1、王宇明教授,西南医院感染病专科医院教授、主任医师，医学博士后，博士生导师 中华医学会感染病学分会常委 生物技术临床应用委员会副主任委员 中国医师协会感染病分会副会长 肝衰竭及人工肝学组副组长 全军感染病专委会顾问 重庆市感染病专委会名誉主任委员 实用传染病学及国家八年制教材主编 国家药典编写委员会委员 国家卫生计生委合理用药专家委员会专业组委员,肝硬化腹水诊治研究新认识,王宇明 第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所,概 述,肝硬化三大并发症：腹水、肝性脑病、消化道出血 腹水：导致患者入院的最常见并发症 意义：有关防治一直是临床研究的热点难点 2009年AASLD：成人肝硬化腹
2、水处理指南的制定 2012年AASLD：成人肝硬化腹水处理指南的更新 包括腹水的诊断与治疗、SBP与HRS的防治、-受体阻滞剂及白蛋白在肝硬化腹水中的临床应用等 我国尚无相应的指南或共识,Runyon BA. Hepatology, 2009, 49 ( 6) : 2087-2107. Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.,AASLD腹水管理指南推荐意见,AASLD腹水管理指南推荐意见,住院或门诊有临床新出现明显腹水患者需要进行腹腔穿刺术获取腹水 (类, C级) 如果怀疑是腹水感染，则在抗生素使用前应在床旁用血培养瓶行腹水培养 (类, B
3、级) 除非血钠120125 mmol/L，否则限水并不是必须的 (类, C级) 有腹水的肝硬化患者应考虑行肝移植(类, B级) 如果大量放腹水，应考虑每抽取每放1 L 腹水输注白蛋白68g(a类, C级),Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.,可应用白蛋白和血管活性物质如奥曲肽和米多君联合治疗型肝肾综合征（a类, B级） 肝硬化胃肠道出血的患者应予以7日的静脉头孢曲松或7日的每2次诺氟沙星以预防细菌感染（类，A级） 间歇剂量抗生素预防细菌感染差于每日剂量抗生素（由于发展至细菌耐药），故首选每日剂量抗生素使用（类，C级）,AASLD腹水管理
4、指南推荐意见,Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.,可考虑由经验丰富的外科医生行腹腔分流术,Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.,图 常用腹腔分流术的穿刺点,Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.,图 腹水处理流程,-受体阻滞剂在肝硬化患者中的应用,图 非选择性-受体阻滞剂在肝硬化患者中有益（绿线）及有害（红线）作用机制,“-ve”代表阴性；”+ve”代表阳性,Serste T, et al. Hepatology, 2010,
5、52(3):1017-1022,表 -受体阻滞在肝硬化患者中的建议,Ge PS, Runyon BA. J Hepatol, 2014, 60(3):643-653.,表 -受体阻滞剂在肝硬化患者中的建议,Ge PS, Runyon BA. J Hepatol, 2014, 60(3):643-653.,图 -受体阻滞剂对防止静脉曲张出血的初级预防,Giannelli V, Lattanzi B, Thalheimer U, et al. Ann Gastroenterol, 2014, 27 (1): 20-26,*Child B/C肝硬化和/或内窥镜显示红色鞭痕 EVL：食管曲张静脉套扎术
6、； EGDS：食管胃十二指肠镜,患者依从性良好定期随访,早期肝硬化,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,终末期肝硬化,-受体阻滞剂应该逐渐减量而非直接停药,-受体阻滞剂的其他指征（如高血压、心力衰竭、冠心病）,小静脉曲张,腹水,筛检性EGD,中-大静脉曲张,静脉曲张出血,脓毒症,肝肾综合征,难治性腹水,考虑替代疗法米多君内镜皮圈套扎,患者依从性不好不定期随访,使用选择性-受体阻滞剂（如美洛托尔、卡维地洛）,肝硬化进展评估,使用非选择性-受体阻滞剂（如普萘洛尔、萘羟心安）,肝硬化进展评估 密切监测血压 持续评估风险与获益,停止使用-受体阻滞剂,图 -受体阻滞剂在肝硬化患者中的应用,EGD:胃镜,Ge
