1、第九章 肾上腺素受体阻断药 （Adrenoceptor antagonists）,Adrenoceptor antagonists,R-blockers R-blockers,2-blockers,1-blockers,Nonselective,Reversible,Irreversible,Nonselective,1 -blockers,2 -blockers,1 - Adrenocepter Blocking Drugs,非选择性的-R阻断药（阻断1、2-R） ,选择性1-R阻断药（哌唑嗪-降压药） ,竞争型-R阻断药酚妥拉明（phentolamine）、妥拉苏林（tolazoline)
2、,非竞争型-R阻断药酚苄明（phenoxybenzamine）,选择性2-R阻断药（育亨宾-工具药） ,本类药物共同特点：能使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，称此为 肾上腺素作用的翻转。,Phentolamine Phenoxybenzamine,与受体结合力 氢键、离子键、 共价键范得华引力,拟交感胺 可竞争对抗 难竞争对抗,作用时间 短效 长效,拮抗作用 弱 强,两类药物区别：,Pharmacological Effects,选择性阻断-R，拮抗肾上腺素的兴奋作用。,酚妥拉明（Phentolamine）又名：立其丁（Regitine）,1、扩张血管、降低血压 阻断1-R，降低外周阻力,2
3、、兴奋心脏 非直接作用，由于平均压下降经压力感受器反射性兴奋；阻断突触前膜2-R，促进NA释放，产生快心率作用,3、其它作用 拟胆碱、拟组胺、抑制5-HT作用,Clinical Usages,1、治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎,2、抗休克,3、治疗心肌梗塞及难治性心力衰竭,心衰：心输出量不足，交感张力增加，外周阻力增高，肺充血和肺动脉压力升高，易产生肺水肿。,Phentolamine兴奋心脏、舒张小血管，解除心功能不全时小A小V的反射性收缩作用，降低外周阻力，降低心脏后负荷，左室舒张末期压与肺动脉压下降，心搏出量增加，改善心功能不全时的肺水肿、全身性水肿，减轻心衰症状。,4、 NA静
4、滴外漏时用于局部浸润注射,5、 用于嗜铬细胞瘤的诊断,嗜铬细胞瘤：此瘤90%位于肾上腺髓质嗜铬组织中，促进NA、肾上腺素大量释放。,诊断：快速iv 5mg, 血压在2分钟内迅速下降35/25mmHg并持续5分钟者为+性（利用其对Adr升压作用的翻转作用）。,Clinical Usages(continue),酚苄明（Phenoxybenzamine）,氯化烷基胺，在体内环化成乙撑亚胺基，其与-R形成牢固结合后发挥作用，增加儿茶酚胺也难拮抗其阻断作用非竞争性阻断药,特点：起效较慢（iv1小时后方显效）。,作用与Phentolamine相似，但更强，更持久，也有抗5-HT作用。不同处：有弱的抗组胺
5、作用,应用: 类似Phentolamine ，用于外周血管痉挛性疾病；用于休克的治疗；用于嗜铬细胞瘤的诊断,2 -Adrenoceptor Blocking Drugs,-R阻断药是一类能竞争性的阻断-R，从而对抗拟肾上腺素药的-型作用的药物。,目前文献常以pA2表示受体阻断药的作用强度。pA2愈大，其阻断作用愈大。,pA2：能使激动药在提高一倍浓度后，仍产生原浓度作用强度时所需阻断药摩尔浓度的负对数值就是阻断药的pA2值。,-R阻断药已有30余种，它们的作用存在若干差别,2）对细胞膜是否有膜稳定作用；,1）对心脏1-R是否有选择性阻断作用；,3) 是否有内在拟交感活性 (intrinsic
6、sympathomimetic activity, ISA)。,药物分为5类 （1-R的选择性、具ISA、-R的阻断作用）,1A类对12受体无选择性，无ISA ：典型药物 普萘洛尔(propranolol) 1B类对12受体无选择性,有ISA ：典型药物吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔（alprenolol),2A类对1受体有选择性，无ISA：典型药物阿替洛尔（atenolol），美托洛尔（metoprolol) 2B类对1受体有选择性，有ISA：典型药物醋丁洛尔（acebutolol）,3类 、-R阻断药：典型药物：拉贝洛尔(labetalol),Pharmacological Eff
