1、药物流行病学研究 在药品不良反应监测中的应用,复旦大学附属华山医院 时颖华 王大猷,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,2,内 容,一、药物流行病学的由来与形成 二、药物流行病学的发展及现状 三、药物流行病学研究方法,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,3,1、什么是药物流行病学 ？ Pharmacoepidemiology一词，1984年首次出现 一门研究药物在人群中的应用及效应的学科,将流行病学的理论、方法与知识应用于研究药物的应用与效应的学科。 药物流行病学的精髓在于临
2、床药理学与临床流行病学二条道路的交会。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,4,什么是药物流行病学 ？,研究ADR的最早做法-收集可能与用药有关的不良反应的报告报告中的药物与不良反应之间因果关系的判断，由于有多种因素混杂，有一定难度。为了能科学地判断志愿报告中的药物和不良反应之间的因果关系，学术研究部门、制药公司、药政机构乃至司法部门不得不向流行病学学科求助。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,5,什么是药物流行病学 ？,于是，研究的主要方向从对ADR药理学方面的研究逐步变
3、成了对ADR事件的研究；对药物与发生的不良事件之间的因果关系，也从临床的总体判断，逐步发展为运用流行病学比较对照的方法来鉴别。 临床药理学和流行病学渐渐靠拢、结合，最终产生了一门新的学科药物流行病学,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,6,什么是药物流行病学 ？,药物流行病学是临床药理学和流行病学两学科相互渗透发展的一门交叉学科，是用于指导科学地进行药品上市后监测，尤其是药品不良反应监测的应用性学科。 目标是向医药界及医药管理部门提供人群药物利用信息和药品安全性、有效性信息，为药品上市后的再评价和临床合理用药提供决策依据。 工作重点之
4、一是进行药物上市后不良反应监测。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,7,2、药物流行病学的形成过程,药物流行病学的发展可追朔到60年代初，它很大程度上是在药政管理机构和制药企业，希望能更科学、更正确地处理药物可疑的安全问题的要求推动下，形成和发展起来的,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,8,药物流行病学的形成过程 近百年来，作用强的药物不断涌现，病人得到了更有效的治疗，但也更多遭受了药物带来的危害。 美国住院病人中：,后果严重的ADR的发生率为6.7，致死的ADR发生率为
5、0.32 估计（1994年）共有： 2 216 000例住院病人发生严重的ADR 106 000例因ADR致死 居美国主要死因的第4至第6位,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,9,药物流行病学的形成过程,药物流行病学学科形成和发展的直接起因是药物对人类的危害。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,10,药物流行病学的形成过程,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史 药政法规的建立和变动对发生的ADR事件作出的反应,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR P
6、HARMACOVIGILANCE,11,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,1906年：美国市场上食品和药品中掺假、贴假标签的现象十分猖厥“纯化食品、药品法案” 1937年：氨苯磺胺酏剂事件1938年美国通过了“食品、药品和化妆品法”要求药物在上临床前做毒理试验，并要求有关厂商收集药物安全性方面的数据，在药物上市前报告给食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA),2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,12,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,50年代初：氯霉素致再生障碍性贫血ADR开始为人
7、瞩目 1952年：第一部ADR教科书在荷兰出版 1960年：美国FDA开始收集ADR报告，并主持了以医院为基地的药物监测计划。 1961年：沙利度胺事件各国对药政法规作了重大调整,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,13,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,1962年：美国通过Kefauver-Harris修正法要求对1938年至1962年间上市的所有药物逐一再评价，淘汰不安全、无效的药物与制剂对新药临床试验在得出安全性数据方面的局限性有了察觉 英、德、瑞典等国建立ADR志愿报告监测体系(Spontaneous reporting
