新药研究中的前药原理.pdf

1、无 法 想 象 的 。 医 院 在 目 前 “ 内 忧 外 患 ” 的 情 况 下 ,维 持 现 状 ,固 步 自 封 ,不 思 进 取 显 然 是 行 不 通 的 。 要 想 在 竞 争 中 不 被 对手 击 倒 ,就 应 该 具 有 “ 忧 患 意 识 ” 。 首 先 ,在 管 理 上 要 科 学 化 。即 科 学 地 制 定 一 套 长 远 的 、 可 持 续 发 展 的 战 略 方 案 。 其 次 ,要 树 立 竞 争 意 识 。 人 员 管 理 是 核 心 ,积 极 培 养 员 工 竞 争 意 识非 常 重 要 。 第 三 ,要 强 化 服 务 意 识 。 医 院 药 房 作 为 具

2、 有 一 定特 殊 性 的 服 务 行 业 ,应 加 强 服 务 营 销 的 理 论 培 训 ,提 高 员 工的 服 务 意 识 和 专 业 素 质 。21 采 取 联 合 或 合 作 策 略 。 合 作 (或 联 合 ) 的 目 的 就 是 融集 资 金 和 资 源 互 补 。 上 海 、 苏 州 等 地 在 2002 年 率 先 提 出 了“ 托 管 药 房 ” 的 创 新 模 式 ,奏 响 了 我 国 医 药 分 业 的 前 奏 曲 。 所谓 “ 托 管 ” ,即 是 医 院 与 第 三 方 合 作 ,在 药 房 所 有 权 不 变 的 情 况下 ,原 职 工 编 制 不 变 ,只 是

3、返 还 一 定 比 例 利 润 并 承 担 职 工 工资 、 奖 金 、 社 会 福 利 等 一 切 费 用 的 前 提 下 委 托 第 三 方 来 进 行 经营 管 理 。 以 上 海 公 惠 医 院 为 例 ,托 管 前 药 房 药 品 的 月 销 售 额为 150 160 多 万 元 ,托 管 后 为 300 多 万 元 ,足 足 翻 了 一 番 ,药房 的 利 润 也 在 原 来 的 基 础 上 至 少 提 高 了 近 3 %。 经 过 近 两 年的 实 践 证 明 ,经 过 合 作 双 方 的 优 势 互 补 ,以 经 济 作 为 杠 杆 整 合了 用 人 机 制 ,充 分 调 动

4、了 员 工 的 工 作 积 极 性 ,最 大 限 度 的 避 免了 人 浮 于 事 的 现 象 ,提 高 了 药 房 的 服 务 质 量 ,大 大 节 约 了 医 院的 管 理 成 本 ,使 医 院 的 收 益 得 到 明 显 提 高 。 由 此 可 见 ,医 院 在市 场 化 经 营 理 念 下 的 效 益 竞 争 也 能 形 成 良 性 循 环 。 综 述 新 药 研 究 中 的 前 药 原 理刘 剑 峰 ,徐 文 方(山 东 大 学 药 学 院 济 南 250012)摘 要 :前 药 具 有 改 变 药 物 的 理 化 性 质 ,提 高 生 物 利 用 度 ,增 加 水 溶 性 ,减 少

5、 不 良 反 应 ,定 位 到 达 靶 器 官 等 特 性 。 前 药 保 持 或 增 强原 药 的 药 效 ,同 时 又 克 服 了 原 药 的 缺 点 。 本 文 主 要 综 合 前 药 原 理 在 新 药 设 计 中 的 典 型 实 例 ,介 绍 前 药 原 理 的 应 用 规 律 。关 键 词 :前 药 前 药 原 理 新 药 研 究 靶 向 药 物 生 物 利 用 度中 图 分 类 号 :R91412 文 献 标 识 码 :B 文 章 编 号 :1672 - 7738 (2005) 02 - 0099 - 06The principle of prodrugs in new drug

6、s designLiu Jian2feng ,Xu Wen2fang( Pharmacy School of Shandong University ,Ji nan ,250012)Abstract : The prodrugs can change the physico2chemical property of drugs ,increase bioavailability ,enhance water2solubility ,re2duce side effects or attach to the target1The prodrugs can retain or improve ef

7、fects of the parent drug ,meanwhile ,overcome the draw2back of the parent drug1The paper introduced and exemplified the principle of the prodrugs used as a method in new drug design1Key words :prodrugs ;principle of prodrugs ;new drug design ;targeting drugs ;bioavailability保 持 药 物 的 基 本 结 构 不 变 ,仅

