1、癫痫患者撤药的研究现状蒋颖 狄晴药物治疗仍是治疗癫痫的主要手段，癫痫发作控制后，患者及其家属最关心的是撤药问题。合理撤药对降低复发风险、减少抗癫痫药物（anti-epileptic drugs, AEDs）产生的不良反应、改善癫痫患者生活质量具有重要意义。但癫痫患者的撤药时机、撤药速度及影响撤药后癫痫复发的因素，目前尚不明确，现对癫痫患者撤药的研究现状作一综述。1. 撤药后复发风险部分患者因惧怕撤药导致复发而长期服药，撤药后复发率究竟有多少？近期 meta 分析结果认为，达2 年缓解期癫痫患者撤药后的复发率为 12%66%1,2，平均 34%（95%CI 27%43%） 2；且撤药后 1 年内
2、特别是 6 月内复发率最高，之后逐渐降低 1。2. 撤药还是继续服药撤药有复发风险，然而其复发率一定比继续服药高吗？大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药，但长期随访后差异无统计学意义 3,4,5。同时，考虑到长期服药带来的不良反应、生活负担，并且撤药后复发患者重建药物治疗效果不一定差 6,7，有研究发现撤药可明显改善癫痫患者认知功能及行为能力 5,8，因此倾向于对达一定缓解期的癫痫患者实施撤药，并且一旦决定减药就要逐渐到彻底停药 9。癫痫治疗的最终目标是不依赖于 AEDs治疗而达到无发作，然而究竟癫痫患者达多久无发作可撤药？3. 撤药时机3.1 不同时机撤药后癫痫复发风险表 1 列举了
3、 2000 年2011 年癫痫患者撤药复发风险的相关研究结果，由于各研究的观察对象、随访时间及研究方法不同，癫痫患者撤药后的复发风险也不尽相同。表 1 不同撤药时机（缓解期）癫痫患者复发风险类型 研究对象 样本量 缓解期 随访时间 复发率 aSillanp 等 10 前瞻性 儿童 90 23 年 平均 32 年 37%Hindley 等 11 回顾性 儿童 105 2 年 平均 69 月 32.4%Lamdhade 等 12 回顾性 成人及儿童 531 2 年 平均 5 年 19%Olmez 等 13b 前瞻性 儿童 200 2 年 平均 39.9 月 27%Ohta 等 14b, c 前瞻性
4、 儿童 82 3 年 5 年 9.8%Aktekin 等 15 前瞻性 成人 49 4 年 平均 37.2 月 57%注：a“复发率”：各研究至随访终点的癫痫复发率；b：撤药条件为达 2 年缓解期且 EEG正常；c：研究对象为部分性发作的儿童癫痫患者。3.2 不同撤药时机对癫痫患者复发的影响表 1 所列均为观察性研究，不能提示撤药时机。为研究癫痫患者的最佳撤药时机，Sirven等 16meta 分析 5 项临床随机对照研究，比较儿童癫痫患者早撤药（ 2 年无癫痫发作）对复发的影响，结果早撤药患者复发风险是晚撤药患者的 1.32倍（95%CI 1.021.70），提示儿童 癫痫患者达 2 年无发
5、作后才考虑撤药，该研究无合格的成人癫痫患者入选。Cardos 等 9前瞻性比较达 23 年和达3 年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况，发现两者间复发风险差异无统计学意义（HR=1.00，95% CI 0.452.22），支持达2 年无发作后即可撤药。而英国 AEDs 撤药研究组 3通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，发现缓解期3 年者复发风险明显低于2.5 年者；同样 Specchio 等 4研究也发现，达 2 年缓解期后撤药患者的复发风险是达5 年缓解期者的 2.6 倍（95%CI 1.54.8），而达 35 年缓解期者则是其 1.6 倍（95% CI 1.02.6），提示成年
6、患者缓解期越长，撤药后复发风险越低。尽管各国学者观点不一，目前尚无研究支持成年患者2 年无发作可撤药，故一般认为癫痫患者至少应 2 年无发作才考虑撤药。但有研究发现，隐源性部分性发作的癫痫患儿达 1 年缓解期即可撤药 17，因此还应根据患者的临床特征如下述的复发危险因素等，来决定患者的最佳撤药时机。4影响癫痫患者撤药后复发的因素4.1 起病年龄较明确是青少年期以后（16 岁）起病是撤药后复发的危险因素 18,19，但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。Greenwood 等 18荟萃分析 12 项研究，认为起病年龄 2 岁患儿撤药后复发风险高（HR=1.8 ，95%CI 1.71.9）。但 Al