8、system，SRS)、国家药物安全监测中心或药物安全委员会 世界卫生组织(World Health Organization, WHO)设立专门部门，收集、鉴定来自各国药物监测部门的资料,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,14,药物流行病学的形成过程,60年代中期： 英、美、瑞典等国出现了一系列药物应用研究(Drug Utilization Studies)的文章提供了临床用药的信息。随后，医药界开始了对不合理处方的机率及引起因素的调查研究,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILAN
9、CE,15,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,70年代发现： 氯碘喹啉可以引起严重的亚急性脊髓视神经病( Sub-acute myelooptic neuropathy, SMON) 孕妇使用己烯雌酚， 可引起其女性后代在一、二十年后，出现子宫颈或阴道的细胞腺癌及畸型 普拉洛尔可引起眼粘膜皮肤综合征 保泰松和恶性血液疾病有联系,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,16,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史 80年代发现：,非甾体抗炎药替尼酸和苯恶洛芬可引起致死性的肝脏疾患； 非甾体抗炎药佐美酸钠和过敏性样反应有相关性； 吲哚美辛的
10、一种缓释制剂可引起小肠穿孔； 舒洛芬可引起急性胁腹痛及可逆性的急性肾衰； 异维A酸可引起出生缺陷；,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,17,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史 90年代发现：,二氢埃托啡可致严重的依赖性； 替马沙星可引起致死性的严重不良反应,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,18,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,2000年 苯丙醇胺可增加出血性脑中风的危险 2001年 西立伐他汀可致横纹肌溶解症和肾衰等 2004年 罗非西布可增加心血管危险性,20
11、05-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,19,药物流行病学的形成过程,一系列在药物投入市场后才发现的ADR， 促使医药界有识之士进一步认识到：新药临床试验有局限性，必须系统地建立新的、在人群中研究药物反应的方式。经过各国药学界、医学界与流行病学界的多年努力，一门研究药物在大样本人群中的应用及效应的新学科药物流行病学逐渐形成。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,20,3、药物流行病学学科迅速发展的促成因素,（一）新药临床试验即使设计得再好、 规模再大，也无法预先发现药物上市后出现的罕
12、见或偶发的反应。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,21,药物流行病学学科迅速发展的促成因素,据统计，由于新药临床试验的局限性，英、美和西班牙三国在1974到1993年的20年里，上市后因发现安全性问题，不得不从市场上撤消的药品，约占该期间上市药品的3%-4% 。新药临床试验的局限性，正是药物流行病学学科得以存在和发展的根本原因。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,22,药物流行病学学科迅速发展的促成因素,（二）药物品种和应用的持续不断的增加，以及医疗保险都要求研究的数据
13、不仅是疾病流行病学的和药物应用方面的，还应包括对药品在人群中应用的效应作量的分析所需的分子、分母，以及可用于测定病人的疾病、合用其他药物等混杂因素和危险因子的数据的研究。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,23,药物流行病学学科迅速发展的促成因素,（三）从社会大样本人群得出的数据的分析方法有了突破性的发展，对从社会大样本人群中得出的数据的价值有了更深的认识。这些都为学科的迅速发展创造了客观条件。 （四）由于各种流行病学研究经常得出相悖的结论，近年来认识到对各种问题都有必要在不同的人群中作2、3次以上的流行病学研究，为用药出现的危险性
14、的假设提供充足的依据。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,24,4、开展药物流行病学研究的意义,（一）可积累比新药临床试验大得多的病人数据，可更确切地估测药物治疗的效应和不良反应的发生率。 （二）使那些滞后很长时间的药物反应的研究成为可能。如孕妇暴露于己烯雌酚，使女性子代一、二十年后发生子宫颈癌或阴道细胞腺癌的相关性研究只有在上市后的研究中才能发现。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,25,开展药物流行病学研究的意义,（三）可观察药物对老人、儿童、孕妇等人群的效应。 （四
