1、神经梅毒诊断探讨,广东省皮肤病医院 杨斌,Case,患者女，35岁主诉：排尿排便困难1年，双下肢无力、行走不稳半年，加重2个月,病史：1年前无诱因出现排尿困难，半年前出现双下肢无力、行走不稳，行走时有踩棉花感，并出现反复发作性头晕、头痛，双耳听力下降，精神行为异常及记忆力减退。曾在多家医院就诊，查血TRUST阴性，TPPA阳性，并行多次脑脊液检查，发现深黄色脑脊液，红细胞4+，pandy反应2+，蛋白升高，氯、葡萄糖均降低，RPR及TPPA均阴性。予苄星青霉素120万单位肌注，每周一次，共数次，未缓解，并进行性加重，门诊拟“神经梅毒”收入院。离婚2次，否认冶游史、输血史 母亲梅毒血清筛查阴性,
2、体查：神清，双耳听力粗测减低，搓手无法听见，击掌能听见。伸舌稍偏右侧，闭目难立征阳性。腰腹部有麻木疼痛感，双小腿胫前及足背、足底麻木，行走有踩棉花感。双侧肢体腱反射亢进，跖反射阳性，Babinski征阳性，Oppenheim征、Gordon征阴性；颈稍抵抗，颏胸距离一横掌，双侧Kerning征阳性。,辅助检查,MR(深圳北大医院): 示脊髓萎缩，脊髓及脑干、小脑表面信号减低，考虑陈旧性出血含铁血红素沉积，脊髓周围强化表现，考虑血管畸形 头部CT示：前、后纵裂池高密度影，考虑蛛网膜下腔出血可能。 头颅MR(中山大学一附院)示：双侧额顶叶多发散在点状脑缺血灶，脑沟内脑表面异常信号，结合病史，可符合
3、蛛网膜下腔出血后遗改变，并脑积水（交通性）；左侧小脑半球异常信号，疑血管畸形。 尿流动力学检查：膀胱感觉减退、容量增大，逼尿肌收缩功能受损。,外院多次腰穿查脑脊液白细胞、蛋白、红细胞增多，氯、葡萄糖减少，脑脊液 TRUST（-）、TPPA（-）血TRUST（-）， TPPA（+）。,我院实验室检查： 血TRUST（）、TPPA 1:320（+）、 FTA-ABS（+） HIV抗体（） CSF常规：红色，蛋白: 4+、红细胞:12800/ulX106/L 、白细胞:11X106/L; CSF生化：总蛋白: 4832.36mg/l 葡萄糖: 1.78mmol/l 脑脊液TRUST、TPPA、TP-
4、IgM、 FTA-ABS均阴性,诊断,神经梅毒？,神经梅毒的自然病程及临床表现,未经治疗的梅毒病人的自然病程,感染梅毒螺旋体,一期梅毒,二期梅毒,潜伏梅毒,三期梅毒,70%,30%,终生潜伏梅毒,中枢神经系统感染,30%,感染梅毒螺旋体,2-6周,1-3月,1-3月,2-50年,Natural History of Untreated Syphilis in Immunocompetent Individuals,Golden, M. R. et al. JAMA 2003;290:1510-1514.,梅毒感染各期均可出现中枢神经系统改变，未经治疗的一、二期梅毒病例中，脑脊液异常的发生率分别
5、为13、25-40，其中约5%出现有症状性神经梅毒。早期梅毒患者脑脊液异常可在感染后第3周或数月内出现，CSF异常改变通常是短暂的，但一些未治疗的患者可持续性异常。晚期神经梅毒约占梅毒患者2-10%，多在感染后3-20年发病。晚期神经梅毒代表着早期梅毒侵犯的继续,Hunter, EF, et al. 1982. J. Clin. Microbiol. 16:483-486,分型,无症状神经梅毒脑脊膜梅毒（梅毒性脑膜炎和梅毒性硬脊膜炎）脑膜血管梅毒脑实质梅毒( 麻痹性痴呆和脊髓痨) 树胶样肿性神经梅毒,梅毒性视神经萎缩可作为单独的一型?,无症状神经梅毒,指无任何神经系统症状，但血和脑脊液检查异常
