,药物-食物相互作用,药物-药物相互作用,传统的口服抗凝药华法林,新型口服抗凝药物的出现弥补了华法林的局限,固定剂量 稳定、可预测的抗凝效果,治疗窗宽,起效迅速,无食物相互作用,不经CYP450酶代谢， 较少发生药物相互作用,新型口服抗凝药物泰毕全,良好的安全性,达比加群酯：全新的直接凝血酶抑制剂 中国第一个获得房颤卒中预防适应症的NOAC,达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）以浓度依赖的方式特异性
9、阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用.继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义,达比加群酯的作用机制和药代动力学,达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性。 达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物达比加群。 口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为67。 吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（Cmax）。 达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时。 达比加群的分布容积6070L，提示具有中度的组织分布。 主要以原形经尿液排泄（85）。 达比加群在患者体内迅速起效，起效时间为0.52小时。 随着达比加
10、群的药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间（aPPT）延长。,Lee CJ, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2010; 24(4): 739-753. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol . 2007; 64: 292303. Stangier J. Clin Pharmacokinet. 2008: 47: 28595.,19,预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）： 先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞 左心室射血分数 40 % 或有症状的心衰NYHA 2级 年龄
11、75岁 年龄 65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压,重度肾功能不全（CrCl 30ml/min）患者 有大出血高风险的疾病或状况 联合应用任何其他抗凝药物，除非在相互转换过程中，或普通肝素用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量下 联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆,适应症,禁忌症,RE-LY: 试验设计,Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951,主要目的：在脑卒中和体循环栓塞方面达比加群酯非劣效于华法林 随
12、访期最少为1年，最多为3年，平均为2年,达比加群酯 110 mg BID n=6000,华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg(INR 2.03.0) n=6000,达比加群酯 150 mg BID n=6000,*Severe heart-valve disorder, stroke 14 days or severe stroke 6 months before screening, increased haemorrhage risk, creatinine clearance 30 mL/min, active liver disease, pregnancy; BID = twic
13、e daily; INR = international normalized ratio,伴有卒中或全身性栓塞风险的非瓣膜性房颤(至少伴有一项额外的风险因素)*,与控制良好的华法林比较 达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞风险,BID = 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性,Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.,研究结果基于针对意向治疗 (ITT)人群的分析
14、 所有接受华法林治疗患者达到治疗窗的时间为64% (TTR ,Percent Time in Therapeutic Range),年,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.01,0.02,0.03,0.05,0.04,累积危险比,0.00,RR 0.90 (95% CI: 0.741.10) P0.001 (NI) P=0.29 (Sup),RR 0.65 (95% CI: 0.520.81) P0.001 (NI) P0.001 (Sup),RRR 35%,达比加群较华法林显著减少各类出血风险,Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;36