15、）可探寻其他疾病、其他药物等因素对药物效应的影响。 （五）可研究医生处方的方式、病人用药的方式及其影响因素。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,26,开展药物流行病学研究的意义,（六）可观察到严重超量用药时药物对人体的效应。 （七）可严密的研究和药物使用有关的经济问题。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,27,二、药物流行病学学科的发展现状,北美、大多数欧洲国家以及许多亚洲国家的药政管理机构都通过各种方式积极学习和掌握这一新学科。美、英、法、荷、瑞典等一些国家的药政机构中
16、，已专门有部门或人员对该学科作研究。许多世界著名的制药公司也已建立了药物上市后监测的功能，并进行药物流行病学专业人员的培训。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,28,药物流行病学学科的发展现状,欧美许多大学的医学院、药学院与公共卫生学院也都开设了药物流行病学的课程，进行药物流行病学的研究。 国际药物流行病学年会，从1985年起开始举行 1989年正式组建了国际药物流行病学学会（International Society of Pharmacoepidemiology) 学术专刊、专著、专业组织 国际组织、国际会议、国际网络、国际数据
17、库,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,29,药物流行病学学科的发展现状,国外有关刊登药物流行病学稿件的杂志有: 临床药理学与治疗学杂志（Journal of Clinical Pharmacology &Therapeutics） 临床研究与药物发展杂志(易名为临床研究与药物流行病学杂志）（Journal of Clinical Research and Drug Development，Journal Clinical Research and Pharmacoepidemiology ） 药物流行病学杂志（Journal of
18、Pharmacoepidemiology） 药物流行病学与安全用药（Pharmacoepidemiology and Drug Safty） 临床流行病学杂志（Jouranl of Clinical Epidemiology）,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,30,药物流行病学学科的发展现状 学科在我国,上海医科大学临床药理委员会发起的多家医院对心血管病房、精神科病房、儿科病房、 老年科病房等进行的ADR集中监测（80年代中期）； 卫生部药政局ADR监测试点（1988年，北京3家、上海7家医院）； 卫生部ADR监察中心成立（198
19、9年11月）； 第二次ADR志愿报告监测试点（1990年，上海、北京、湖北、广东、 黑龙江等省市和解放军总医院）；,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,31,“药物流行病学杂志”（ 1992年9月，武汉） 药物流行病学学术会议（1995年4月，武汉） “咪唑类驱虫药和迟发性脑病相关性的药物流行病学研究”（ 温州医学院郑荣远等）学科在我国发展的标志之一,药物流行病学学科的发展现状 学科在我国,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,32,三、药物流行病学研究方法,1、药物流行病学研
20、究程序 2、药物流行病学研究方法 3、方法的分类与比较 4、方法的选择,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,33,1、药物流行病学的研究程序 流行病学研究的三个步骤：,（一）研究代表研究对象的一个样本。 （二）把从研究样本中得出的资料推论至整个人群，观察是否因机会所致，即由随机变异所引起。评价其可能性，进行统计检验，即对两组结果间的差异是否由机会引起的概率作定量测定。 （三）把第二步得出的结论抽象至科学的理论，即因果性的结论。需要把这一联系在研究的人群之外的人群中(包括不代表研究样本的人群)验证。,2005-4-23,SHANGHAI
21、 CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,34,图 药物流行病学研究程序,样 本 缺乏统计学联系 可疑因素与疾病无关有 有偏 倚 人为的联系无 有混 杂 间接的联系无 不符合因果联系标准 非因果关系符合因果联系,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,35,2、药物流行病学的研究方法,（1）个例报道(Case Reports) （2）病例组报告(Case Series) （3）长期趋向分析(Analyses of Secular Trends) （4）病例对照研究(Case-Control Studies) （5）队列研