6、无症状神经梅毒约占临床诊断为神经梅毒病例的33%，脑脊液异常的发生率在感染后1218 个月达高峰。 脑膜炎通常有自限性, 但无症状神经梅毒未经治疗或感染持续存在可发生有严重症状的神经梅毒。,脑脊膜梅毒,常在感染梅毒螺旋体后2 个月2 年内发病 梅毒性脑膜炎: 无菌性脑膜炎是早期梅毒的常见表现之一。可出现发热、头痛、恶心、呕吐、颈项强直、精神异常和视乳头水肿等。部分患者可出现颅神经麻痹, 受累频度依次为第、对颅神经。 梅毒性硬脊膜炎: 少见, 表现为臂和手放射痛、感觉异常、腱反射消失和肌肉萎缩、受累部位以下节段感觉缺失、强直性轻瘫和颈项强直。,脑膜血管梅毒,常在感染梅毒螺旋体后47 年内发病脑膜
7、血管梅毒: 表现为偏瘫、截瘫、失语、癫发作。脊髓脑膜血管梅毒: 少见, 基本过程是慢性脊髓脑膜炎, 引起脊髓实质退行性变, 严重时可出现横断性脊髓炎表现。,脑实质梅毒,常在感染后320年内发病麻痹性痴呆: 为大脑皮层弥漫性脑实质损害，导致进行性精神衰退和神经病变。易出现阿- 罗(Argyll- Robertson)瞳孔脊髓痨: 为脊神经后根及脊髓后索发生变性及萎缩所致。典型三联征包括闪电样疼痛、感觉障碍和尿潴留。,瞳孔小而固定, 散瞳药不能 散大瞳孔, 对光反射消失,调 节反射存在,树胶样肿性神经梅毒,CNS 树胶样肿罕见脑树胶样肿：脑树胶样肿的表现类似于脑肿瘤、脑脓肿或脑结核病变。脊髓树胶样
8、肿：脊髓树胶样肿实际上就是脊膜肉芽肿。,T1相 ： T3-T11节段 脊髓等低信号（增粗）,视神经梅毒,可以单独发作或与神经梅毒同时发作，或 为神经梅毒治疗的后遗症。可以是梅毒螺旋体侵入脑膜组织，经由颅底引起视神经炎，也可以由房水途径引起。临床上表现为视乳头炎或球后视神经炎,实际上，各类型之间常常是连续并部分重叠，不少神经梅毒患者常兼有实质与间质病变，很难将其截然分开而简单归于一类。,神经梅毒的诊断,有症状 无症状,早期 晚期,神经梅毒,神经梅毒临床表现无特异性，临床诊断 困难，需要实验室辅助诊断。,下列检查的结合 梅毒血清试验阳性 CSF细胞计数 CSF蛋白 CSF VDRL试验阳性,传统的
9、实验室诊断方法,神经梅毒实验室检测方法的评价,1、非梅毒螺旋体抗原检测试验,快速血浆反应素环状卡片实验( RPR)TP甲苯胺红不加热血清试验 (TRUST)性病研究实验室试验(VDRL),2、梅毒螺旋体抗体检测试验,梅毒螺旋体颗粒凝集试验 (TPPA) 梅毒螺旋体血球凝集试验 (TPHA) 荧光螺旋体抗体吸收试验（FTA-ABS） 酶联免疫吸附试验（EIA） 化学发光免疫分析法（CLIA） 免疫层析法-梅毒快速检测 (RST) 蛋白印迹试验（WB）,通常CSF中WBC5个/mm3，总蛋白400mg/L.表明CSF炎症可能为活动性神经梅毒.CSF白细胞计数与蛋白量增加也可见于其他CNS疾病有些神
10、经梅毒患者CSF白细胞计数与蛋白量可正常或稍高,脑脊液常规及生化检查,脑脊液VDRL检测,CSF VDRL是唯一认可的可以用于诊断神经梅毒的标准试验，特异性很高（90.6%），但不够敏感（50%）。试剂反应成分中有胆固醇，但CSF中胆固醇含量远较血浆中低（1 /200-1/300），所以CSFVDRL阳性率远低于血清。30%-70%神经梅毒患者CSF VDRL试验阴性，尤其无症状感染、晚期梅毒和HIV感染者。CSF VDRL试验阴性不能排除神经梅毒。VDRL 试剂保存困难,需要当日配制，操作不便，且试剂缺乏、价格昂贵，临床上难以推广。,脑脊液常规检测：WBC5个/mm3，总蛋白400mg/L.