7、tunbasak 等 20研究则得出了相反的结论：起病年龄2 岁的患儿复发风险是2 岁患儿的 6.82 倍（95%CI 1.4133）。4.2 癫痫发作类型不同癫痫类型对复发影响的研究结果不一致。MRC 研究 3发现，部分性发作（HR=2.51，95%CI 1.006.30）是癫痫患者撤药后易复发的预测因素，Schmidt 等 2对 14 项相关研究（包括儿童和/或成年癫痫患者）的荟萃分析支持上述结论，而 Sirven 等 17meta 分析 5 项儿童患者撤药研究，发现部分性发作对撤药后复发的影响无统计学意义（HR=1.52，95% CI 0.952.40）。Ramos-Lizana 等 2
8、1则认为，癫痫发作类型不是影响撤药后复发的因素（HR=1.1，95%CI 0. 52.1），而发作类型的数量则与撤药后复发有关，有多种发作类型的患者复发风险较高（HR=2.0 ，95%CI 1.03.8）。4.3 癫痫病因Bouma 等 6研究发现神经功能缺损患者撤药后易复发（P=0.010）。Cardoso 等 22发现脑影像学异常也是复发的危险因素，其他研究有类似的观点 4。Berg 等 19meta 分析 25 项相关研究（包括儿童和/或成年癫痫 患者）也发现，症状性癫痫较特发性癫痫复发风险高（RR=1.55，95%CI 1.211.98），提示癫痫患者有明确病因（包括影像学检查异常、神
9、经功能缺损等），撤药后有较高复发风险。4.4 癫痫综合征难治性癫痫综合征如 Lennox-Gastaut 综合征、West 综合征、青少年肌阵挛癫痫复发率高，这一观点被广泛接受 1,23。上述癫痫综合征患者应至少达 5 年缓解期后方可考虑撤药，有学者甚至认为此类癫痫综合征患者应长期服药，而儿童良性癫痫撤药后有较好预后，达1 年无发作可撤药 24。4.5 癫痫发作严重程度前述 Cardoso 等 9研究发现癫痫控制前发作次数10 次者较10 次者有更高复发风险（42.2%vs18.4%，HR=2.73，95%CI 1.226.07），Lamdhade 等 12支持上述结论。Caviedes 等
10、25以局灶性癫痫患儿为观察对象的回顾性研究则发现，起病时发作间隔时间小于一个月是撤药后复发的危险因素（RR=3.33，95%CI 1.258.82）。Ohta 等 14前瞻性收集 82 例达 3 年缓解期、且 EEG 正常后撤药的癫痫患者临床资料，随访 5 年以上，多因素分析显示控制发作所需时间5 年者复发风险较高（HR=9.85，95%CI 1.3373.05），其他研究也有类似的结论 4,15。可见，癫痫药物治疗反应不佳，无发作前的发作次数多、频率高，以及控制发作需时长者，撤药后复发风险较高，对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时间。4.6 EEG4.6.1 治疗前后 EEG关于 EEG 对
11、撤药时机的指导意义，国内外学者都进行了研究。许燮萍等 26回顾性分析 249例癫痫患儿治疗前后的 EEG 与停药后复发的可能关系，所有病例经治疗发作至少控制 3 年以上，且脑电图正常后开始停药。结果 AEDs 治疗前 EEG 异常者与正常者比较，临床复发率较高（23.7% vs 7.8%, 2=4.52, P0.05)；而治疗后 EEG 恢复至正常需时短的患儿复发率低，EEG 恢复正常时间分别为 1、2、3 及 4 年者，复发率相应为 0.2%、22.2%、25.0%和 41.6%。Lamdhade 等 12回顾性分析 531 例达 1.5 年缓解期撤药的癫痫患者（包括成人及儿童）的临床资料，
12、发现治疗前 EEG 显示发作性广泛性棘波及广泛性多棘波者，撤药后复发率较高（随访期内复发率分别为 46.15%，P0.002；34% ，P0.01）。4.6.2 撤药前 EEG杨玉先等 27对 43 例特发性癫痫患者行撤药前 V-EEG 检查，随访 2 年，发现撤药前 V-EEG有痫样放电者全部复发，认为撤药前 V-EEG 检查是必要的。有学者分析了两组国外资料得出结论：仅以临床停止发作的时间为唯一停药条件，不考虑 EEG 所见其复发率为 21%40% ；而同时考虑 EEG 改善情况再停药者，癫痫的复发率仅 4%27%，可见 EEG 对癫痫停药的判断具有重要的意义 28。Andersson 等
13、 29进一步分析不同类型 EEG 异常对撤药后复发的影响，提示广泛性 3Hz 棘波及不规则广泛性棘波者有较高复发风险（分别为 HR=2.56，95%CI 1.195.88；HR=2.88 ，95%CI 1.515.19）。上述研究以儿童患者为主，另有以成人患者为主的研究则没有得出相同的结论 3。4.7 AEDs英国 AEDs 撤药研究组研究 3还发现，使用 2 种 AEDs 控制发作者复发风险高（RR=1.79，95%CI 1.342.39），Ohta 等 14研究也得出类似的结果。Caviedes 等 25研究显示：不同AEDs 患者撤药后复发的风险依次为丙戊酸钠苯妥英钠苯巴比妥扑米痫卡马西
