1、1达比加群酯研发经历总结摘要达比加群酯，美国 FDA和欧盟分别于 2010年 l 0月 19日和 2008年 3月18日批准 Boellringer Ingelllein制药公司的达比加群醋胶囊用于心房颤动患者预防中风和血栓生成。分子式为 C34H41N7O5，相对分子质景为 723.86。达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。Dabigatran etexilate, American FDA and European Union respectively in 2010 L 0 on 19 Mar
2、ch and March 18, 2008 approved Boellringer Ingelllein pharmaceuticals of dabigatran vinegar capsule for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation and thrombus formation. The molecular formula is C34H41N7O5, relative molecular quality 723.86. Dabigatran is a new oral anticoagulant
3、 direct thrombin inhibitor most front (DTIs), according to clinical demand for prevention of acute and chronic thromboembolic disease and treatment of the need to meet.药物简介达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是 dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的 dabigatran。dabigatran 结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解
4、为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran 可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。Dabigatran is a new synthetic direct thrombin inhibitor, is a prodrug of dabigatran, is a thrombin inhibitor non-peptide. Oral absorbed by the gastrointestinal, converted in the body to have direct anticoagulant activity of dabigatra
5、n. Fibrin specific dabigatran binding to thrombin binding sites, preventing fibrinogen lysis fibrin, thereby blocking the last step and thrombus coagulation 2cascade network formation. Dabigatran can be from a combination of fibrinogen thrombin dissociation, play the anticoagulant effect of reversib
6、le.研发经历达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。直接凝血酶抑制剂通过特异性阻滞凝血酶（游离型和结合型）活性而发挥强大抗凝疗效，凝血酶是血栓形成过程中的具有核心作用的酶。与作用于不同凝血因子的维生素 K拮抗剂不同，达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。达比加群酯于 2010年首先获得美国食品药品监督局（FDA）批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防，目前这一适应征已在全球六十多个国家获得批准。据纳入 1
7、8113名患者的前瞻性多中心国际临床试验 RE-LY研究结果显示，与控制良好的华法林治疗相比达比加群酯 150mg bid显著降低卒中和全身性栓塞的发生风险，包括出血性卒中达比加群酯 110mg bid具有相似的卒中/ 全身性栓塞发生率达比加群酯110mg bid显著减少大出血事件的发生两种剂量水平的达比加群酯均显著降低危及生命的出血和颅内出血的发生达比加群酯 150mg bid显著降低血管性死亡率关于达比加群酯临床研究计划勃林格殷格翰用于评估达比加群酯有效性和安全性的临床研究计划包括：接受全髋关节和全膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞（VTE）的一级预防急性 VTE治疗 VTE次级预防房颤（A
8、F）患者的卒中预防。达比加群酯(商品名为 Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开，于 2008年 4月在德国和英国率先上市，为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。达比加群酯(商品名为 Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开，于 2008年 4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后 50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。达比加群酯