11、表明CSF炎症可能为活动性神经梅毒脑脊液VDRL试验: CSF标准血清学试验，特异性强（90.6%） ，敏感性较低（50%）Sensitivity was 61.5% and specificity was 83.6%using both the CSF-VDRL and CSF-WBC criteria,RPRTRUST是否可以替代VDRL试验用于神经梅毒的诊断？,原 理采用心磷脂、卵磷脂、胆固醇作为抗原与来自患者血清或脑脊液中被损害的宿主细胞及梅毒螺旋体细胞表面所释放的类脂质抗体相结合（反应素）。抗原抗体结合，由于摇动、碰撞，使颗粒与颗粒互相黏附而形成肉眼可见的颗粒沉淀,非梅毒螺旋体抗原试
12、验 （VDRLRPRTRUST),VDRL试验原理,梅毒螺旋体感染人体后，宿主会产生抗类脂抗原的抗体（反应素），与一定比例的心磷脂、卵磷脂及胆固醇混合物形成抗原抗体反应，可检测梅毒患者体内的抗类脂抗原的抗体。阳性结果为显微镜下可见絮状凝集物。,RPR/TRUST试验原理,RPR/TRUST试验是VDRL试验的一种改良方法。该法在心磷脂、卵磷脂及胆固醇等组成的抗原中加入活性炭颗粒，与待检血清或血浆中的反应素结合，形成肉眼可见的黑色絮状物。,RPR与VDRL在神经梅毒诊断中的比较,就试验原理而言，二者敏感性、特异性不应有太大差异。文献资料显示RPR与VDRL对比研究较少，且无明确定论。,CSF-R
13、PR与VDRL比较,8例有症状性神经梅毒，16无症状性神经梅毒 （CSF）敏感性 特异性VDRL 70.8% 99%RPR 75% 99.3%结论： RPR和VDRL都用于测定CSF标本时,两者具有相似的特异性和敏感性,RPR可以代替VDRL用于神经性梅毒的诊断。Castro R, et al. Nontreponemal tests in the diagnosis of neurosyphilis: an evaluation of the Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) and the Rapid Plasma Reagin (RP
14、R) tests. J Clin Lab Anal. 2008;22(4):257-61.,CSF-RPR与VDRL比较研究,27例NS， FTA-Abs （+）27例，VDRL （+） 19例，RPR（+）21例,洪俊等.脑脊液快速血浆反应素试验与性病研究实验室试验用于 神经性梅毒诊断的比较研究 。四川医学.2010年31卷11期,特异性 敏感性 CSF RPR 99.1% 77.8%CSF VDRL 98.6% 70.4%,洪俊等.脑脊液快速血浆反应素试验与性病研究实验室试验用于 神经性梅毒诊断的比较研究 。四川医学.2010年31卷11期,结论： CSF-RPR和VDRL,两者特异性和敏
15、感性无显著性差 异，RPR可以代替VDRL用于神经性梅毒的诊断,CSF-VDRL more sensitive than CSF-RPRCSF-VDRL 敏感性大于CSF-RPR : CSF-VDRL 45/149 (30.2%) + for NS - CSF-RPR 29/45 (82.2%) +Marra CM, et al. The rapid plasma reagin test cannot replacethe venereal disease research laboratory test for neurosyphilis diagnosis. Sex Transm Dis.