7、PS, Runyon BA. J Hepatol, 2014, 60(3):643-653.,低钠血症相关腹水及其治疗,图 肝硬化的内脏血液循环变化机制,EABV, 动脉有效血容量；GFR,肾小球滤过率；RAAS, 肾素-血管紧素-醛固酮系统；RBF, 肾血流量；SNS,交感神经系统,图 肝硬化腹水形成机制,目前腹水处理并不解决低钠,限盐效果不稳定，病人难以执行 利尿剂均增加钠从尿液排泄，造成进一步低钠 治疗性腹穿放液循环紊乱 TIPS 作用缓慢 肝移植供体奇缺，昂贵,EASL Guideline 2010,表 利尿剂在肝衰竭腹水患者中的应用,图 不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几
8、率,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,Dig Dis Sci (2012) 57:27742785,Wald R. Arch Intern Med 2010;170:294-302.,圣伊利沙伯医院 2000-2007 期间52,236个病人 这些病人入院时都测了血Na,血钠138 mMol/L时最低,入院时血钠水平和住院时病死率的关系,血钠与移植后生存率的关系,Figure 1. Kaplan-Meier survival graphs for liver transplant recipients in the UK and Ir
9、eland between March 1, 1994 and March 31, 2005 by recipient serum sodium concentration Na category (log-rank test for trend: P 0.001).,5,152 个患者的回顾分析,MELD Na Score = MELD-Na-0.025 x MELD X (140-Na)+140,Kim WR et al. N Engl J Med 2008,UNOS Registrants, 2005 N=6769,The MELD score = 10 * (0.957 * LN(SC
10、R in mg/dL) + (0.378 * LN(total bilirubin in mg/dL) + (1.12 * LN(INR) + 0.643) where: LN indicates the natural logarithm. SCR = serum creatinine (mg/dL). INR = international normalized ratio.,MELD评分加上血钠水平预测病死率更准确,低钠血症使利尿剂治疗失败,肝硬化并发腹水时一旦出现低钠血症， 利尿剂效果不佳 继续使用利尿剂致使低钠血症更为严重 持续性腹水易于诱发感染、营养不良等并发症 一旦低钠血症能够被
11、纠正或预防，利尿剂可更为有效使用清除腹水，降低感染，特别是自发性腹膜炎，提高生存率,目前腹水处理并不解决低钠,限盐效果不稳定，病人难以执行 利尿剂均增加钠从尿液排泄，造成进一步低钠 治疗性腹穿放液循环紊乱 TIPS 作用缓慢 肝移植手术成功率偏低,EASL Guideline 2010,目前主要普坦类药物,托伐普坦（苏麦卡 ）全球首个口服普坦类药物全球首个高选择性V2受体拮抗剂 中国市场第一，也是迄今唯一普坦类药物,图 托伐普坦在肝硬化水肿患者中的作用,Sakaida I. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014 Epub ahead of print,托
12、伐普坦长期随访：安全有效,Berl T et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:705-712.,SIADH: 抗利尿激素分泌异常综合征,如何看待美国FDA公告？,公告：建议患者用托伐普坦应不超过30日，有潜在肝病的患者不应服用该药 理由：源于常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的临床试验，其使用剂量为120mg/日 肝硬化使用的剂量相对非常小，一般7.5- 15mg/日，均是短期用药，一般只有5-7日 国内外用于肝硬化低钠血症的研究中均提示30日以内应用本药是安全有效的 2013年8月22日，日本通过了本药用于肝硬化低钠血症的适应证,肝硬化应用托伐普坦时的注意事项,选
13、择合适的病人，评估利弊，合理规范应用 肝硬化低钠血症及顽固性腹水是较佳适应证 避免在严重肝衰竭及可疑肝损伤患者中使用 使用本药时，应同时继续其他基础支持治疗 必要时从小剂量开始，谨慎增加剂量 主要不良反应为口渴, 首日不必限水，有助于减少相关不良反应或并发症,图 低钠血症-顽固性腹水-急性肾损伤 （AKI）之间的关系,图 肝硬化及失代偿性肝硬化的自然史,Wong, F. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 22，2012,图 肝硬化患者肾功能障碍的相关因素,Egerod Israelsen M, Gluud LL, Krag A. J Gastroenterol