22、究(Cohort Studies) （6）随机临床研究(Randomized Clinical Trials),2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,36,（1）个例报道(Case Reports),即对个别病例的简单报道。在药物流行病学研究中，个例报道描述的是个别病例暴露于药物，然后发生了往往是不良的结果。个例报道的用处是提出有关药物效应方面的假设，供较严格设计的研究作检验。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,37,（2）病例组报告(Case Series),对一系列单一暴
23、露的病人，描述和评价其临床结果，也可是对一系列相同临床结果的病人，研究其以往的暴露。 病例组报告的病例通常是来自同一家医院或医疗单位。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,38,病例组报告,（1）可用来对不良反应的发生率作定量评估； 例如:美国对哌唑嗪的上市后的监测就是为了对其首剂反应的发生率作定量评估； （2）可用来确定某种不良反应在比临床试验大的人群中是否出现。 例如:对西咪替丁的上市后监测就是为了发现可能在大样本人群使用中出现的问题。 （3）提供暴露病人的疾病描述； （4）不能确定问题的因果性质。,2005-4-23,SHANG
24、HAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,39,（3）长期趋向分析 (Analyses of Secular Trends),也称为生态研究(Ecological Studies)，测定假设为原因的暴露趋向和假设为效应的疾病趋向，研究二个趋向是否一致。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,40,长期趋向分析,1）可用来为假设快速提供证据或作出否定。 2）缺乏来自个例的数据，研究的是一组病例，不能控制混杂变量。对于那些趋向与结果的趋向相符合的暴露，长期趋向分析的方法不能用来区分何种因素更象真正的原因。例如近年来美
25、国妇女的肺癌死亡率一直在增长，这一情况确实也和观察到的美国妇女吸烟率的增长相符合，似乎支持吸烟与肺癌有联系的假设。但是美国职业妇女的比率也一直在增长，不能排除有些职业和发生肺癌有联系。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,41,（4）病例对照研究 (Case-Control Studies),把患某种疾病的病人组与不患有该疾病的对照组相比较，寻找在既往暴露上的差异。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,42,病例对照研究,（1）在研究引起某一疾病的多种可能原因时特别有用。可以
26、应用相同的病例组和对照组研究任何可能是危险因素的暴露。 （2）对于研究那些较为罕见的病例也特别有用，因为能保证得到充分数目的病例。 例如经典的己烯雌酚与阴道腺癌的研究，只研究了8个病例和32个对照。 （3）一般是回顾性地获取暴露信息。受到回顾性地收集的资料是否可靠的限制。 （4）对照组选择不当可导致选择偏倚，造成错误结论。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,43,（5）队列研究 (Cohort Studies),又称为群组研究。在某特定人群中确定两组，一组暴露于某一可疑的致病因素或者具有某种被怀疑与所研究的疾病的发生有关的特征，另一
27、组则不暴露于该可疑因素或不具有该特征。两组除暴露有差别外，其余方面应基本相似。所有这两组的对象都被同样地观察一段时间，然后寻找两组结果的差异。一般把暴露病人与不暴露病人相比较，也可把一种暴露与另一种暴露比较。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,44,队列研究的特点,（1）不存在病例对照研究选择对照组的困难。不存在回顾性收集资料所存在的可靠性问题。因此，比病例对照研究论证的结果的因果性更强。 （2）在研究一种暴露（尤其是较少见的暴露）引出多种结果时，尤为有用。 （3）进行那些结果较为少见的研究时，需要极大的样本。 （4）研究潜伏期较长
28、的药物效应，需要花费较长的时间。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,45,队列研究和病例对照研究的出发点不同,病例对照研究选择病人的出发点是是否有某种疾病，然后研究其既往的暴露。 队列研究选择病人的出发点是是否有某种暴露，然后研究其以后的疾病过程。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,46,病例对照研究和队列研究的分析比较及差别 1相对危险度(Relative Risk，RR),暴露组中疾病的发生率与非暴露组中疾病的发生率的比值。,2005-4-23,SHANGHAI CE
29、NTER FOR PHARMACOVIGILANCE,47,1）相对危险度不是频率，不意味着疾病的发生率。如某暴露的相对危险度是10，仅说明有该暴露的发病的概率比无该暴露的发病的概率大10倍。假如该疾病是罕见病，暴露者疾病的发生率仍然可以很小。 2）相对危险度大于1.0，就说明研究中的暴露对象比不暴露的对象患病的危险性大，或是说明暴露可能是疾病的原因。相对危险度小于1.0，则说明暴露对象比不暴露对象患病的危险性小，或是说明暴露可能可以防止疾病。相对危险度为1.0，则意味着暴露与非暴露对象患病的危险相同，或是说明暴露可能与疾病无关。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR P