15、1:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.,BID = 每日两次; RRR = 相对危险降幅;,达比加群150mg显著降低血管性死亡风险,BID = 每日两次; RR = 相对危险度；Sup = 优效性,血管性死亡(100患者-年),n:,289/6015,274/6076,317/6022,达比加群 110 mg BID,达比加群 150 mg BID,华法林,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.43%,2.28%,2.69%,RR 0.90 (95% CI: 0.771.06),P=0.21 (Sup),RR
16、0.85 (95% CI: 0.720.99),P=0.04 (Sup),15%,2.5,3.0,Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.,达比加群150mg较华法林具有临床净获益,临床净获益指由卒中/全身性栓塞（S/SE）、心肌梗死、死亡或大出血构成的复合指标； 此数值代表了事件数%每年；数值越小代表发生事件数越少，安全性越高。,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,达比加群酯（
17、泰毕全）2010-2011年在欧美、2013年在我国获批用于预防成人（18岁以上）非瓣膜病房颤患者的卒中2012年各大指南，包括ESC指南中都更新了与AF治疗相关NOAC的使用建议但是，这些指南没有对具体临床实践情况提供详细的实践指导。因此结合药品说明书，国内外临床实验及欧洲心律协会（EHRA）非瓣膜性房颤患者NOAC临床实践指导，经国内部分心内科著名专家共同探讨起草达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议也即将在中华心血管病杂志发表。希望能为临床医生提供详实、实用的临床指导方案,25,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol . 2007;
18、64: 292303. Stangier J. Clin Pharmacokinet. 2008: 47: 28595.,达比加群酯（泰毕全）临床应用建议：,达比加群具有线性药代动力学特征及较强的可重复性，不需常规监测抗凝活性。 只在有重要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操作等特殊情况下，可检测凝血指标，帮助拟定进一步治疗策略。,26,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol . 2007; 64: 292303. Stangier J. Clin Pharmacokinet. 2008: 47: 28595.,谷值时（在临近服用下次药物前测定的）,
19、抗凝活性的监测,达比加群酯的监测 TT与dTT,达比加群直接抑制凝血酶，因此检测凝血酶时间TT能够最敏感最直接地反映达比加群的抗凝活性。 TT对于达比加群太过敏感，研究中达比加群酯100mg TID可致健康人TT延长达正常值的14倍。 不同实验室的标准不同，检测结果取决于凝血仪和用于检测的凝血酶批次因此，建议采用以达比加群标准校准的Hemoclot 凝血酶抑制剂检测（一种稀释的TT检测方法），计算泰毕全的浓度，而不是检测TT。 校准的Hemoclot 凝血酶抑制剂检测法 (HYPHEN BioMed, Neuville-sur-Oise，法国)：150mg bid的用药后，下次用药之前（谷值水
20、平，上次用药后10-16小时），采用该方法检测200 ng/mL达比加群血浆浓度的稀释凝血酶时间（dTT）与出血风险升高相关。,27,达比加群酯的监测 ECT,另一个对达比加群较敏感并精确的检测指标，就是蝰蛇毒凝血时间ECT 是评估直接凝血酶抑制剂活性的直接指标 下次使用泰毕全前（谷值水平），ECT相比正常对照升高约3-4倍与出血风险升高相关,达比加群酯的监测 aPTT,29,aPTT是不敏感的指标 2.5倍的aPTT延长与过度的抗凝效果相关1,2 在谷浓度（预期下次用药的时间之前）时测得的aPTT80秒提示药物暴露增加，出血风险升高,1. Pradaxa Product Monograph;
21、 2. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,aPPT = 活化的部分凝血激酶时间; ECT = 蝰蛇毒凝血时间; INR = 国际标准化比率; TT = 凝血酶凝血时间,3.6,0.9,3.0,2.4,1.8,1.2,0,1000,800,600,400,200,达比加群血浆浓度 (ng/mL),aPTT,2.7,2.1,1.5,900,700,500,300,100,Multiple dose y = 0.86 + 0.06873* x1/2 r2 = 0.8514,3.3,多次给药,150mg与110mg剂型选择,基于RE-LY研究结果
22、，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。 150mg剂量较华法林更显著地预防卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和威胁生命的出血风险显著更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患者。 110mg剂量提供与华法林同等的卒中预防，而且大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，如： 年龄75岁的老年患者 中度肾功能不全（CrCl 3050 mL/min） 合并使用具有相互作用的药物* 建议采用HAS-BLED评分来计算和评估出血风险，评分3分提示高出血风险，推荐使用达比加群酯110mg每日2次,*包括强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、