14、平，其他研究 30也得出类似结论，但机制尚不明确。4.8 其他：也有研究发现，如撤药时年龄 3、智能障碍 18等也可能是影响撤药后复发的因素。5. 撤药速度Serra 等 31观察 57 例儿童癫痫 患者 1 月和 6 月内撤药对复发的影响，发现两者复发率无差异，Ranganathan 等 32 meta 分析显示快速撤药（撤药时间 3 月）和缓慢撤药（撤药时间3 月）对癫痫复发的影响也无差别。上述研究样本量较小，且均以儿童癫痫患者为观察对象，成人癫痫患者撤药速度研究较少。Altunbasak 等 20前瞻性观察可能影响癫痫撤药后复发的因素，研究对象包括 420 岁癫痫患者，多因素分析提示，撤
15、药时间5 个月者复发风险较5 个月内完成撤药者低（RR =0.270，95%CI 0.0770.929）。6. 撤药后复发的机制撤药后复发的机制尚未明确。Armijo 等 30研究撤药的药理学基础，提出撤药后复发有两种可能的解释：一是机体缺乏保护机制，此时应立即重建药物治疗；二是戒断综合征，此解释仅适用于停用苯二氮桌类、苯巴比妥和扑米痫时，这类复发一般不需要立即重建治疗。以上两种机制可同时存在，今后应加强此方面研究，从而更全面的指导临床撤药时机与撤药速度的把握。7如何把握癫痫患者的撤药方法7.1 把握撤药时机的原则一般来说，癫痫患者达2 年无发作且 EEG 无癫痫波样异常，停用 AEDs 是合
16、理的。但如有以下因素应适当延长继续治疗时间：婴幼儿或青少年期起病；部分性发作及发作类型2 种；有明确病因，包括影像学异常、神经功能缺损或精神检查异常等；部分癫痫综合征，如 Lennox-Gastaut 综合征、 West 综合征、青少年肌阵挛等；癫痫药物治疗反应不佳，发作控制前的发作次数多、频率高，以及达控时间长；撤药前 EEG 异常，特别是伴有癫痫样放电者；治疗期间使用2 种 AEDs；有家族史。7.2 把握撤药速度的原则虽然最佳撤药速度尚无循证医学依据，但一般不主张快速撤药，尤其成年患者，撤药过程至少应在 3 个月以上；对有上述 AEDs 撤药后复发危险因素的患者撤药速度应更慢（ 612个
17、月）；如多种药物联合治疗，每种药物撤药过程至少为 48 周。7.3 联合用药的撤药原则联合用药癫痫患者一般先逐渐停用次选药物，再逐渐停用首选 AEDs；若同时使用两种首选 AEDs，则由两种药物所起作用大小而决定，即最后停起主要作用的 AEDs。也有研究认为，应先停引起戒断综合症的药物，再停副作用较大而抗癫痫作用较弱的药物，但支持最后停起主要作用的药物这一观点 30,33。7.4 撤药期及撤药后定期检测 EEGVerrotti 等 33研究显示，复发患者中撤药期 EEG 出现癫痫样波者占 67%，而未复发患者中仅占 10%，该作者认为撤药期间应定期 EEG 检测，且出现 EEG 癫痫样波者需重
18、建或加量AEDs 至维持剂量。Pavlovi 等 23研究也发现，撤药期间及撤药后 EEG 出现癫痫样波异常是撤药后复发的预测因素（HR=4.00 ，95%CI 1.3911.5）。杨玉先等 27还发现，停药后的第 1 年内是临床复发的高风险期，建议在停药后继续作临床及 V-EEG 随访（1 次/ 年）12年为妥。由此可见，撤药期间及撤药后定期 EEG 检查是必要的。7.5 撤药后复发的研究及处理原则撤药癫痫患者是否一旦复发即刻重建药物治疗？如何把握撤药患者重建药物治疗的方法？目前相关研究较少。Chadwick 等 34以英国 AEDs 撤药研究组研究中复发的 409 例患者为研究对象进一步随
19、访，发现撤药复发后重建治疗者、减药中复发后增加药量者，预后较好，因此认为重建药物治疗很重要。Schmidt 等 2认为 5 岁前起病伴神经功能损伤和(或) 精神症状、癫痫病程长的患儿、青年型肌阵挛性癫痫、复杂部分性发作的成人患者复发再控制效果差，其他研究也有类似结论 6,10，这些患者一旦复发也应即刻重建治疗。8总结与展望目前国外研究几乎均存在志愿者偏倚，国内更缺乏相应研究，有关癫痫患者撤药方法仍需进行多中心、大样本、随机对照研究。撤药时除考虑上述临床因素外，还应考虑患者工作性质、提高患者生活质量等因素，做到个体化治疗。在决定撤药前，临床工作者有告知患者及其家属撤药后复发风险的义务，并尊重患者
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