1、1,第二节 药源性疾病,Chapter Two Drug Induced Diseases,2,简 介,药源性疾病 在临床用药治疗疾病时,可使机体产生某些病理性改变,在临床上表现出各种症状,这种疾病称药源性疾病,是选药不当或滥用、误用等不合理用药的必然结果。,3,(二)药源性血液病,常见的药源性疾病,1.慢性活动性肝炎 2.脂肪性肝硬化 3.胆汁性肝硬化 4.肝静脉栓塞,1.粒细胞减少症 2.血小板减少症 3.溶血性贫血 4.巨幼红细胞性贫血 5.再生障碍性贫血,(一)药源性肝脏疾病的类型,4,(五)药源性神经、精神疾病 (六)源性内分泌系统疾病,常见的药源性疾病,1.心律失常 2.心功能不全
2、 3.心肌病,1.肾小球肾炎与肾病综合征 2.肾小管损害 3.出血性膀胱炎 4.狼疮性肾炎,(三)药源性肾脏疾病,(四)药源性心血管疾病,5,服用含有PPA药物的患者容易发生脑中风,40%脑溢血患者在中风前曾服用含PPA的药物,服用含PPA药物患者比未用者 患脑中风的机会高出50%,药源性疾病的发现,6,服用含PPA成分的感冒,咳嗽类药物的患者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高出23%,服用含有PPA的控制食欲类药物的妇女,患脑中风的机会增加16倍,属脑内出血。,7,机制PPA(苯丙胺)对毛细血管收缩作用 血压升高,8,2000.10.19美国非处方药咨询委员会(NDAC)肯定了PPA和出血
3、性中风之间的关联性,建议PPA不考虑作为OTC,2000.11.6美国FDA要求全美药厂、药店停止生产和销售含PPA成分的感冒药和减肥药,9,我们所看到的是 “冰山的一角”,未经查明和发现的药害事件尚难估量医疗事故中,占首要地位的是“药疗事故”,10,我国住院病人主要死亡原因 治疗不及时 错用药物 手术失误 误诊和护理不当 药物毒副作用 每年有20万人死于药源性疾病,是传染病死亡人数的10倍;我国182.4万聋哑儿童中,因用抗生素致聋者有100万,并以每年2万4万的速度递增,药害事件,11,由药物作为致病因子,引起人体功能或组织结构损害,并具有相应临床经过的疾病;一般不包括药物过量导致的急性中
4、毒 药源性疾病是药物不良反应在一定条件下产生的后果,药源性疾病(drug-induced disease),一 序论,12,对药源性疾病的认识过程,1870年1890年成立委员会调查氯仿麻醉造成猝死的原因氯仿增强心肌对CA的敏感性,造成心律不齐1922年报道使用砷凡钠明治疗梅毒时而造成黄疸1937年美国有107例死于磺胺酏剂酏剂的溶液里含有二乙烯乙二醇,13,研究药源性疾病的意义,药物性疾病的发生率不断增加 临床上不合理用药包括:药物滥用、选药不当和误用 联合用药问题,14,二 药源性疾病分类,(一)病因学分类 A型:由药物本身或/和其代谢物引起,是药物固有作用增强和延伸,具剂量依赖性、可预测
5、、发生率较高,死亡率较低 B型:与药物固有作用和剂量无关,与特异体质有关,难以预测,发生率低,死亡率高,15,病理分类 功能性改变:抗胆碱和神经节阻断药引起动力性肠梗阻,利血平引起心动过缓 器质性改变: 炎症型:药物性皮炎 增生型:苯妥英钠引起表皮乳突消失 血管型:药物引起变态反应时出现的血管神经性水肿 血管栓塞型:造影剂引起的血管栓塞 赘生型:药物致癌变,16,其他分类方法量效关系密切型(A型) 量效关系不密切型(B型) 长期用药致病型 药后效应型 药物相互作用型,17,影响药代动力学的因素 遗传药理学的因素 重要器官的病理变化 药物制剂学的因素 影响药物效应的因素 肝脏疾病 水和电解质平衡
6、失调,量效关系密切型,心、肝、肾、甲状腺,18,药物类型的差异 阿托品引起口干和视觉模糊 连续使用苯妥英钠治疗癫痫导致白细胞明显减少或肝损害,造成死亡 前列腺癌患者长期应用雌激素治疗,引起男性乳癌 更年期综合征患者用雌激素治疗,导致子宫内膜癌变,量效关系密切型,19,免疫反应 机体免疫功能的差异 药物的免疫因素 遗传药理学因素的影响,量效关系不密切型,大分子抗原、小分子半抗原,遗传药理学的变异,20,极少数具有过敏体质或特异体质的病人,在服用常用量或低于常用量药物时发生的过敏性反应 青霉素注射引起休克反应 链霉素引起第对脑神经损伤 伯氨喹引起的溶血 琥珀胆碱引起的恶性高热,21,机体的适应性