16、 2012 Jun,CSF-RPR与VDRL比较,结论: CSF-RPR比VDRL的假阴性高，不能替代CSF-VDRL作为NS诊断试验。在无条件进行VDRL的情况下，CSF-RPR可以考虑作为一种替代试验进行神经梅毒初筛，进而根据血清学、临床、影像学资料明确神经梅毒的诊断。,RPR在神经梅毒诊断中的应用,30例脑脊液CSF-RPR阳性率80%CSF-TPPA阳性率96.7%CSF蛋白增高阳性率66.7%,细胞数增高阳性率53.3%.陈小红，中国艾滋病性病，2007,RPR在神经梅毒诊断中的应用,2000年-2009年37例神经梅毒患者 CSF RPR试验阳性率为67.6% TPHA试验阳性率为
17、100% 脑脊液检查蛋白增高阳性率为64.9%细胞数增高阳性率为54.1%姚龙腾 . 神经梅毒37例临床分析.中国实用医刊,2010,37(7):12-14,RPR能否替代VDRL尚无定论。研究结果偏差是否受不同厂家试剂质量不同以及不同实验室、不同人员检测，结果判读可能有偏差等因素影响有待进一步证实。,脑脊液TPPA 和FTA- ABS检测,敏感性很高, 但由于血液中的抗体IgG被动扩散可产生假阳性结果，特异性不如脑脊液VDRL高，不能判断疾病活动性，故不作为神经梅毒的确诊依据，更多用于排除诊断。脑脊液TPPA 及FTA- ABS试验阴性（-）可基本 排除神经梅毒，HIV感染患者可例外,螺旋体
18、IgM 检测,螺旋体进入机体产生体液免疫应答，最早出现抗体IgM抗体（约2周），然后IgG抗体（约3-4周） 经正规梅毒治疗后IgM抗体水平会逐渐下降并最后消失，有报道IgM抗体在正规治疗后12个月左右就会消失，且阴转时间较RPR短。 机体内只要有活的梅毒螺旋体抗原不断刺激，梅毒螺旋体IgM抗体就会一直存在并且维持一定的水平 。 IgM不能通过胎盘屏障、血脑屏障,TP-IgM实验室检查方法,TP-IgM检测方法：ELISA、FTA-ABS、WB等。 ELISA：适用批量样本检测，不能区分特异性抗体条带。敏感性和特异性较低 FTA-ABS：适用单个样本检测，19S-IgM-FTA-ABS试验特异
19、性高，但操作费时费力，需要荧光显微镜。 WB：适用单个样本检测，可区分特异性抗原条带 （45/47KD、17KD、15/15.5KD），特异性、敏感性较其他方法高，但实验室要求条件高。以上方法目前均无商业试剂盒导致临床应用受限,患1：阳性,患2：阴性,对照条,WB（TP-IgM）,梅毒螺旋体IgM抗体 对于神经梅毒的诊断意义,病例：神经梅毒21例，其它梅毒28例，非梅毒28例。 方法：ELISA-IgM检测CSF 结果：结论：CSF-Tp-IgM 检测有助于神经梅毒诊断 阴性不能排除神经梅毒,施辛等，中国皮肤性病学杂志，2002，16（6）376,47例怀疑神经梅毒患者CSFIgM检测结果（W
20、B）,广东省皮肤病医院 黄进梅等，2010,CSF-Tp-IgM 检测特异性较高，但同样不够敏感,脑脊液TPHA指数,TPHA 指数的计算公式：脑脊液TPHA滴度血白蛋白/脑脊液白蛋白 1000Luger 等认为脑脊液TPHA 指数大于100对诊断神经梅毒有帮助，脑脊液TPHA 指数诊断神经梅毒的特异性为100%，敏感性为98.3%。Luger AF, Int J STD AIDS,2000,11:224-234.,其他CNS检测方法,检测脑脊液中的B 淋巴细胞计数检测某些神经鞘内产生的抗梅毒螺旋体IgM及IgGPCR 或反转录RT-PCR 检测脑脊液中的梅毒螺旋体等以上方法用于诊断神经梅毒均
21、缺乏足够的依据,影像学检查,CNS 影像学检查对诊断神经梅毒无特异性， 但对判断神经梅毒的预后可能有帮助,小 结,CSF VDRL是唯一认可的可以用于诊断神经梅毒的标准试验：特异性很高，但不够敏感（假阴性25-30%）。CSF的FTAABS试验阴性可基本排除神经梅毒： FTAABS对神经梅毒诊断的敏感性高，特异性差，CSF-Tp-IgM 检测特异性较高，但同样不够敏感CSF-RPR比VDRL的假阴性高，在无条件进行VDRL的情况下，CSF-RPR可以考虑替代。,神经梅毒的诊断没有金标准，需要结合各种资料综合判断,血清学试验阳性 CSF 白细胞10/mm3 CSF蛋白质异常(500mg/L) C