14、 Hepatol, 2015, 30(2):236-243.,低钠血症-顽固性腹水-AKI防治展望,总体防治战略：预防为主，防优于治 具体防治方法- 托伐普坦：目前通用方法- 托伐普坦+排钠利尿剂：已有初步应用经验- 托伐普坦+特利加压素： 对AKI及HRS有希望的方法,白蛋白应用新认识,我们如此熟悉的白蛋白,老百姓一直把白蛋白看成是补品、免疫调节剂 过去，我们常常纠正民众对白蛋白的错误认识 现在，我们自己应该重新认识了,图 人血清白蛋白的分子结构,Arroyo V, Garca-Martinez R, Salvatella X. J Hepatol. 2014, S0168-8278(14)
15、: 265-267,585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66458，含17个二硫键带有200个以上负电荷， 半寿期约为15-19天,图 白蛋白的合成、分布及代谢,Garcia-Martinez R, Caraceni P, Bernardi M, et al. Hepatology, 2013, 58(5):1836-1846.,图 白蛋白的功能,Garcia-Martinez R, Caraceni P, Bernardi M, et al. Hepatology, 2013, 58(5):1836-1846.,图 输注白蛋白后内皮细胞活性与肾血流量之间变化的关系,vWF：血管性血友病因子
16、；RBF：肾血流量,Garcia-Martinez R, Noiret L, Sen S, et al. Liver Int, 2015, 35:335343,图 血管内皮细胞的激活与功能障碍的标记变化,vWF：血管性血友病因子 RA：顽固性腹水,Garcia-Martinez R, Noiret L, Sen S, et al. Liver Int, 2015, 35:335343,图 行腹穿放液术而未接受白蛋白输注者所致 循环功能障碍及全身血管阻力的变化,Arroyo V, Garca-Martinez R, Salvatella X. J Hepatol. 2014, S0168-827
17、8(14): 265-267,门静脉高压,图 肝硬化及其并发症的病理生理学和白蛋白的潜在临床疗效,Garcia-Martinez R, Caraceni P, Bernardi M, et al. Hepatology, 2013, 58(5):1836-1846.,图 白蛋白逆转PGE2所致肝硬化相关的免疫抑制,输注白蛋白后,输注白蛋白前,图 白蛋白输注预防腹腔穿刺术后循环功能障碍的疗效,迄今为止，与其他治疗措施相比，白蛋白是防止循环功能障碍（PICD）发生进展和减少PICD进展相关病死率最有效的治疗措施,Garcia-Martinez R, Caraceni P, Bernardi M,
18、et al. Hepatology, 2013, 58(5):1836-1846.,白蛋白功能的重新认识,具有结合多种分子的能力 维持血浆胶体渗透压是其最突出的特性 具有抗氧化、免疫调节、止血、稳定血管内皮细胞及代谢等功能 新的概念：“有效白蛋白浓度（effective albumin concentration）”，意即血浆白蛋白浓度并不能反映其功能 新的功能值得进一步研究,自发性腹膜炎（SBP）的防治,图 导致肝硬化病理性细菌移位的影响因素,Wiest R, Lawson M, Geuking M. J Hepatol, 2014, 60(1): 197-209,图 细菌移位的发病机制与宿
19、主反应,Wiest R, Lawson M, Geuking M. J Hepatol, 2014, 60(1): 197-209,图 细菌移位发病机制假说与肝脏疾病进展,Wiest R, Lawson M, Geuking M. J Hepatol, 2014, 60(1): 197-209,图 对怀疑SBP患者的处理流程图,Shalimar, Acharya SK. Trop Gastroenterol. 2013,34(1):7-13.,图 SBP的管理方法,预测SBP发生的风险因素,腹水白蛋白浓度低于10g/L 既往感染SBP病史 出现并发症，如上消化道出血 腹水中蛋白质低的高血清胆红