9、是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是 dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的 dabigatran。dabigatran 结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓3形成。dabigatran 可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，用药后 1h起效，23h 即达血浆峰浓度，如果与食物同服，其血浆达峰时间后移。达比加群酯口服生物利用度较低，仅 65%，dabigatran 血浆蛋白结合率为 25%30%。药物的
10、平均终末清除半衰期为 15h，约 80%以原形形式经肾脏排除，其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外。肾功能不全(肌酐清除率可延长其血浆清除时间，并使血浆药物浓度升高。dabigatran 的清除不依赖于肝脏细胞色素 p450系统，而且不影响从肝脏 CYP2C9及 CYP3A4酶系统代谢的药物的活性。dabigatran的抗凝强度与血浆浓度成正比，同时服用阿司匹林或其他血小板抑制剂，可增加其出血危险。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血
11、药物研究领域的一项重大突破深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。由德国勃林格殷格翰公司开发的达比加群酯(商品名为 Pradaxa)于 2008年 4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后 50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。【动物实验】小鼠静脉血栓形成模型试验嘲显示，达比加群酯抑制血栓形成作用呈剂量和时间依赖性。小鼠麻醉前 30分钟服用达比加群酯，能获得最大的抑制血栓形成效应
12、。试验还提示，达比加群酯低剂量组麻醉前 2小时给药，也能抑制血栓形成；而高剂量组，即使麻醉前 3小时给药仍能显著抑制血栓形成。达比加群酯口服对活化部分凝血活酶时间(aPTT)作用呈剂量和时间依赖性，这种依赖性高剂量组表现尤为明显，剂量越高、给药时间距离麻醉时间越短，aPTT 越长。【临床研究】2004年 11月一 2006年 3月，在欧洲、澳洲和南非 105个研究中心进行的随机双盲 RE.MODEL研究，2076 例行单侧全膝关节置换术的患者随机分入达比加群酯各剂量组150mg 组(一日 1次口服 150mg)、220mg 组(一日 1次口服220mg)或依诺肝素组(一日 1次皮下注射 40m
13、g)。达比加群酯各剂量组于术后1-4小时开始服药，依诺肝素组于术前一日晚间开始用药，疗程均为 610日，随访期为 3个月。主要疗效评价终点为总 VTE(包括血管造影和症状性 VTE)发生率及死亡率的复合终点，安全性评价终点为出血事件发生率。研究最终对 1541例患者的临床数据进行了有效性分析，结果表明：达比加群酯疗效与依诺肝素无显著差异，150mg 组、220mg 组和依诺肝素组达到主要疗效评价终点的患者比例分别为 40.5(213 例，526 例)、36.4(183 例5034例)和 37.7(193 例512 例)，其中 220mg组稍低于其他两组；在预防症状性深静脉血栓形成方面，达比加群
14、酯 150mg组和 220mg组均优于依诺肝素组，三组深静脉血栓形成的发生率分别为 0.4(3 例696 例)、0.1(1 例，675 例)和 1.2(8 例，685 例)。安全性方面，达比加群酯各组出血发生率与依诺肝素组相比无显著差异，三组分别为 1.3(9 例703 例)、1.5(10 例/679 例)和1.3(9 例/694 例)，三组均未出现因大出血死亡的病例。三组因不良反应导致治疗终止的发生率无显著差异，分别为 3_7、3.7和 4.6。提示在预防全膝关节置换术后 VTE发生方面，达比加群酯至少与依诺肝素疗效同等、安全性类似。BISTRO(Boehringer Ingelheim S
15、tudy in ThROmbosis )研究 第一个针对达比加群酯安全性的临床试验，该研究 2000年 10月2001 年9月在瑞典和挪威纳入 314例全髋关节置换术后患者，多中心、开放、设计剂量梯度(12.5、25、50、100、150、200、300mg，2 次/d，或 150、300mg，1 次/d) 研究，旨在确定治疗窗。结果显示未见大出血事件，但最高剂量组(300mg，2 次/d)在接受治疗初始几日内 20例受试者 2例出现多部位出血，小出血事件的发生具有明显的剂量相关性，提示达比加群酯较大剂量口服仍安全，治疗剂量窗为 12.5mg300mg，2 次/d。 BISTRO(Boehri
16、nger Ingelheim Study in ThROmbosis )研究 2002年 11月2003 年 8月多中心、随机、双盲、对照研究达比加群酯的量效关系，并比较不同剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效性的差异。研究发现深静脉血栓的发生率随达比加群酯剂量增加而降低，与剂量呈显著的剂量依赖性，同样剂量下，分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d)外，达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素；安全性好，除低剂量组大出血发生率显著低于依诺肝素组外，其他各组大出血发生率均与依诺肝素组接近。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安
17、全，合理剂量为 100300mg/d。 RE-MODEL、RE-MOBILIZE、RE-NOVATE 和 RE-NOVATE研究 该四项研究均是针对全膝关节置换术后患者发生深静脉血栓一级预防的期多中心、随机、双盲、对照研究。RE-MODEL 研究于 2004年 11月2006 年 3月在欧洲、澳洲和南非 105个研究中心进行，共纳入 2076例行单侧全膝关节置换术的患者研究；RE-MOBILIZE 研究于 2004年 11月2006 年 6月在北美 97个研究中心进行，共纳入 2615例行单侧全膝关节置换术的患者；RE-NOVATE 研究于 2004年 12月2006 年 4月在欧洲、澳大利亚