23、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等,31,与其他抗凝药物的替换,患者随访,临床常规随访项目包括：依从性、血栓栓塞征象、出血事件、合并用药、不良反应、血红蛋白及肝肾功能,需要强调用药依从性的重要，告知患者和家属漏服可能置患者于高危的栓塞风险,老年与肾功能不全患者,在开始达比加群酯治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，排除重度肾功能不全的患者。,达比加群110mg更适用于75岁和中度肾功能不全的患者,Eikelboom JW e
24、t al. Circulation 2011;123:236272,RE-LY研究亚组分析: 年龄/肾功能与大出血,外科围手术期使用,任何抗凝治疗均会增加围手术或操作期的出血风险。 与华法林相比，达比加群酯不增加房颤患者围手术或操作期的大出血发生率。如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加，应权衡出血风险与操作的紧迫性。,特殊人群的临床应用房颤复律治疗中的使用,在复律之前至少3 周和之后4周，达比加群酯可作为华法林的有效替代。 可基于患者的获益/出血风险，选择达比加群酯150mg或110mg。,RE
25、-LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律。结果显示，达比加群酯150mg、110mg和华法林三组复律后30天的卒中/全身性栓塞发生率均较低，两种剂量的达比加群酯与华法林相比均无显著差异；三组的大出血发生率也相当。,达比加群用于房颤复律的卒中/全身性栓塞及大出血发生率均较低,Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316,RE-LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律。,RE-LY研究心脏复律亚组分析: 复律后30天主要终点事件（卒中和全身性栓塞）,合并急性冠脉综合征或接受PCI术的处理,需要三联抗栓治疗时，应综合评估患者卒中（CH
26、A2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的风险： 应尽可能选择金属裸支架。药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下、预期比金属裸支架具有显著优势时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）； 应进行一定时间的三联抗栓治疗： 置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月内（莫司类支架三联用药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月），可使用双联抗血小板治疗加用达比加群酯； 此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年； 1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药；,Rev Esp Cardiol, 2013; 66(1): 12-16
27、,合并急性冠脉综合征或接受PCI术的处理（续）,三联抗栓治疗时，应使用达比加群酯110mg。 三联抗栓治疗时，可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血。,Rev Esp Cardiol, 2013; 66(1): 12-16.,口服抗凝药物与溶栓药物联合使用可能增加出血风险，通常不推荐对这些患者使用溶栓治疗； 若患者48小时内未服用达比加群酯，dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，可以考虑使用； RE-LY研究中，未入选14天内的急性卒中或6个月内的严重致残性卒中患者，因此，此类患者中尚无达比加群酯应用经验。 考虑到达比加群酯150mg bid已被证实较华法林
28、可同时显著降低缺血性和出血性卒中，当服用利伐沙班或阿哌沙班的患者发生急性缺血性卒中时，临床医师可以考虑换用达比加群酯150 mg bid治疗。2012年ESC指南,40,Heidbuchel H et al. Europace (2013) 15, 625651. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012; 33(21): 2719-2747.,急性缺血性卒中的处理,缺血性卒中急性期后何时恢复达比加群酯 TIA后1天即可恢复使用达比加群酯； 非致残性的小面积梗塞，应在3天后恢复使用达比加群酯； 中度梗塞应在6天后恢复使用； 而大面积梗塞应等待至少23周,41,Heid