7、反跳现象 其它,长期用药致病型,应用氯丙嗪诱发迟发性运动障碍 麻醉镇痛药的戒断症状 停用苯二氮卓类出现焦虑 突然停用可乐定加重高血压 鱼精蛋白纠正肝素过量时,常伴随着高凝反跳现象,并增加血栓栓塞的危险性,22,菌群失调 药物的致癌性 药物的生殖毒性 抗生育 致畸性 乳汁中药物的不良反应,药后效应型,23,药物之间药理作用不同,其中某一种药物作用改变噻嗪类利尿剂与洋地黄合用 两种或两种以上药物具有同样药理作用,引起累积反应中枢神经系统抑制药物,药物相互作用型,24,药物方面药物固有毒性未被认识,在应用中逐渐发现生产、调配过程中要求不严,混进不该有的毒性物质药物变质、污染、混淆、过期失效、仓贮条件
8、不符合规定或久储后的分解产物等导致疾患,药源性疾病的原因,25,机体方面种族、性别、年龄、体重等及个体差异或同一个体在不同情况、不同时间用药妊娠、过敏和病理状态等 疾病的诊断及用药选择诊断有误或对药品不熟悉,临床药学工作开展不利,缺乏血药浓度监测及用药追综随访,26,用药途径及给药方法盲目改变给药途径、剂量、疗程、适应症;忽略禁忌症、配伍用药问题对联合用药的结果分析不全面。药源性疾病的发病率,可因同时用药的种数增加而增加。,27,一、常见的药源性疾病,(一)药物的变态反应 药物的变态反应是与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。,28, 型(速发型)变态反应:,药物或其代谢产物与组织肥大细胞
9、和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活性介质,如组胺、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变态反应。临床表现为鼻炎、荨麻疹、血管性水肿、支气管哮喘和过敏性休克。引起型变态反应的药物有青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。其中青霉素引起的过敏性休克是药物引起过敏性休克的首位。,29, 型(细胞毒型)变态反应,药物与体内IgG、 IgM或 IgA抗体结合后,再与细胞膜 蛋白质形成抗原抗体复合物,在补体作用下细胞溶解。 临床表现为血小板减少症、溶血性贫血、白细胞减少症等。引起血小板减少症的药物有保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑等,引起溶血性贫血的药物有青霉素、头孢菌素、利福平、奎尼丁等。,30, 型(免疫复合
10、物型)变态反应:药物与体内IgG抗体结合后,在补体参与下损伤内皮细胞的变态反应。临床表现为发热、关节炎、淋巴结肿大、荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。引起型变态反应的药物有青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。,31, 型(迟发型)变态反应:,药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏T淋巴细胞,再与相应抗原结合后产生炎症反应。 临床表现为皮炎。引起型变态反应的药物有抗组胺药膏、外用抗生素、抗霉菌药等。,32, 药热:,是全身性过敏反应之一。其发生率约为3%5%。引起药热的药物有青霉素、抗组胺药、巴比妥类、苯妥英钠、阿司匹林、异烟肼、奎尼丁、磺胺类等。,33,各种药源性皮疹也属于全身过敏反应。 临床表现为各
11、种皮疹、荨麻疹、皮炎、血管神经性水肿等,常伴有多种全身症状,如嗜酸性粒细胞增多、蛋白尿、哮喘、粒细胞减少等。, 药疹:,34,引起中毒性红斑的药物:青霉素、链霉素、磺胺类、保泰松、利尿剂等;引起荨麻疹的药物:青霉素、阿司匹林、右旋糖酐、X线造影剂等;,35,引起固定性皮疹的药物:磺胺类、巴比妥、四环素、酚酞等;引起多发型红斑的药物:青霉素、磺胺类、巴比妥类、保泰松等;引起光敏性皮疹的药物:四环素、吩噻嗪类、胺碘酮等;,36,引起结节性红斑的药物:磺胺类、口服避孕药;引起紫癜的药物:奎尼丁、利尿剂、奎宁等;引起剥脱性皮炎的药物:保泰松、异烟肼、卡马西平等。,37,(二)肝损害很多药物在肝药酶作用