8、在 某 些 功 能 基 上 做 一 定 的结 构 修 饰 得 到 的 化 合 物 ,在 体 内 又 转 化 为 原 来 的 药 物 而 发 挥疗 效 时 ,称 原 来 的 药 物 (原 药 ) 为 母 体 药 物 (parent drugs) ,结构 修 饰 后 的 化 合 物 为 前 体 药 物 (prodrugs) ,简 称 前 药 。 由 此可 见 ,前 药 是 一 类 由 于 结 构 修 饰 后 分 子 中 的 活 性 基 团 被 封 闭了 起 来 而 本 身 没 有 活 性 ,但 在 体 内 可 代 谢 成 为 具 有 生 物 活 性的 药 物 。 在 体 内 ,尤 其 是 作 用

9、部 位 经 酶 或 非 酶 作 用 ,如 水 解或 氧 化 还 原 反 应 ,前 药 的 修 饰 性 基 团 被 除 去 ,恢 复 成 原 药 而发 挥 药 效 。 这 种 利 用 在 体 内 逐 渐 转 变 为 有 效 药 物 而 把 有 生物 活 性 的 原 药 潜 伏 化 的 道 理 ,称 之 为 前 药 原 理 1 。新 药 设 计 中 前 药 原 理 的 应 用 主 要 目 的 是 为 了 改 变 药 物的 理 化 性 质 ,以 改 善 药 物 在 体 内 的 吸 收 、 分 布 、 转 运 、 代 谢 等药 代 动 力 学 过 程 ,提 高 生 物 利 用 度 ,提 高 对 靶 部

10、 位 的 作 用 选择 性 ,去 除 或 降 低 毒 副 作 用 ,改 善 药 物 的 不 良 气 味 等 。 前 药保 持 或 增 强 原 药 的 药 效 ,同 时 又 克 服 了 原 药 的 缺 点 1 。前 药 设 计 在 新 药 研 究 中 越 来 越 受 到 人 们 的 重 视 ,它 在 现有 药 物 的 基 础 上 进 行 结 构 修 饰 ,相 对 风 险 性 较 小 ,投 资 少 ,见效 快 ,非 常 适 合 我 国 药 品 研 发 的 实 际 。 现 把 新 药 研 制 中 的 前药 原 理 的 应 用 综 述 如 下 。1 改 善 药 物 的 体 内 动 力 学 特 性111

11、 心 肌 梗 塞 发 病 的 基 本 因 素 是 血 栓 形 成 栓 快 ,附 着 在 血 管壁 上 ,影 响 了 正 常 的 血 液 流 动 所 致 。 血 小 板 表 面 的 Gp IIb/ I2IIa 受 体 和 人 纤 维 蛋 白 原 的 相 互 作 用 使 活 化 的 血 小 板 聚 集 成凝 块 ,从 而 形 成 血 栓 。 在 人 纤 维 蛋 白 原 和 链 上 的 Arg -99齐 鲁 药 事 Qilu Pharm aceutical A f f airs 2005 V ol124 , No12Gly - Asp (RGD) 序 列 介 导 人 纤 维 蛋 白 原 和 Gp I

12、Ib/ IIIa 受 体的 结 合 。 因 此 RGD 多 肽 1 已 经 在 体 内 和 体 外 被 应 用 为 血 栓形 成 抑 制 剂 。 RGD 肽 结 构 中 有 阳 离 子 氨 基 和 阴 离 子 羧 基 ,和 Gp IIb/ IIIa 结 合 的 选 择 性 而 成 一 定 距 离 分 开 。 这 些 电 荷和 其 它 的 理 化 性 质 如 (氢 键 结 合 ,电 位 ,构 象 ) 等 因 素 阻 止 药物 向 肠 粘 膜 细 胞 膜 渗 透 ,从 而 影 响 口 服 生 物 利 用 度 。 为 提 高药 物 的 渗 透 性 ,把 氨 基 和 羧 基 通 过 间 隔 臂 结 合

13、 成 环 状 结 构 的前 药 2。 提 高 了 药 物 的 渗 透 性 。 原 因 主 要 有 两 个 : (1) 增 强了 化 合 物 结 构 的 稳 定 性 和 分 子 内 氢 键 趋 势 (2) 掩 盖 了 C ,N端 的 电 荷 ,提 高 了 疏 水 性 。 前 药 通 过 细 胞 膜 后 ,在 血 流 酯 酶的 作 用 下 转 化 为 原 药 ,从 而 提 高 了 生 物 利 用 度 2 。112 羟 乙 磷 酸 二 钠 已 经 被 许 多 国 家 批 准 为 治 疗 骨 质 疏 松 症和 转 移 性 骨 病 ,以 及 佩 吉 特 病 的 药 物 。 它 主 要 的 缺 点 是 低

