1、 251 中国微循环 2002 年 8 月第 6 卷第 4 期综述 急性脑梗塞脑微循环障碍研究进展于永发 , 董国淑 , 黄湘楠【摘要】 脑微循环障碍参与急性脑梗塞整个病理生理过程 ,其病因可分为血管外、血管壁、血管内三个方面。本文以内皮细胞、白细胞、血小板、凝血酶、微小纤维蛋白血栓对微循环的影响及对急性脑梗塞防治为中心进行综述。【关键词】 脑梗塞 ; 微循环 ; 白细胞 ; 血小板 ; 凝血酶中图分类号 : R331. 3+ 5 文献标识码 : A文章编号 : 1007 - 8568(2002) 04 - 0251 - 03作者单位 :150086 黑龙江省哈尔滨市 ,哈尔滨医科大学第二临床
2、医学院神经科 (于永发 ) ;哈尔滨医科大学克山病研究所 (董国淑 ) ;硕士研究生 (黄湘楠 )第一作者简介 :于永发 (1944 - ) ,男 ,汉族 ,副主任、教授、主任医师、硕士研究生导师。研究方向 :脑血管病急性期病理生理及急性期治疗、脑循环代谢。脑微循环是指外径 300 m(内径 100 m) 以下的血管系 ,即联通支动脉、软脑膜血管等小动脉系统的循环。局部脑缺血或再灌注时 , 脑微循环障碍可导致诸如无复流现象、迟发性脑缺血后低灌注 (delayed postis2chemic hypoperfusion , DPH) 、再灌注损伤等。近年来受到基础研究和临床的关注。无复流现象是指
3、脑缺血再灌注后在微小血管床内未能被示踪剂再灌注的状态。DPH 是指继脑缺血再灌注一过性反应性充血后持续再灌注 1 4 h 出现的脑血流低下状态。微循环障碍对缺血半暗带的影响尤为重要。脑缺血后微循环障碍的原因 ,依据缺血类型 (永久性缺血、缺血后再灌注 )和缺血部位 (缺血中心部、半暗带 )等的不同 ,大体上可分为血管外、血管壁、血管内三个方面。血管外因素包括脑缺血造成的乳酸酸中毒 ,花生四烯酸、谷氨酸、钙离子游离造成的星形细胞肿胀、脑水肿等压迫毛细血管导致的微循环障碍。近年来 ,血管壁内皮细胞 ,血管内因素中白细胞、血小板、凝血酶及微小纤维蛋白血栓等在微循环障碍中的作用日益受到重视 , 本文就
4、这些方面予以综述。1 内皮细胞与微循环障碍血管壁因素主要是内皮细胞介导的微循环障碍。内皮细胞构成广泛的微血管网络 ,其总面积约为 7 m2 ,重量约为 1 kg1 。微血管压力及流量的增加使内皮细胞基底膜增厚 , 微血管硬化 , 从而限制其最大舒张能力 ,导致自身调节机制紊乱 2 。内皮细胞不仅是机械性防御结构 ,而且被一些学者称为体内最大的“内分泌器官”。细胞肽类、剪切应力、缺氧、自由基、氧化脂质或病毒感染等 ,都可使内皮细胞激活 ,并分泌一系列活性物质 ,如内皮性一氧化氮、内皮素、前列环素等。脑缺血产生的 TXA2 、凝血酶、血小板活化因子、白三烯 ,血管周围神经游离的去甲肾上腺素和神经肽
5、 Y等均可作用于内皮细胞和血管平滑肌 ,使脑血管收缩 ,导致微循环障碍。此外 ,脑缺血或再灌注时产生的自由基也和凝血酶等具有同样的作用 ,促使内皮细胞向凝固性变化 ,内皮细胞表面 P-celectine 的出现和 ICAM - 1 等粘附分子的表达 , 均促使血小板直接粘附于内皮细胞上并向组织内移行 ,助长微循环障碍 3 。2 白细胞与微循环障碍白细胞引起微循环障碍的机制可概括为三点 , 一是白细胞使毛细血管机械性填塞 , 二是白细胞导致的血液流变学异常 , 三是白细胞与内皮细胞粘附介导的组织损伤。白细胞比红细胞大得多 ,呈球型 ,变形能力较低 ,通过毛细血管时以生理状态缓慢运行 ,可造成机械