22、SF VDRL阳性（有或无临床表现） CSF FTA-ABS阴性可基本排除神经梅毒。确诊需要上述几项检查的结合CDC. Sexually transmitted diseases treatment guidelines,2010. MMWR,2010，59(RR12):26-38,Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010 (美国),神经梅毒的实验室诊断2008欧洲,梅毒螺旋体血清学试验阳性脑脊液TPHA和(或)FTA-ABS试验阳性 CSF白细胞计数5-10x106/L或CSF VDRL/RPR试验阳性补充说明：仅脑脊液
23、TPHA和(或)FTA-ABS试验阳性不能确诊神经梅毒，但阴性可以排除神经梅毒；以上这个标准可能不适用HIV感染者。French P，et al. IUSTI:2008 European guidelines on the management of syphilis. Int J STD AIDS.2009,20:300-309,英国2008年梅毒工作组,神经梅毒的实验室诊断- 中国,梅毒螺旋体抗原血清学阳性试验 非梅毒螺旋体抗原血清学试验阳性 脑脊液：白细胞10/mm3，蛋白量500mg/L,且无其他引起这些异常的原因。脑脊液VDRL或FTA-ABS试验阳性。无条件做后两项试验时，可行RP
24、R和TPPA试验。王千秋,张国成.性传播疾病临床诊疗指南.上海:上海科学技术出版社,2007:4-5,鉴别诊断,癫痫脑血管病颅内占位性病变脊髓病变阿尔茨海默病(alzheimer disease)脑炎精神科疾病,几乎要与所有神经科疾病和部分精神疾病进行鉴别,HIV 感染与神经梅毒,HIV 感染可改变梅毒的自然病程，合并HIV 感染的早期梅毒患者更易侵犯神经系统和眼，且病情进展快。HIV(+)梅毒患者中，神经梅毒发生率（235） 高于HIV(一)梅毒患者中神经梅毒的发生率（约10）。,Lynn WA et alLancet Infect Dis，2004，4(7)：456466,HIV 感染与神
25、经梅毒,当HIV(+)梅毒患者外周血cD4+细胞计数低于350时，CNS受累的风险提高了3倍。在HIV(+)梅毒患者中，血清RPR滴度1：32，并且外周血cD4+细胞计数350时，神经梅毒发生率是没有这两个表现者的186倍。,Mnom GR et alInfectious diseases 2nd edition)M2004807816 Marra CM，Maxwell CL，J Infect Dis，2004，189(3)：369376,并发HIV 感染时神经梅毒的诊断更为复杂,原因：在CD4 细胞还未下降时, HIV 感染本身可使脑脊液中的淋巴细胞和蛋白质增高在CD4 细胞极低时, 即使是
26、并发神经梅毒, 脑脊液中的淋巴细胞和蛋白质也可表现为正常HIV 感染本身可引起神经系统损害,神经梅毒CSF CXCL13升高，有症状梅毒患者血清CXCL13显著升高。CXCL是趋化因子家族成员之一，主要由次级淋巴组织，淋巴结和树突细胞分泌，在脑脊液B淋巴细胞的迁移和归巢中起重要作用。Marra CM et al. STD 2010;37:283-7,HIV感染与神经梅毒,神经梅毒CSF CXCL13显著升高，有症状梅毒患者血清CXCL13显著升高,与CSF-VDRL比较，CXCL 13 的敏感性和特异性,CSF-VDRL阴性的无症状神经梅毒患者 CSF CXCL 13 的敏感性和特异性,神经梅
27、毒患者CSF CXCL13在治疗后3,6,12个月的下降趋势,结论：CXCL13可以作为HIV感染者神经梅毒脑脊液标志物检测。,CSF TPHA、TPPA、FTA-ABS等主要用以检测IgG抗体，因其分子量小可透过血脑脊液屏障，且CSF在抽吸过程中可能受到外周血污染，因而此类实验目前主要用于NS的排除诊断。,总 结,各期梅毒均可发生CNS 病变。如果梅毒患者具有神经系统受累的临床表现，应进行脑脊液检查 神经梅毒的临床表现无特异性, 神经梅毒的确诊不能仅凭某一项试验, 需要结合多种试验结果及临床评估进行判断。 早期明确诊断并给予规范的青霉素治疗有助于改善预后，减少残疾的发生。,诊断神经梅毒是否成立?,年龄: 35岁 感染史:不明确 神经症状体征: 严重血清 TRUST（）TPPA 1:320（+）FTA-ABS（+） 脑脊液常规：红色，蛋白:4+; 红细胞 :12800/ulX106/L; 白细胞 :11X106/L; 脑脊液生化：总蛋白:4832.36mg/l ; 葡萄糖:1.78mmol/l 脑脊液TRUST、TPPA、TP-IgM、 FTA- ABS均阴性,致 谢,实验室薛耀华博士、黄进梅主任皮肤科王柳苑、柯吴坚医生Ben Tin Goh 教授,Thanks For Your Attention !,