14、 亲油 性 ,从 而 导 致 生 物 利 用 度 低 (57 %) ,这 是 由 于 在 生 理 条 件下 原 药 高 电 离 所 致 。 同 时 由 于 分 子 的 体 积 和 负 电 荷 以 及 与肠 腔 内 的 钙 离 子 等 二 价 离 子 易 于 结 合 成 复 合 物 等 原 因 降 低了 吸 收 。 用 适 当 的 生 物 可 逆 取 代 体 掩 盖 负 电 荷 ,可 提 高 亲 油性 ,降 低 复 合 体 的 形 成 ,从 而 提 高 吸 收 。 前 药 1 由 于 有 较 好的 水 溶 性 和 亲 油 性 ,提 高 了 生 物 利 用 度 3 。113 阿 昔 洛 韦 为 开

15、 环 的 核 苷 酸 抗 病 毒 药 物 ,系 广 谱 抗 病 毒 药物 ,广 泛 用 于 治 疗 疱 疹 性 角 膜 炎 ,生 殖 器 疱 疹 等 。 阿 昔 洛 韦由 于 具 有 弱 的 亲 水 亲 油 性 ,口 服 和 静 脉 注 射 都 不 理 想 ,不 能用 作 滴 眼 剂 和 肌 肉 注 射 剂 。 寡 肽 载 体 PEPT1 是 哺 乳 动 物 中能 转 运 小 肽 的 蛋 白 ,存 在 于 小 肠 壁 上 ,在 眼 结 构 中 也 存 在 。阿 昔 洛 韦 的 双 肽 酯 前 药 1 结 构 中 的 酯 羰 基 和 二 肽 的 氨 基 更易 于 形 成 分 子 内 氢 键 ,几

16、 何 异 构 和 氢 键 增 强 了 前 药 的 稳 定性 。 由 于 PEPT1 蛋 白 对 前 药 的 识 别 ,前 药 的 膜 渗 透 性 高 于前 药 ,同 时 还 具 有 良 好 的 稳 定 性 和 抗 病 毒 性 质 4 。114 甲 氧 萘 丙 酸 1 是 潜 在 的 非 类 固 醇 类 抗 炎 药 ,广 泛 用 于 风 湿病 的 治 疗 ,但 其 生 物 利 用 度 低 (1 2 %) ,可 能 是 由 于 结 构 中 有 可电 离 的 羧 基 ,因 此 通 过 结 构 修 饰 掩 盖 羧 基 可 以 提 高 渗 透 性 。 有人 合 成 了 甲 氧 萘 丙 酸 和 吗 林 基

17、 及 哌 嗪 基 成 酯 的 前 药 ,由 于 具 有较 好 的 亲 水 亲 油 性 ,提 高 了 皮 肤 的 渗 透 性 ,其 中 2 在 pH = 714 时的 流 量 为 9 ,高 于 原 药 4 倍 ,提 高 了 生 物 利 用 度 5 。115 Taylor 7等 在 1 - 位 氮 原 子 上 引 入 烷 酰 氧 甲 基 (I - 2)为 修 饰基 团 。 制 得 的 前 药 的 稳 定 性 都 有 很 大 的 提 高 (在 37 ,pH = 714时 ,半 衰 期 为 70 140h) 。 而 且 所 有 前 药 的 脂 溶 性 (溶 媒 :豆 蔻 酸异 丙 酯 )都 比 5 -

18、 氟 尿 嘧 啶 高 ( 6 倍 ) ,其 中 该 系 列 中 的 I - 2 R= CH3和 C2 H5 时 ,水 溶 性 也 比 5 - 氟 尿 嘧 啶 高 。 I - 2 系 列 在 渗透 接 收 池 中 水 解 成 原 药 所 占 的 百 分 率 为 12 55 %6 。2 降 低 药 物 的 毒 副 作 用211 非 甾 体 抗 炎 药 布 洛 芬 1 主 要 用 于 风 湿 类 风 湿 性 关 节 炎 ,由 于 胃 肠 副 作 用 ,临 床 应 用 受 到 很 大 限 制 。 为 了 降 低 毒 性 和不 良 反 应 ,在 布 洛 芬 糖 衍 生 物 的 设 计 中 ,通 过 糖

19、环 上 的 羟 基 、1 位 和 2 位 氨 基 与 布 洛 芬 分 子 中 的 羧 基 进 行 酰 化 反 应 ,将 布洛 芬 分 子 和 糖 环 部 分 偶 联 ,得 到 3 种 不 同 稳 定 程 度 的 前 药 。2 为 1 - 2 - 去 氧 - 2 - N - 乙 酰 基 - - D - 葡 糖 氨 基 ( - )布 洛 芬 ,它 的 抗 炎 活 性 最 好 且 优 于 布 洛 芬 8 。212 酮 洛 芬 1 为 一 强 效 非 甾 体 抗 炎 药 ,其 胃 肠 不 良 反 应 严重 、 半 衰 期 短 、 制 剂 稳 定 性 较 差 ,我 们 合 成 了 果 胶 - 酮 洛 芬