20、素及血小板下降,Gene P, et al. Chronic liver failure. Humana Press. 2011,表 腹水实验室资料,Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.,图 自发性细菌性腹膜炎（SBP）发病机制,Wiest R, Krag A, Gerbes A. Gut, 2012, 61(2): 297-310.,CNNA：细菌培养阴性的白细胞性腹水,“干性腹膜炎”即“无腹水腹膜炎”？,如果干湿的区别是有没有腹腔积水，在肝病的SBP时两个形式均不存在 如果是指炎症反应的性质，干性腹膜炎确实见于猫抓病及结核病等 肝病时
21、SBP的两类形式取决于原来有无腹水 经典型原来有腹水，非经典型原来没有腹水，而发病后均有腹水 “原无腹水的SBP”被误称为“无腹水型SBP”，实际上应称为“假性干性腹膜炎”,表 SBP时两种形式的比较,原无腹水的重型肝炎合并SBP的机制,常见于肝衰竭早期，尚未出现腹水，机体自稳能力尚未全盘紊乱，肝外组织屏障功能基本保存 肝细胞进行性坏死，Kupffer细胞功能受损严重，肝内屏障功能崩溃较早，肠道细菌较易通过肝脏进入体循环，引起自发性肠源性菌血症，继而引起SBP 从部分病例发现，从腹腔穿刺液和血液同时分离出相同的肠源性菌株,顾长海, 等. 人民军医, 1994,1: 34-35. Brolin
22、RE. Dig Dis Sci. 1982, 27(4):364-366.,原无腹水的重型肝炎合并SBP诊断依据,原发病例为重型病毒性肝炎，经严格体检和B型超声探测证实尚无腹水 临床出现发热，不同程度的腹痛、腹泻、腹部弥漫性压痛及反跳痛、外周血白细胞增高 腹腔穿刺液Rivalta试验阳性、白细胞总数500106/L(500/mm3)，或白细胞总数多核粒细胞相对值250106/L（250/mm3） 排除腹腔脏器穿孔，未发现原发感染灶,顾长海, 等. 人民军医, 1994,1: 34-35. Brolin RE. Dig Dis Sci. 1982, 27(4):364-366.,原无腹水的重型肝
23、炎合并SBP临床特点,我科于19881992年共收治重型病毒性肝炎合并SBP 91例 发生SBP前尚无腹水者22例（24.2%） 大部分发生于肝衰竭早期 T.Bil 324.583.7mol/L，PTA 28.511.2% SBP发生后腹水迅速出现并增多，黄疸加深 22例腹腔穿刺液中共培养出病原菌7株，计大肠埃希菌5株，肺克及产碱杆菌各1株，其中4例同时还自血液中分离出相同菌株 经抗生素和加强支持疗法治疗后，SBP均于1周内得到控制 其中4例疗程结束后经历一段时间又复发，再经治疗也获控制 死于肝衰竭15例(62.8%),顾长海, 等. 人民军医, 1994,1: 34-35.,终末期肝病SBP
24、体会,病情重，住院时间长，易并发感染，SBP最为常见 临床症状、体征表现不典型或缺如 实验室检查阳性结果少- 常规和生化不够典型- 腹水培养阳性率低 快速诊断方法值得研究推广 病情转化、进展快，一旦贻误战机，预后恶劣 防治要点：保持警惕，放宽治疗，重拳出击 防治口诀：“摇、快、多、宽、强、长”,王宇明. 胃肠病学, 2014, 19(10): 577-582. 王宇明. 第三军医大学学报, 2011, 33(21): 2219-2222.,SBP诊治口诀：“摇、快、多、宽、强、长”,“摇”：腹水患者运动较少，细胞会沉积下来，因此可在腹穿时摇一摇患者的腹部，以达到混匀的目的 “快”：取得腹水后要
25、尽快送检，否则放置时间过久，感染的高蛋白腹水会发生凝固或污染，增加培养的难度 “多”：应尽可能选择多项指标、多种方法来进行检验，包括白细胞酯酶、弹性蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶等 “宽”：对于原有肝硬化腹水的患者，腹水可对感染渗出产生稀释作用，故建议将诊断标准放得宽一点 “强”：作为严重感染，建议起始重拳出击如碳青霉烯类 “长”：适当延长疗程至7日以上，或采用3 6日后降阶梯疗法处理,王宇明. 胃肠病学, 2014, 19(10): 577-582. 王宇明. 第三军医大学学报, 2011, 33(21): 2219-2222.,总 结,腹水作为肝硬化最常见并发症，对其预后影响巨大，有关防治一直是临床研究的热点难点 2012 AASLD腹水管理指南推荐意见对我国具有重要借鉴意义，但应用中应该酌情区别对待 低钠血症-顽固性腹水-AKI应以预防为主， AVP拮抗剂托伐普坦防治有效 -受体阻滞剂对于预防上消化道出血仍属必要，但对心输出量降低的失代偿性肝硬化应慎用 近年发现白蛋白除了维持血浆胶体渗透压外，具有抗氧化、免疫调节、止血、稳定血管内皮细胞及代谢等功能 SBP的防治口诀：“摇、快、多、宽、强、长” 改善各类CHB患者的eGFR，可望成为有关病人的良好选择,Whole Members Dept. of Infectious Diseases, TMMU,