6、性填塞 ,使血流一过性受阻 ,脑灌注压降低时更易于发生 ,成为无复流现象的原因之一。脑梗死急性期白细胞的变形能力及通过能力降低 4 ,5 。 Grau 认为这与中性粒细胞和内皮细胞上的粘附蛋白 (如昆布氨酸 )的粘附性增加有关。为了与内皮细胞粘附 ,白细胞上的 P-ecle-ctine、 ICAM- 1 等粘附分子的表达是必需的。这些粘附因子表达的契机是脑缺血产生的 TNF - 、 IL - 1 等细胞因子、凝血酶、活性氧、摩擦应力等 6 。脑缺血早期 , 特别是再灌注时白细胞即在微血管内集聚。 Garcia 等报道 7 ,大白鼠大脑中动脉闭塞模型缺血 30 min 可见中性粒细胞以毛细血管或
7、细静脉为中心集聚 ,约 12 h 后达到高峰 ,24 h 后浸润脑实质。单核白细胞 4 6 h 后集聚于毛细血管及细静脉。白细胞活化后伸出伪足 , 形状变扁平 , 细胞内颗粒的功能被激活 ,细胞表面的粘附分子表达 ,其结果促使内皮细胞与白细胞粘附 ,释放细胞活性因子 ,导致内皮细胞介导的组织损伤。这些因子包括中性粒细胞颗粒中含有的弹性硬蛋白酶、蛋白酶等蛋白溶解酶 ,以及中性粒细胞膜 252 J . of Chinese Microcirculation Aug. 2002 ,Vol. 6 ,No ,4损害产生的毒性氧代谢产物 (过氧化物阴离子、氢过氧化物等 ) ,还有磷脂酶代谢产物 (白三烯、
8、血小板活化因子 )等。磷脂酶代谢产物可使微小血管的通透性增大 ,引起血管收缩 ,导致微循环障碍。3 血小板活化与微循环障碍脑梗塞急性期的血小板活化因梗塞类型而有所差异。动脉粥样硬化血栓性脑梗塞血小板特别易于活化。研究表明 ,促使血小板活化的因素包括血浆 - 血小板球蛋白、血小板第 4 因子的增加、 ADP、花生四烯酸、以血小板活化因子为激动剂及摩擦应力导致的血小板聚集能力增强等 8 。血小板活化诱发微小纤维蛋白血栓形成并促使其进展 ,同时血小板粘附、聚集引起血管收缩 ,加重微循环障碍。4 凝血酶与微循环障碍凝血酶在纤维蛋白的形成 , 凝血第 V、第 、第 因子的活化对凝固系的正反馈方面 , 以
9、及血小板的活化等整个凝血 - 血栓调控过程中起着中心作用。脑缺血时凝血酶生成活化并作用于血小板凝血酶受体 , 该受体不仅存在于血小板 , 而且广泛存在于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、单个核细胞、脑神经细胞等多种细胞中 9 。自从明确了凝血酶受体广泛存在以来 , 人们逐渐认识到凝血酶和血小板同样在缺血性神经细胞损害中发挥重要调控作用。在脑缺血防治方面 , 这一认识也越来越受到关注。对凝血酶进行动态研究时采用的指标包括凝血酶生成指标 F1 + 2 , 凝血酶 - 抗凝血酶 复合体 ( TAT) , 显示凝血酶活性的直接指标纤维蛋白肽 A(fibrinopeptide A , FPA)
10、,继发纤溶的标志物 D - 二聚体等。血栓性脑梗塞急性期 ,这些指标呈高值 ,心源性脑栓塞时显示最高值。 Landi 等报道10 ,脑血栓再发的患者 FPA可持续高值。 D Angelo 等报道 , 发病 15 d 内死亡的脑血栓患者 FPA及血浆蛋白 C显著降低 ,认为这是在凝血酶作用下被消耗的结果。5 微小纤维蛋白血栓与微循环障碍脑梗塞急性期 , 在局部血小板聚集的同时血液凝固系统被活化 , 大量凝血酶产生并诱发微小纤维蛋白血栓形成。棚桥纪夫等报道 , 在培养的人脑微小血管内皮细胞中预先添加凝血酶作为刺激剂 , 然后用富含血小板的血浆沿内皮细胞以低流速灌流 , 结果发现血小板粘附集聚在内皮