20、 前药 2。 果 胶 ( PT)是 一 类 非 淀 粉 多 糖 物 质 ,可 以 被 结 肠 内 菌 群产 生 的 果 胶 酶 特 异 性 降 解 ,价 廉 、 易 得 ,具 有 很 好 的 生 物 相 容性 和 完 全 的 可 生 物 降 解 性 ,用 作 药 物 的 载 体 或 基 质 具 有 定 位准 确 、 不 受 体 内 因 素 影 响 、 控 释 缓 释 等 优 点 。 对 酮 洛 芬 在 胃肠 道 模 拟 液 及 果 胶 酶 溶 液 中 的 释 放 进 行 了 评 价 ,果 胶 - 酮 洛001 齐 鲁 药 事 Qilu Pharm aceutical A f f airs 20

21、05 V ol124 , No12芬 是 具 有 潜 在 应 用 价 值 的 结 肠 定 位 释 放 前 药 9 。213 一 氧 化 氮 供 体 型 NSAIDS 一 氧 化 氮 供 体 型 非 甾 体 抗 炎药 (NO - NSAIDS)的 设 计 思 想 是 基 于 NO 和 PGS 在 胃 肠 道的 功 能 具 有 类 似 性 和 互 补 性 ,适 量 补 充 NO 可 以 减 少 或 消 除NSAIDS 抑 制 胃 肠 道 PGS 生 物 合 成 所 引 起 的 副 作 用 。 NO -NSAIDS 的 设 计 方 法 是 将 一 些 疗 效 确 切 的 传 统 NSAIDS 与NO

22、 供 体 通 过 一 些 连 接 基 团 相 偶 联 而 成 ,在 体 内 释 放 出 原 药及 NO 而 发 挥 作 用 。 在 氟 吡 洛 芬 、 酮 基 布 洛 芬 、 双 氯 芬 酸 等已 知 NSAIDS 分 子 结 构 中 引 入 硝 酸 酯 类 NO 供 体 所 得 化 合物 1 5 在 体 内 释 放 原 药 和 NO ,抗 炎 活 性 与 原 药 相 当 ,但 胃肠 道 副 作 用 明 显 小 于 原 药 ,化 合 物 1HCT - 1026 目 前 已 进 入 期 临 床 研 究 10 13 。3 改 善 药 物 在 特 定 部 位 的 释 放蛋 白 酶 抑 制 剂 如 沙

23、 奎 那 韦 1 ,印 地 那 韦 3 ,那 非 那 韦 5 等在 淋 巴 系 统 和 中 枢 神 经 系 统 不 能 以 有 效 剂 量 渗 透 或 根 本 不能 渗 透 进 去 ,从 而 不 能 发 挥 有 效 地 作 用 ,在 这 些 地 方 仍 然 有HIV 病 毒 连 续 的 复 制 。 通 过 定 位 在 肠 和 血 脑 屏 障 上 的 D -葡 萄 糖 或 氨 基 酸 载 体 介 导 转 移 系 统 ,可 使 药 物 顺 利 通 过 这 些屏 障 。 方 法 是 用 不 同 的 间 隔 臂 ,用 酯 键 把 D - 葡 萄 糖 和 蛋 白酶 抑 制 剂 的 羟 基 结 合 起 来

24、 ,分 别 制 成 前 药 2、 4、 6。 在 体 内 通过 细 胞 内 酶 的 水 解 作 用 在 细 胞 内 部 释 放 出 原 药 。 结 合 物 上的 D - 葡 萄 糖 仍 然 具 有 被 肠 和 血 脑 屏 障 上 的 GLU T - 1 识 别和 转 运 的 能 力 ,从 而 提 高 了 蛋 白 酶 抑 制 剂 对 血 脑 屏 障 的 渗 透率 和 生 物 利 用 度 14 。4 靶 向 抗 癌 药 物 的 设 计411 托 泊 苷 对 单 核 细 胞 白 血 病 有 效 ,对 小 细 胞 肺 癌 有 显 著 疗效 ,为 小 细 胞 肺 癌 的 首 选 药 。 在 肿 瘤 坏