29、buchel H et al. Europace (2013) 15, 625651. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012; 33(21): 2719-2747.,急性缺血性卒中的处理,射频消融围手术期的使用,有多项小规模研究评价了达比加群酯在导管射频消融围手术期的应用，达比加群酯用于消融后的栓塞和出血风险与华法林相当，达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝方案。 对于需要进行射频消融手术的患者，可于术前1224小时停用达比加群酯，术中根据ACT值予肝素化，术后拔除鞘管后当晚或次日早晨恢复使用达比加群酯。,房颤射频消融术后 达比加群酯心包填塞与大出血发生风险
30、与华法林相当,Kim JS. Heart Rhythm. 2013 Apr;10(4):483-9.,BID = 一日两次； CI = 可信区间； RR=相对风险,事件数/患者数： 2/191 7/572,事件数/患者数： 4/191 12/572,达比加群酯：术前4周起开始使用，术前1天的早晨服用后不再服用，直至手术结束止血后4小时恢复使用。术后持续使用3 个月。 华法林：术前4周起开始使用华法林（目标INR 2.03.0），术中维持，术后持续使用3 个月。 所有患者术前进行经食道超声排除心房血栓。,PVI围手术期应用 达比加群酯150mg血栓栓塞/出血并发症与华法林相当,Bassiouny
31、 M et al. Circ Arrhythm Electrophysiol published online April 3, 2013;,P= 0.53,P= 0.74,P= 0.44,P= 1.00,P= 1.00,P= 0.56,围消融术事件发生率%,达比加群酯150 mg BID (n=376)：消融术前停用12次；术后停用肝素和拔除鞘管后即恢复使用。 华法林(n=623）：不停用，术后当晚服用。 PVI术中，房间隔穿刺前给予负荷剂量的普通肝素（UFH）80150 U/kg，术中持续给予UFH，监测ACT，目标值为350450秒。,Kaseno K, et al. Circ J. 2
32、012 Jun 30. Epub ahead of print,达比加群110mg bid用于导管消融围手术期，与华法林等效且更安全,达比加群110mg用于射频消融优于华法林,新型口服抗凝药在消融围手术期的抗凝效果和安全性比较,最新头对头研究显示：与达比加群相比，AF消融围手术期患者使用利伐沙班时可能增加高凝风险，提示利伐沙班有潜在的反弹作用或与其半衰期与剂量方案失当 As compared with dabigatran, rivaroxaban may increase the risk of hypercoagulability when it is used during the pe
33、riprocedural period of AF ablation. This suggests a potential rebound effect of rivaroxaban or amismatch between its halflife and dose regimen, and careful attention therefore needs to be paid to the periprocedural use of rivaroxaban.,Clin Drug Investig (2013) 33:847853 DOI 10.1007/s40261-013-0134-5
34、,达比加群酯或利伐沙班在房颤围射频期应用 安全性无差别,Sairaku A, et al. Clin Drug Investig. 2013; 33(11): 847-853,患者数,P=0.78,33%,27%,(N=30),(N=30),短暂间停后，服用达比加群酯患者血清D-二聚体水平的反跳显著低于利伐沙班组,Sairaku A, et al. Clin Drug Investig. 2013; 33(11): 847-853,1.6,1.4,1.2,1,0.8,0.6,0.4,0.2,400 350 300 250 200 150 100 50 0,200 180 160 140 120
35、 100 80 60 40 20 0,0,24,48,72,96 (h),0 12 24 36 48 60 72 84 96 (h),药物漏服,49,药物的血浆浓度在峰浓度和谷浓度之间波动过大将影响疗效。达比加群酯1天2次的给药方案使峰浓度和谷浓度间的波动缩小，保证了稳定的卒中保护疗效。,安全性问题及出血处理,50,所有口服抗凝药都有可能引发出血，因此在使用之前都需要做出血风险评估。对于需要抗凝的患者，临床应常规使用HAS-BLED评分。RELY-ABLE研究： 5,851名接受 达比加群患者 RE-LY 结束后继续28月随访 长期疗效及安全性 与RE-LY基本一致 达比加群110mg表现优异
36、,自FDA的前哨研究提示达比加群在真实世界的出血风险更低,n engl j med 368;14 nejm.1274 org april 4, 2013,过量及出血的处理,52,van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:doi:10.1160/TH09-11-0758,*仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验,PCC = 凝血酶原复合体浓缩物 (非激活或激活); rFVIIa = 重组活化 VII因子,小结,预防卒中是房颤综合管理的重要策略。 我国存在房颤患者多、抗凝治疗率低及抗凝强度不足等情况，房颤患者的卒中预防任重道远。 泰毕全（达比加群酯）作为首个被批准上市用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药，疗效或安全性优于或不劣于华法林，无需监测，剂量可选择，药物相互作用较少。可作为华法林的理想替代。,！,谢谢!,