18、、南非共 115个研究中心进行，共纳入 3494例行全髋关节置换术的患者；RE-NOVATE研究为 RE-NOVATE研究的扩展，旨在更大人群中进一步评估较高剂量的达比加群酯(220 mg/d)与依诺肝素预防单侧全髋置换术后患者发生深静脉血栓的有效性及安全性。结果均表明预防全膝关节置换术后深静脉血栓方面，达比加群酯至少与依诺肝素疗效相似，但不优于较高剂量的依诺肝素，较大剂量的达比加群酯与依诺肝素疗效同等，安全性类似。 REMEDY和 RESONATE研究 该两项研究是针对深静脉血栓二级预防的期多中心、随机、双盲、对照临床试验，比较达比加群酯与依诺肝素预防单侧全膝置换术后患者发生 VTE的有效性
19、及安全性。REMEDY 研究共纳入 2867名已确诊深静脉血栓或肺栓塞患者，并予标准抗凝治疗 36月的患者，达比加群酯治疗组(150 mg，2 次/d)和华法5林治疗组(控制 INR2.03.0)比较，实验结果尚未公布。 RESONATE研究预计纳入 1353名经已确诊并予华法林治疗 618月(INR 控制在2.03.0)的深静脉血栓或肺栓塞患者，与 REMEDY研究不同的是该研究采用达比加群酯(150mg，2 次/d)和安慰剂对照，该研究尚未结束。 RECOVER 研究 RECOVER研究是一项针对急性深静脉血栓治疗的期全球性、随机、双盲、平行临床研究，旨在比较达比加群酯与华法林治疗的有效性
20、及安全性。共纳入2539名急性深静脉血栓患者，采用非口服抗凝药物(静注普通肝素或皮下注射低分子肝素)初始治疗 811 d后，随机分为达比加群酯组及华法林(INR 控制在2.03.0)，结果表明症状性深静脉复发率达比加群酯组及华法林组无差异，主要或临床相关出血率相当，尽管达比加群酯有更高的胃肠出血趋势，但两组胃肠出血相对风险相当；提示达比加群酯治疗急性深静脉血栓的有效性及安全性与华法林相当，但达比加群酯更易发生消化不良。 RE-LY(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy trial)及 RELY-ABLE 研究 RE
21、-LY研究是迄今为止规模最大的针对房颤患者卒中预防的 III期随机、平行、开放、对照临床研究，旨在比较达比加群酯与华法林在房颤患者卒中及血栓栓塞预防方面的有效性和安全性。44 个国家共 951个研究中心纳入的18113名非瓣膜性房颤患者中进行，研究主要终点为卒中(包括出血性卒中)和体循环栓塞的发生率；次要终点为卒中(包括出血性卒中)，体循环栓塞，总死亡的发生率。结果显示与华法林相比，达比加群酯 150mg，2 次/d 能显著降低卒中和全身血栓栓塞的发生率，大出血事件的发生率则与华法林相当，达比加群酯 110mg在降低卒中和全身血栓栓塞的发生率方面与华法林相当，且比华法林更能显著降低大出血事件的
22、发生率。RELY-ABLE 研究是 RE-LY研究的延伸，通过继续随访 RE-LY研究中试验者，进一步核实该药疗效，并对患者长期服用达比加群酯的安全性进行评估，研究于 2011年 6月结束。 RE-DEEM(Dose Finding Study for Dabigatran Etexilate in Patients With Acute Coronary Syndrome)研究 RE-DEEM研究是针对急性冠脉综合征患者的心血管事件二级预防的期对照、随机、双盲、平行临床试验，旨在比较不同剂量的达比加群酯对急性冠状动脉综合征患者发生心血管事件的预防作用。患者至少有一项心血管事件的危险因素，共
23、1878例，均同时服用阿司匹林和氯吡格雷，随机分为安慰剂组和达比加群酯组，平均随访 6个月；结果显示急性冠脉综合症患者在常规应用阿司匹林和氯吡格雷的基础上合用达比加群酯，其出血发生率较低且可能具有剂量依赖性，耐受性良好。 其他临床研究 还有一些有关的临床实验进行之中，采用随机、开放的期临床研究，旨在评估达比加群酯与普通肝素对选择性经皮冠状动脉介入(PCI)患者抗凝治疗的安全性及有效性，达比加群酯对中度肾衰患者、普通患者行全髋/膝关节置换术后抗凝的安全性及有效性。拟行全膝关节置换术的患者期队列研究，住院期间接受 Fragmin(法安明)抗栓治疗后继续予达比加群酯治疗 10d，评估达比加群酯预防术
24、后 28d内发生深静脉血栓、非致命性肺栓塞、死亡的有效性。 意外的是部分研究表明达比加群酯还有抗纤维化的作用，可能对肺纤维化、系统性硬化有一定的疗效，以及可能在抑制恶性乳腺肿瘤的侵袭和转移上发挥一定的作用。6不良反应与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson 等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即 BISTROI研究，314 例受试者术后 48小时开始口服达比加群酯一日 2次，每次 12.5、25、50、100、150、200 和300mg或一日 1次 150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件
25、，但最高剂量组(一日 2次，每次 300mg)在接受治疗初始几日内 20例受试者中就有 2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。推荐剂量(150 或 220mg)下，达比加群酯严重不良反应发生率均为 8%。总不良反应发生率均为 77%，因严重不良反应导致治疗终止的发生率分别为 8%和6%。恶心和呕吐发生率分别为 21%-22%和 16%-17%；11%-13%的患者出现便秘和发热；6%-7%的患者出现低血压、失眠和水肿；1%-4%的患者出现贫血、眩晕、腹泻、疱疹、头痛，尿潴留、继发性血肿、消化不良和心动过速等症状。认识从达比加
26、群酯的研发可以看出，一个好的，负责任的企业要推出一个好的，有质量的药物，必须经过多次试验，从动物到人，从小范围到大范围。同时，一种新药，可以是新分子实体，亦可是新剂型，新适应症，等等，新药的研发，不是一头砸在化合物里瞎找，而是要依据目标，寻找作用基团，再把其修饰。不仅是其本身的疗效，还要考虑其稳定性，生产工艺复杂性，成本，市场可持续性。还有重重审批，检验。保证其疗效和毒性可控。未来的药物的确基因药物，等生物制品会逐渐占主导地位，但是像达比加群酯这种小分子药物绝不会完全消亡。达比加群酯治疗心房颤动既是一例。参考文献新型口服抗凝药达比加群酯研究进展中南大学湘雅二医院 作者：刘启明 周胜华 2012-1-142010 年美国 FDA 批准药物简介和分析汤仲明