25、死 区 存 在 - 葡 萄 糖醛 酸 酶 ,能 选 择 性 的 释 放 原 药 ,从 而 发 挥 治 疗 效 果 。 化 合 物3 的 水 溶 性 约 是 原 药 的 200 倍 ,托 泊 苷 011mg ml - 1 ,而 化 合物 3 是 20 mg ml - 1 。 细 胞 毒 性 : 化 合 物 3 的 IC50 值 是5012 M ,葡 萄 糖 醛 酸 酶 水 解 后 IC50值 是 0193 M ,接 近 于 托泊 苷 自 身 的 01834 M ,这 就 意 味 着 前 药 的 毒 性 降 低 了 。 化 合物 3 的 稳 定 性 很 好 。 在 缓 冲 液 中 ,p H = 7

26、12 的 条 件 下 ,经 过24h 后 ,HPLC 检 测 不 到 化 合 物 的 转 化 ,在 葡 萄 糖 醛 酸 酶 的 作用 下 释 放 原 药 15 。412 郝 晓 柯 16 ,17 等 的 研 究 表 明 ,前 药 甲 氨 蝶 呤 的 - 苯 丙 氨酸 (MTX - - Phe) 用 羧 肽 酶 A 可 完 全 水 解 成 MTX ,在 体 外能 很 好 地 抑 制 前 列 腺 癌 的 生 长 。 在 体 内 ,经 精 浆 蛋 白 单 克 隆抗 体 - 羧 肽 酶 A 导 向 体 系 的 作 用 ,将 前 药 MTX - - Phe 水解 成 MTX ,有 选 择 地 抑 制 了

27、 荷 瘤 裸 鼠 前 列 腺 癌 的 生 长 ,动 物的 生 活 质 量 也 明 显 优 于 单 用 MTX组 。413 Hashida16 ,18 等 以 聚 - L - 谷 氨 酸 ( PL GA) 为 载 体 、 乙 二胺 ( ED)或 肼 ( HZ)为 间 隔 臂 、 半 乳 糖 残 基 ( Gal) 为 靶 向 作 用 器设 计 了 PGE1 肝 脏 靶 向 给 药 系 统 。 从 1 - 氰 甲 基 - 硫 代 半 乳糖 苷 出 发 ,制 得 前 药 PGE1 - Gal - ED - PL GA 和 PGE1 - Gal101齐 鲁 药 事 Qilu Pharm aceutica

28、l A f f airs 2005 V ol124 , No12- HZ - PL GA。 结 构 式 见 图 1 ,图 2。 给 鼠 静 脉 注 射 后 ,PGE1- Gal - ED - PL GA 虽 可 被 肝 实 质 细 胞 选 择 性 吸 收 ,但 因 在组 织 中 不 能 释 放 PGE1 而 无 临 床 作 用 。 PGE1 - Gal - HZ -PL GA 在 肝 实 质 细 胞 中 快 速 蓄 积 ,且 有 效 抑 制 四 氯 化 碳 导 致的 肝 炎 鼠 血 浆 谷 丙 转 氨 酶 (AL T) 的 升 高 ,而 游 离 PGE1 即 使在 10 倍 剂 量 下 亦 无

29、 此 作 用 。5 高 分 子 作 为 药 物 载 体511 紫 杉 醇 是 从 美 国 西 海 岸 的 短 叶 红 豆 杉 的 树 皮 中 提 取 的一 个 具 有 紫 杉 烯 环 的 二 萜 类 化 合 物 ,主 要 用 于 卵 巢 癌 、 乳 腺癌 及 非 小 细 胞 癌 。 但 是 ,紫 杉 醇 的 吸 收 差 ,生 物 利 用 度 低 ,这是 由 肠 壁 上 的 P - gp 转 运 蛋 白 代 谢 所 致 。 P - gp 作 为 流 体泵 ,降 低 细 胞 内 药 物 聚 集 。 黄 酮 类 化 合 物 可 与 P - gp 的 细 胞质 区 核 A TP 键 位 相 互 作 用

30、 ,槲 皮 素 作 为 黄 酮 类 化 合 物 在 肠粘 膜 内 能 抑 制 P - gp 的 功 能 。 细 胞 色 素 P450 在 肝 内 代 谢 紫杉 醇 。 因 此 有 必 要 进 行 前 药 修 饰 ,提 高 紫 杉 醇 的 水 溶 性 ,从而 提 高 生 物 利 用 度 。 7 - PEG5000 - 琥 珀 酰 - O - 甲 氧 羰 基(72PGE50002succinyloxymethyloxycarbonyl) - 紫 杉 醇 前 药 ,在酯 酶 的 作 用 下 迅 速 水 解 ,释 放 出 活 性 原 药 。 口 服 后 生 物 利 用度 高 于 原 药 4 6 倍 ,