11、细胞上 , 进而发现以血小板为核心的微小纤维蛋白血栓形成 , 并和血小板形成网络状构造。即使不用凝血酶进行前处置 ,而用 ADP或 TXA 2刺激血小板 ,并以低流速灌流于内皮细胞上 ,也会产生这一现象。微小纤维蛋白血栓形成后 , 凝血酶被摄取到血栓内 , 血栓表面固相中的凝血酶在血液凝固系统联合反应中发挥正反馈的作用 ,促进新的凝血酶生成 ,进一步将纤维蛋白原转变为纤维蛋白 , 使血栓增大。另一方面 ,血栓在局部纤溶作用下溶解后 ,血栓内摄取的凝血酶又游离到血液中 , 在末梢部位使内皮细胞活化并呈亲血栓性变化 ,即使内皮细胞在形态学上不被剥离 ,内皮下组织不暴露 ,随着血流低下 ,也会引起血
12、小板与内皮细胞的粘附聚集 ,进而形成微小纤维蛋白血栓。在脑微小动脉中 ,纤维蛋白位点的分布较少 ,使凝血酶由亲血栓性向抗血栓性的转换作用减弱 , 从而使微小血栓似滚雪球式增大。在无复流现象中 ,不仅是中性粒细胞等细胞成分 ,其他凝固活性的亢进也起着重要作用。已有许多报道 , 在实验动物脑缺血半暗带微血管内发现了富含纤维蛋白的微小血栓 , 并与半暗带继发性血栓形成有密切关系。 Okada 等报道 ,微小纤维蛋白血栓随再灌流的时间经过而增加 , 并与神经细胞损害相关连。 Heye 等 11 在脑梗塞急性期死亡患者的剖检脑发现 ,富含纤维蛋白的微小血栓在缺血半暗带最多 ,对于促进脑梗塞的进展具有重要
13、作用。6 脑缺血急性期微循环障碍的防治为了改善和预防微循环障碍 , 可采用抗白细胞疗法、抗组织因子抗体、抗细胞因子、血小板活化抑制剂、抑制或阻滞凝血酶生成及溶解纤维蛋白微血栓等方法。 Thomas 等 12 采用狒狒大脑中动脉闭塞 - 再灌注模型研究 ,发现预先投用抗组织因子抗体 ,可使纤维蛋白微小血栓显著减少 ,改善无复流现象。抗白细胞疗法可应用抗中性粒细胞抗体、免疫抑制剂、抗 CD18 抗体、抗ICAM- 1 抗体、抗 selectine 抗体、抗昆布氨酸抗体等。抗细胞因子疗法可采用抗 IL - 1 受体拮抗剂、抗 TNF - 抗体等。这些疗法已在动物实验中进行了尝试。为了抑制凝血酶的产生
14、 , 可应用血小板活化抑制剂或凝血因子 Xa、 Va、 VIIa 等的阻滞剂。抑制血小板活化的药物 ,如阿司匹林、选择性 TXA2 合成酶阻滞剂等 ,已应用于临床。凝血酶阻滞剂中应用较多的是肝素 , 近年来新的选择性抗凝血酶药物也不断开发。 Kawai 等 13 给大脑中动脉闭塞大白鼠模型投用新型选择性抗凝血酶制剂 (algal ,trobene tropeng) ,发现缺血 1 d 后微小纤维蛋白血栓数目减少 ,脑血流改善 ,梗塞灶缩小 ,3 d 后神经症状改善。目前 ,选择性抗凝血酶制剂已应用于血栓性脑梗塞发病 48 h 以内的患者 14 。与肝素比较 ,其优点是对于固相 (附着于纤维蛋白
15、 ) 中的凝血酶也具有拮抗作用。丸木等报道 ,对脑梗塞急性期患者投用选择性凝血酶拮抗剂后 ,在 Xe - CT上可见缺血半暗带血流的改善。尿激酶、 t - PA 一般以溶解主干动脉的血栓为目的应用于脑梗塞超早期。但也有人认为 , 可以在超早期之后以溶解微小血管内的微小纤维蛋白血栓为目的而 253 中国微循环 2002 年 8 月第 6 卷第 4 期使用尿激酶、 t - PA。棚桥纪夫等采用猫大脑中动脉永久闭塞模型 ,在缺血 6 h 后静脉滴注 t - PA(历时 1 h 滴完 ) ,结果发现缺血半暗带血流改善。参 考 文 献1 Cines DB , Pollak ES ,Buck CA ,et