12、下被代谢,因此多种药可影响肝脏功能。,38,引起脂肪肝及严重损害肝脏的药物有丝裂霉素、光神霉素、糖皮质激素、氯霉素、无味红霉素、门冬酰胺霉素、奎尼丁、胺碘酮、苯妥英钠等。,39,引起黄疸的药物有氯霉素、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、甲丙氨脂、甲基睾丸酮、氯磺丙脲、氯霉素、克林霉素、林可霉素、异烟肼、利福平、氯喹、磺胺类、甲氨蝶呤、别嘌醇、硫唑嘌呤等。,40,(三) 肾损害引起肾损害的抗菌药有磺胺类、四环素类、万古霉素、林可霉素、青霉素类、多粘菌素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、二性霉素B、甲硝唑等。保泰松可引起血尿、蛋白尿或肾小管坏死。,41,大剂量对氨基水杨酸钠静滴可引起肾功衰竭。环磷酰胺、白消安
13、、苯丁酸氮芥可引起出血性膀胱炎或急性肾功衰竭。利福平可引起肾脏过敏。去甲肾上腺素、甲氧胺、新福林可导致急性肾功衰竭。,42,(四) 神经系统损害氨基糖苷类抗生素可引起第八对脑神经损害,其中庆大霉素所致者在儿童聋哑病因中占50%以上,尤为2岁以内儿童的发病率高。呋塞米、利尿酸、万古霉素等也可引起耳聋。,43,引起周围神经炎的药物有呋喃西林、呋喃唑酮、呋喃妥因、异烟肼、链霉素、卡那霉素、甲硝唑、甲硫咪唑、吲哚美辛、长春新碱等。,44,引起锥体外系反应的药物有氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五福利多、利血平、碳酸锂等;,45,引起视神经炎的药物有氯霉素、异烟肼、乙胺丁醇、 氯喹等。糖皮
14、质激素眼药水可引起青光眼或白内障,巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮卓、氯丙嗪、苯妥英钠、丙咪嗪、氟脲嘧啶等可引起眼球震颤或复视。,46,糖皮质激素、地卡因、氯喹、甲氨喋呤等可诱发癫痫发作,巴比妥类、水合氯醛、大剂量溴剂可引起精神错乱。咖啡因、氨茶碱、麻黄碱可引起焦虑、精神不安或失眠。,47,(五)消化系统损害阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、糖皮质激素、利血平、胍乙啶、氯化钾 等能诱发消化道溃疡或出血。,48,氯丙嗪、丙咪嗪、多虑平、氯氮平、阿托品、东莨菪碱、抗组胺药等可引起肠麻痹或肠坏死。氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素类、林可霉素类 、四环素类、氯霉素类等可引起伪膜性肠炎。,49,(六)造血系统损害引起粒细
15、胞减少的药物有氯霉素、磺胺类、氨基比林、安乃近、异烟肼、甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、吲哚美辛、锑剂、氯氮平等;氯丙嗪、苯妥英钠、苯海拉明、对氨基水杨酸、阿司匹林、奎尼丁、西咪替丁等也可引起粒细胞减少。,50,引起血小板减少的药物有阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨喋呤、巯基嘌呤、白消安、长春新碱、奎尼丁、奎宁、氯霉素、磺胺类、氨苄西林、头孢菌素类、利福平、阿司匹林、保泰松、非那西丁、氨基匹林、安乃近、巴比妥类、呋塞米、扑尔敏、安妥明等;,51,引起再生障碍性贫血的药物有环磷酰胺、甲氨喋呤、巯基嘌呤、阿糖胞苷、白消安、氯霉素、氯丙嗪、苯妥英钠等,其中氯霉素引起的再生障碍性贫血最严重,再生障碍性贫血病死率可
16、达50%。,52,(七)循环系统损害,引起心律失常的药物有强心苷、胺碘酮、普鲁卡因胺、钾盐等,肾上腺素可引起室性早搏,新斯的明可引起心动过缓、血压下降或休克,肼屈嗪可引起窦性心动过速或心绞痛,可引起心律失常的药物还有麻黄素、多巴胺、去氧肾上腺素、苯丙胺、酚妥拉明、异丙肾上腺素等。,53,维拉帕米、奎尼丁、普鲁卡因胺、洋地黄类、新斯的明、毛果芸香碱、罂粟碱、吐根碱、利多卡因、氯喹等可引起阿斯(急性心源性脑缺氧)综合征。,54,奎尼丁、利多卡因、美西律、英卡胺、氟卡胺、胺碘酮、安搏律定、溴苄胺、硝苯地平、洋地黄类、异丙肾上腺素、甲氯达嗪、氯丙嗪、异丙嗪、阿米替林等可引起尖端扭转性室性心动过速。,5