31、若 同 时 用 槲 皮 素 ,则 生 物 利 用 度 是 原 药的 8 倍 ,这 是 由 于 提 高 了 水 溶 性 ,使 之 更 易 于 通 过 肠 粘 膜 所致 19 。512 5 - 氨 基 水 杨 酸 主 用 于 结 肠 溃 疡 ,结 肠 癌 等 结 肠 疾 病 。人 体 吸 收 后 ,大 量 药 物 被 上 消 化 道 吸 收 ,引 起 系 统 性 副 作 用 。其 微 溶 于 水 ,和 环 糊 精 结 合 的 前 药 1 可 以 提 高 水 溶 性 ,更 适合 于 结 肠 定 位 转 移 系 统 。 5 - 氨 基 水 杨 酸 的 羧 基 和 环 糊 精(CyD)的 羟 基 成 酯

32、 结 合 成 原 药 。 两 者 的 取 代 度 (即 在 环 糊 精的 所 有 羟 基 中 和 5 - 氨 基 水 杨 酸 羟 基 数 量 的 结 合 比 率 ) 低 于30 时 可 大 大 提 高 水 溶 性 ,从 而 降 低 了 副 作 用 ,提 高 了 生 物 利用 度 20 。6 利 用 载 体 的 分 子 内 化 学 反 应 释 放 原 药611 邻 羟 基 苯 丙 酸 衍 生 物 具 有 内 酯 化 倾 向 ,苯 环 合 侧 链 上 适当 的 甲 基 取 代 对 环 合 有 促 进 作 用 ,所 谓 三 甲 基 锁 前 药 就 是 根据 这 一 结 构 特 征 设 计 的 。 酚

33、 羟 基 磷 酸 酰 化 生 成 对 磷 脂 酶 特异 性 酯 ,增 加 前 药 的 选 择 性 作 用 。 在 磷 酸 酯 酶 的 水 解 作 用下 ,然 后 经 过 分 子 内 亲 核 取 代 ,释 放 出 原 药 21 。612 考 不 他 汀 衍 生 物 1 是 潜 在 的 对 各 种 肿 瘤 有 细 胞 毒 性 的抗 肿 瘤 药 物 ,由 于 水 溶 性 差 ,致 生 物 利 用 度 低 。 当 用 于 患 有路 易 士 癌 的 小 鼠 时 ,只 观 察 到 适 度 的 抑 制 肿 瘤 活 性 ,因 此 提高 该 药 物 的 水 溶 性 ,将 改 善 它 的 生 物 利 用 度 。

34、前 药 2 水 溶 性增 大 ,提 高 了 生 物 利 用 度 和 抗 肿 瘤 治 疗 指 数 22 。613 用 环 状 化 合 物 的 前 药 来 提 高 细 胞 膜 渗 透 性 和 多 肽 的 代谢 稳 定 性 是 将 多 肽 的 C 或 N 端 与 苯 丙 酸 等 连 接 子 连 接 起来 ,然 后 在 酯 酶 的 水 解 下 将 前 药 转 化 为 原 药 1 从 而 发 挥 作用 。 2 的 修 饰 改 变 了 连 接 子 的 前 药 到 原 药 的 转 换 性 质 。 作者 在 2 的 基 础 上 又 进 一 步 进 行 修 饰 ,合 成 了 化 合 物 3。 用 3 ,5 -

35、二 甲 氧 基 苯 丁 酚 和 3 ,3 二 甲 基 丙 烯 酸 酯 为 起 始 原 料 合 成了 对 酯 酶 敏 感 的 前 药 3 ,这 种 前 药 在 酯 酶 的 作 用 下 ,经 过 内酯 化 反 应 释 放 出 原 药 1 ,发 挥 疗 效 ,提 高 了 水 溶 性 和 生 物 利用 度 23 。7 结 构 拼 合将 两 种 药 物 的 结 构 拼 合 在 一 个 分 子 内 ,或 将 两 个 药 物 的基 本 结 构 兼 容 在 同 一 分 子 内 ,以 求 得 二 者 作 用 的 联 合 效 应 ,满足 临 床 用 药 的 多 方 面 要 求 ,这 种 设 计 新 药 的 方 法

36、 叫 做 前 药 原理 中 的 拼 合 原 理 1 。 异 丙 氨 替 比 林 2 具 有 解 热 镇 痛 作 用 ,但没 有 抗 炎 作 用 ,甲 氧 萘 丙 酸 1 是 非 甾 体 抗 炎 药 ,有 止 痛 作 用 ,201 齐 鲁 药 事 Qilu Pharm aceutical A f f airs 2005 V ol124 , No12同 时 有 胃 肠 刺 激 的 副 作 用 。 两 药 合 用 有 止 痛 抗 炎 作 用 ,同 时降 低 了 副 作 用 。 甲 氧 萘 丙 酸 - 异 丙 氨 基 比 林 作 为 一 种 前 药 ,降 低 了 胃 肠 刺 激 和 出 血 倾 向 等