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23、 25)文章编号 : 1007 - 8568(2002) 04 - 0253 - 01浅谈应用抗凝剂对凝血试验的影响宋丽婷 , 毕 莉 , 李 洁 , 李 琳短篇报道 作者单位 :150001 黑龙江省哈尔滨市 ,哈尔滨医科大学附属第一医院血液科表 1 不同比例抗凝剂对 PT,APTT的影响 ( x s)抗凝剂 / 血液 例数 PT APTT1 91 71 4. 52020201. 033 0. 13 s1. 040 0. 13 s *1. 580 0. 91 s * *30. 03 6. 52 s34. 55 9. 49 s * *42. 54 18. 93 s注 : * 与 1 9 比例比
24、较 P 0. 05 ,无显著差异 , * * 与 1 9 比例比较P 0. 05 ,有显著差异。抗凝剂的种类很多 ,性质各异 ,正确选取抗凝剂 ,掌握好抗凝剂与血液的比例关系 , 将直接影响到实验室中有关检验项目的准确性 ,本文主要探讨在凝血酶原时间 ( PT) 、活化部分凝血活酶时间 (APTT) 中 ,抗凝剂与血液混合的比例不同对试验结果所产生的影响。资料与方法1 研究对象 :随机选取我院各科住院患者 20 例 ,男 11 例 ,女 9 例 ,年龄 26 73 岁。2 实验方法 : 清晨空腹采血 , 用 0. 109 mol/ L 枸橼酸钠抗凝 ,将抗凝剂与同一份血样按 1 9 ,1 7
25、,1 4. 5配制成枸橼酸钠抗凝血 , 混匀后 , 2 000 g离心 15 min , 分离血浆 , 用凝血仪测定其PT,APTT值。3 试剂 :美国 Beckman 公司生产。4 仪器 :ACL2000 血凝仪结 果将抗凝剂与同一患者血液按 1 9 , 1 7 , 1 4. 5 的比例配制后 ,分别测定其 PT,APTT值 ,结果见表 1。讨 论APTT,PT试验 ,是监测患者血液内、外源性凝血途径的首选指标 ,在试验中 ,常用的抗凝剂为 0. 109 mol/ L 的枸橼酸钠 ,它能有效地阻止因子 、的降解 ,并可稀释血浆和血液 ,但需严格按 1 9 的比例抗凝 , 如果比例升为 1 7
26、 时 , APTT结果明显延长 ,据测试显示可增加 2. 4 s ,而 PT试验在比例降至 1 4. 5 时 ,才产生明显影响。这里还应指出 ,所谓抗凝剂与血液之间按 1 9 混合 , 实际上是指抗凝剂与正常红细胞压积血液的血浆之间的比例而言 , 对于红细胞增多症的病人 , 若红细胞压积超过60 % ,即使抗凝剂与血液比例仍维持在 1 9 ,PT和 APTT也会延长 ,因为血浆中有过量枸橼酸钠结合了试验中加入的 Ca 6 ,因而延长了凝固时间。所以 ,当患者的红细胞压积超过 0 . 55 时 ,枸橼酸钠浓度需要矫正。通过以上分析可以看出掌握好抗凝剂在凝血试验中的应用 ,对凝血试验结果的准确性、可靠性有很大意义 ,可为临床诊断及治疗提供更准确的辅助检查依据。参 考 文 献 略(收稿 2001 - 12 - 03 修回 2001 - 12 - 31)