30、HARMACOVIGILANCE,48,2比值比(Odds Ratio，OR),比值(odds)的含意是:若某事件发生的概率为Pr，不发生的概率为1Pr，则发生与不发生的概率之比Pr(1Pr)称为该事件发生的比值。在病例对照研究中可用比值比，作为相对危险度的一种近似估计。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,49,如图，病例组中暴露的比值为AC，对照组中暴露的比值为BD，则病例组暴露的比值与对照组暴露的比值之比OR(AC)(BD)ADBC。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE
31、,50,3、特异危险度(excess risk),也称危险差异(risk difference)或归因危险度(attributable risk，AR)。是二组发生率之差，代表了暴露引起的疾病发生率的增加。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,51,特异危险度的大小不仅与两个率的差别有关，还与两个率的绝对值大小有关。例如，两个率分别为120和110时，特异危险度为10；若两个率分别为11和1时，特异危险度也为10。显然，11与1的差别要比120与110的差别大得多。在研究问题的因果性质时，相对危险度更为重要，而研究暴露对发生率的影响时
32、，特异危险度更常考虑。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,52,（6）随机临床研究,实验性的研究，是研究人员对每一受试者所受的治疗均予干预的研究方式。即研究人员把受试者随机分组进行临床研究。例如，理论上可把已婚生殖期妇女随机分成使用和不使用口服孕药二组，然后观察在静脉栓塞发生率上二组的差异。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,53,随机临床研究的特点：,1）使可能带有不明的或不能测定的混杂因素的研究组间进行比较的唯一办法。 2）所论证的因果联系比之其他任何方法所论证的都更
33、有说服力。 3）从伦理道德上讲难以着手。 4）有人为因素。 5）开销较大。 6）在药物流行病学研究中，这一方法主要用于药物效应的补充研究。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,54,3、药物流行病学研 究方法的分类与比较,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,55,表 流行病学各种研究方法的优缺点,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,56,表 流行病学研究方法, 从确定受试对象的方式划分病例对照研究队列研究实验研究(临
34、床试验) 从收集研究数据的方式划分回顾性研究前瞻性研究横断面研究 ,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,57,4、药物流行病学研究方法的选择,每一种研究方法都有一定的科学价值,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,58,个例报道和病例组系列提出联系的假设；长期趋向分析和病例对照研究探索联系的可能性；如果研究的问题并不迫切且有资金保证，也可进行队列研究和随机临床试验。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,59,例：,口服
35、避孕药是否引起静脉栓塞的问题，开始由个例报道和病例组研究提出假设，然后通过长期趋向分析和一系列的病例对照研究作进一步探索。以后，由于口服避孕药的重要意义、大量的用药人群，以及用药者主要是健康的青壮年妇女等因素，又进行了二次长期的、大规模的队列研究。这一问题可能更值得用随机临床试验的方法研究，只是从伦理道德考虑不能进行。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,60,例：,沙利度胺（反应停）并非是重要的、突破性的药物。由于药物不良反应严重，在发表了个例报道，进行了病例对照研究和长期趋向分析后，就立即从市场上撤消，没有必要再等待做队列研究和随
36、机临床试验。事后进行了一项回顾性的队列研究，比较了胚胎四肢发育期用药和其他时期用药的结果。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,61,药物流行病学一词的问世已有20年，学科的蓬勃发展是近十几年来的事。药物流行病学对药政政策的制订以及对人民群众健康状况与生活质量，已经产生了强烈的影响并将继续产生影响。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,62,预计今后：,药物流行病学研究的重点将从药物与不良事件间因果关系、危险程度的评估，趋向于处理较复杂的问题，比如疾病与药物不良反应（总体上的或是某类反应），在看病、住院、发病率、死亡率、费用等方面对卫生资源的影响，为卫生资源的选择，提供更科学的方法。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,63,谢谢！,