37、 副 作 用 ,提 高 了 治 疗 指 数 ,体 内外 试 验 表 明 ,该 前 药 化 学 性 质 稳 定 ,可 降 低 疼 痛 倾 向 ,保 持 抗炎 止 痛 活 性 ,相 同 剂 量 下 前 药 与 甲 氧 萘 丙 酸 的 抗 炎 活 性 相 当 。前 药 止 痛 活 性 有 较 大 提 高 ,最 大 止 痛 活 性 达 4 6h ,这 种 止 痛活 性 的 提 高 是 由 于 提 高 了 生 物 利 用 度 所 致 24 。8 抗 体 导 向 酶 催 化 前 药 21 抗 体 导 向 的 酶 促 前 药 方 法 (ADEPT)是 将 单 克 隆 抗 体 与 酶经 键 合 制 成 偶 联

38、 物 ,注 射 到 含 有 对 应 抗 原 的 动 物 体 内 ,由 于 单抗 的 导 向 作 用 ,偶 联 物 聚 集 到 有 表 面 抗 原 的 细 胞 周 围 。 经 过一 段 时 间 后 ,体 内 给 以 前 药 ,细 胞 附 近 的 酶 将 前 药 转 化 为 活 性形 式 ,发 挥 治 疗 作 用 ,而 在 正 常 组 织 中 ,前 药 不 会 被 活 化 。 在ADEPT中 ,前 药 要 求 满 足 两 个 条 件 :即 稳 定 性 和 特 异 性 。 前药 由 催 化 抗 体 催 化 ,同 时 催 化 抗 体 须 接 受 较 大 范 围 的 前 药 作为 底 物 ,它 的 内

39、在 键 合 特 异 性 限 制 了 催 化 抗 体 的 应 用 。 VB6酯 2 掩 盖 药 物 活 性 ,大 体 积 的 VB6 酯 2 和 酶 之 间 的 立 体 障 碍抑 制 了 天 然 酶 对 前 药 的 降 解 ,但 VB6 酯 2 的 聚 合 体 在 水 解 酶的 作 用 下 很 容 易 除 去 而 发 挥 药 效 。 大 体 积 VB6 酯 2 也 具 有 半抗 原 获 得 催 化 抗 体 的 底 物 特 异 性 ,这 种 半 抗 原 由 产 生 免 疫 的芳 香 环 和 非 免 疫 的 未 取 代 的 烷 基 链 组 成 。 通 过 免 疫 VB6 酯 2磷 酸 盐 过 渡 态

40、 模 拟 类 似 物 获 得 了 催 化 抗 体 ,可 以 强 烈 识 别VB6 聚 合 体 ,释 放 出 原 药 发 挥 疗 效 。 前 药 3 在 10 %FBS 中 的半 衰 期 为 65h ,在 人 体 血 清 中 它 的 半 衰 期 是 1715h ,在 抗 体 活化 前 药 体 外 试 验 中 ,前 药 非 常 稳 定 。 结 果 显 示 ,VB6 作 为 聚 合体 稳 定 性 很 好 ,是 一 个 很 好 的 设 计 。 这 种 方 法 也 适 用 于 其 他毒 性 较 大 的 药 物 ,具 有 广 阔 的 发 展 前 景 25 。9 其 它 26 水 溶 性 聚 合 体 HPM

41、A ,化 学 名 N - (2 - 羟 丙 基 ) - 异 丁 基酰 胺 ,无 毒 、 无 免 疫 性 ,且 能 在 肿 瘤 处 选 择 性 聚 集 ( EPR 效 应 ) ,提 高 了 药 物 渗 透 性 。 瘤 体 和 正 常 组 织 生 理 条 件 不 同 ,瘤 体 中新 血 管 生 长 快 ,血 管 壁 易 漏 ,增 高 了 大 分 子 的 渗 透 性 ,弱 淋 巴导 液 能 够 促 进 大 分 子 聚 集 。 如 PEG- 门 冬 氨 酸 酶 络 合 物 能 减少 或 降 低 络 合 物 蛋 白 的 免 疫 。聚 合 物 导 向 的 酶 促 前 药 (PDEPT)的 方 法 是 通