7、ects 1.-R阻断作用：,(1) 抑制心脏,（2）对外周阻力的影响初升高、长期用降低,（3）收缩支气管平滑肌：,1A类、1B类-R阻断药对2-R有阻断作用，引起支气管痉挛。对兼有哮喘的患者应禁用。,对患心血管疾病同时兼有哮喘患者宜选用阿替洛尔 atenolol、美托洛尔metoprolol ;,Pharmacological Effects（continue),(intrinsic sympathomimetic activity,ISA) 在阻断-R的同时，兼具有微弱的-R激动作用,吲哚洛尔、阿普洛尔 具有此作用。一般此激动作用较弱，被-R阻断作用所掩盖。但当通过药物如利血平耗竭递质（此
8、时无激动剂存在，也就无拮抗作用显现）时，此微弱的-R激动作用表现出来。,隐含-R激动作用，减少心脏抑制，但也有诱发心绞痛的危险。选药时，对心绞痛患者此类药物应 禁用。,2.内在拟交感活性作用,Pharmacological Effects（continue),药物抑制细胞膜对Na+的通透性，对心肌细胞膜的稳定作用较明显,动作电位上升速度和幅度降低，传导减慢，延缓自律性组织4相除极化，使兴奋性降低，延长ERP。,* 对患有心律失常及高血压患者有利（药物须用到较大剂量时才有）,4. 抗血小板聚集作用,3.膜稳定作用(membrane stabilizing activity),Clinical U
9、sages,1. 抗心绞痛 Propranolol、Timolol、Metoprolol 抑制心肌做功降低耗氧、延长舒张期增加供氧 ，降低心梗发生和发生后猝死率。,2.抗心律失常 （快速性心律失常） 常用propranolol，降低自律性、心率、传导，延长不应期。对交感神经过度兴奋性和强心甙中毒所致心律失常效佳。,3.抗高血压 选择性、非选择性均有效。Propranolol 、metoprolol , atenolol 常用,降压因素多方面：心脏抑制1；减少血浆肾素水平1 ；阻断交感神经末梢2正反馈 ；中枢阻断受体,4.甲状腺机能亢进的辅助治疗 Propranolol 目的:减轻症状（病人受体
10、对内源性儿茶酚胺反应性增高), 使心率、震颤、焦虑、代谢 ；抑制T4 转变为T3（游离比例大，作用强)。短期内用于甲状腺危象、甲状腺术前治疗,1A类 无内在活性的1、2受体阻断药,普萘洛尔（propranolol,心得安）,等量的左旋、右旋异构体混合的消旋品，仅左旋体有阻断受体的活性,受体阻断作用较强，选择性低，无ISA。HR，心收缩力 、心输出量 ，冠脉流量 ，心肌耗氧量 。血压下降，但支气管阻力有一定程度增高。 用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等。,Pharmacological effects and clinical uses,ISA较强，激动血管平滑肌2受体, 舒张血
11、管, 用于高血压治疗。,1B类 有内在活性的1、2受体阻断药 吲哚洛尔（pindolol, 心得静）,噻吗洛尔（timolol，噻吗心安）,滴眼剂，降低眼内压治疗青光眼。 作用机制 减少房水生成。本品0.1%0.5%疗效与毛果芸香碱1%4%相近，无缩瞳和调节痉挛作用,1.心脏外的-R阻断所引起的不良反应：,*支气管-R阻断哮喘；,*消化道-R阻断消化不良、恶心、腹泻,*血管上-R阻断-R占优势，出现雷诺氏现象，四肢发冷，脚趾皮肤溃疡坏死；,*影响糖代谢的-R阻断加强胰岛素降血糖作用，并掩盖低血糖时HR升高作用，后果严重,Unfoward effects,2.心脏副作用及禁忌症：心衰、窦性心动过
12、缓，房室传导阻滞。,3.反跳现象：治疗时如突然停药，原有病情恶化。原因为长期应用某种-R阻断药后，-R构型发生改变，对儿茶酚胺的敏感性增加，-R数目增加，（up-regulation）。因此，在病情控制后，必须逐渐减量停药。,对诊断的干扰：用本类药时，测定血尿素氮、脂蛋白、肌酐、钾、甘油三酯、尿酸等可能增高；血糖则减低，且掩盖了糖尿病病人低血糖反应心率加快、出汗等；肾功能不全时普萘洛尔的代谢产物可蓄积血中，干扰测定血清胆红质反应，出现假阳性。,作业：,琥珀胆碱中毒时为何不能用新斯的明解救? 胆碱酯酶复活药解救的机制是什么？ 阿托品解救有机磷酸酯类中毒的机制是什么？最先解除哪些症状？ 试述肾上腺素、去甲肾上腺素及异丙肾上腺素对心血管作用的异同点。,