17、5,(八) 呼吸系统损害巴比妥类、氯丙嗪、地西泮、硝西泮、吗啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮等用量过大可引起呼吸抑制,氨基糖苷类抗生素可应起呼吸麻痹,多粘菌素、杆菌肽也可引起呼吸抑制。,56,青霉素、氨基糖苷类抗生素、四环素、红霉素、磺胺类、局麻药、维生素K、抗血清、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、氨基比林、普萘洛尔等可引起支气管哮喘。,57,阿司匹林、呋喃妥因、呋喃唑酮、青霉素类、丙咪嗪、对氨基水杨酸钠、氢氯噻嗪、氯磺丙脲、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、磺胺类等可引起嗜酸性粒细胞性肺炎。,58,博莱霉素、白消安、甲氨喋呤、环磷酰胺、瘤可宁、甲基苄肼、硫唑嘌呤、丝裂霉素、呋喃妥因、青霉素类可引起弥漫性间质性肺炎和
18、肺纤维化。可引起同类疾病的药物还有普鲁卡因胺、磺胺类、异烟肼、对氨基水杨酸钠、苯妥英钠、美沙酮、氯磺丙脲、肼屈嗪等。,59,可待因、美沙酮 、镇痛新、保泰松、阿斯匹林、苯丙胺、普萘洛尔、副醛、右旋糖酐、甲氨喋呤、氮芥、氢氯噻嗪等可引起肺水肿。,60,雌激素、曲吡那敏(去敏灵)、西米替丁可引起肺血栓,抗肿瘤药和肾上腺皮质激素类药物可引起肺部继发性炎症,异烟肼、苯妥英钠、肼屈嗪、普鲁卡因胺、利血平、甲基多巴、氯丙嗪、保泰松、青霉素类、美沙酮等可引起红斑狼疮综合征。,61,(九)药源性三致作用, 致突变作用:DNA碱基核苷酸顺序中的基因信息发生改变可引起基因突变,如果突变作用涉及到整个染色体,使染色
19、体的结构或数目发生改变,则引起染色体畸变。,62,基因变异或染色体畸变通过细胞分裂过程被传递到后代细胞,使它获得新的遗传特性。如果生殖细胞受到突变影响引起畸胎或死胎。,63,抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变,阿斯匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变,绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变,氯底芬胺可引起子宫内膜组织染色体损伤。,64, 致癌作用:国际癌症研究机构(IARC)从1972年到 1981年报道评定的532种化合物中22中有致癌作用,其中药物有4种,它们是环磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及结合性雌激素类。,65,可能有致癌作用的药物有甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰黄霉素、苯妥英钠、
20、硝基呋喃类、保泰松等。,66, 致畸作用:妊娠2周到3个月期间是胚胎发育最活跃时期。因此,这个时期用药不当可引起胎儿畸形。,67,性激素可引起胎儿生殖器或子宫畸形,糖皮质激素可引起腭裂,抗癫痫药可引起短鼻、低鼻梁,阿斯匹林可引起眼睛畸形,四环素可引起四肢畸形,氨基糖苷类抗生素可引起先天性耳聋。,68,口服降糖药可引起兔唇、腭裂,甲氨喋呤可引起无脑儿、腭裂,环磷酰胺可引起肢体、外耳畸形,地西泮、氟哌啶醇可引起四肢畸形,雄激素可引起男性化、多发性先天缺陷。,69,抗甲状腺激素药可引起颈肿大、甲状腺功能低下,噻嗪类利尿药可引起血小板减少,氯霉素可引起外周血管衰竭。,70,二、药源性疾病的诊断和处理原则,(一) 诊断药源性疾病的诊断主要参考病史、用药史(用药时间与发展时间的关系)、临床表现、病理组织学检查及生化学检查。,71,(二)处理原则 怀疑或发现药源性疾病时首先要停止所用的一切药物,然后找出致病药物。多数药源性疾病有自限性特点,一般停用药物后无需特殊处理,症状严重时,要进行对症治疗,如果引起药源性疾病的药物已被确认,可选用特异性拮抗剂。,72,更新药学及药理学知识 严格药品质量的监督和管理 加强临床药学和临床药理学工作 建立药品不良反应监测制度 加强药物流行病学研究,减少药源性疾病的策略,73,Thanks,