42、过 制 备 前 药- 聚 合 物 、 聚 合 物 - 酶 注 射 、 经 人 服 用 后 , 聚 合 物 分 子 携 带 酶到 靶 点 释 放 药 物 ,药 物 聚 集 在 肿 瘤 组 织 周 围 中 通 过 EPR 效 应(提 高 膜 渗 透 性 和 滞 留 时 间 )发 挥 药 效 。 如 有 人 用 醛 缩 酶 抗 体38C2 取 代 PDEPT中 的 酶 ,用 抗 体 代 替 酶 能 将 非 特 异 性 药 物活 化 降 到 最 低 。 有 试 验 表 明 ,用 足 叶 乙 苷 前 药 系 统 治 疗 肿 瘤小 鼠 ,将 抗 体 38C2 注 射 到 瘤 体 内 ,能 看 到 皮 下

43、瘤 缩 小 了 75 %。大 分 子 导 向 的 酶 促 前 药 (MDEP) 也 类 似 ADEPT ,只 是 大 分 子取 代 了 靶 抗 体 ;另 外 还 有 人 试 图 用 催 化 抗 体 - HPMA 制 成 络合 物 代 替 PDEPT中 的 酶 ,也 取 得 了 一 定 效 果 。用 催 化 抗 体 醛 缩 酶 抗 体 38C2 中 赖 氨 酸 残 基 的 氨 基 和HPMA 共 聚 体 的 p - 硝 基 苯 酯 结 合 成 酰 胺 键 ,此 化 合 物 仍 保持 抗 体 的 催 化 活 性 ,而 且 催 化 抗 体 的 能 力 类 似 于 自 由 抗 体 ,抗体 活 化 前

44、药 分 析 显 示 ,在 PBS和 37 、 pH = 714 的 溶 液 中 ,此化 合 物 有 较 高 的 活 性 ,保 持 原 催 化 活 性 的 75 %。 细 胞 生 长 抑制 试 验 表 明 ,自 由 抗 体 和 此 化 合 物 IC50无 显 著 差 异 。 这 种 化合 物 在 体 外 有 激 活 足 叶 乙 甙 前 药 的 能 力 ,抑 制 肿 瘤 增 殖 ,相 应的 体 内 试 验 模 型 的 设 计 正 在 进 行 中 。参 考 文 献1 徐 文 方 主 编 1 新 药 设 计 与 开 发 1 科 学 出 版 社 ,2001 :16212 Xiaoping Song ,C

45、hristine R1Xu ,et al1Synthesis of a novel cyclic prodrugof RGD peptidomimetic to improve its cell membrane permeation1Bioorg2anic Chemistry ,2002 ,30 :285 3011 3 Riku Niemi ,Petri Turhanen ,et al1Bisphosphonate prodrugs :synthesis andin vitro evaluation of alkyl and acyloxymethyl esters of etidronic

46、 acid asbioreversible prodrugs of etidronate1European Journal of PharmaceuticalSciences ,2000 ,11 :173 18014 Yasser E1Nashed ,Ashim K1Mitra1Synthsis and characterization of noveldipeptide ester prodrugs of acyclovir1Spectrochimica Acta Part A ,2003 ,59 :2033 203915 Jarkko Rautio ,tapio Nevalainen ,e

47、t al1Piperazinylalkyl prodrugs of naprox2en improve in vitro skin permeation1European Journal of PharmaceuticalSciences ,2000 ,11 :157 16316 朱 辉 ,成 志 毅 1 经 皮 给 药 系 统 中 前 药 应 用 的 研 究 进 展 1 国 外 医 药- 合 成 药 生 化 药 制 剂 分 册 ,2002 ,23 (2) :10617 Taylor HE ,Sloan KB1J Pharm Sci ,1998 ,87 (1) :1518 宋 妮 ,李 英 霞

48、 ,等 1 布 洛 芬 糖 衍 生 物 的 合 成 1 药 学 学 报 ,2004 ,39(2) :105 10919 奚 苗 苗 ,张 三 奇 ,顾 宜 ,等 1 果 胶 酮 洛 芬 前 药 的 合 成 及 体 外 评 价 1第 四 军 医 大 学 学 报 ,2004 ,25 (4) :1284 1286110 陈 莉 ,张 奕 华 1 前 药 原 理 在 非 甾 体 抗 炎 药 中 的 应 用 1 中 国 药 师 ,2003 ,6 (1) :50 52111 Bundgaard H ,Nielsen NM1Glycolamide esters as a novel biolabile pr

49、o2drug type for nonsteroidal antiinflammatory carboxylic acid drugs1Int JPharm ,1988 ,43 :101 110112 Kawasaki k , Yamada l ,Oe T ,et al1Synthesis , Pharmaoclogical activityand biopharmaceutical characteries of 2 ,2dimethyl25 H21 benzonpyrane2 ,32bpyridine272actates1J Pharm Soc Jap ,1989 ,109 :827 834113 Abordo EA , Bowdan K, Huntinyton AP , et al1prodrugs1Part 3122Formylphanyl esters of indometbacin ,katoprofen and i