1、药理学专业优秀论文 噻吩诺啡的药代动力学研究关键词：噻吩诺啡 镇痛活性 药代动力学 同位素示踪技术 阿片受体 吗啡依赖 动物模型摘要：目的： 噻吩诺啡是由毒物药物研究所自行合成的阿片受体部分激动剂，大量的药理研究结果表明，该化合物具有对吗啡受体的激动一拮抗双重效应，且抗吗啡依赖作用强，有效剂量小，药效作用时间长，具有良好的戒毒应用前景。噻吩诺啡体内代谢复杂、活性产物多。为从噻吩诺啡和活性代谢产物葡萄糖醛酸结合物药代动力学角度阐述药物在动物体内的药效作用特点、为设计和优化临床研究方案提供依据。 方法： 本文研究应用了液一液萃取和固相提取、薄板层析分离处理粪、尿及胆汁中噻吩诺啡的代谢产物，应用 L
2、C-MS/MS检测鉴定，并对代谢产物进行活性评价。利用 LC-MS/MS 检测了噻吩诺啡和代谢产物在动物体内的血药浓度，计算药代参数。采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排泄过程。 结果： 1 噻吩诺啡体内转化和产物结构鉴定。噻吩诺啡在大鼠体内首先发生 I 相代谢，主要是发生氧化和 N 一脱烷基反应。原型及产物经相代谢产生葡萄糖醛酸结合物，主要经胆汁和粪便排出体外。 2 代谢产物活性评价。根据噻吩诺啡体内代谢转化研究和代谢产物结构鉴定结果，化学合成了代谢产物标准品，同时观察并比较了代谢产物的药理活性，与原型药物相比，噻吩胺镇痛活性最强，S-氧化产物与药物原型相近，葡萄糖醛酸结合物和
3、N-氧化产物比原型药物弱。由于噻吩诺啡在体内为多途径代谢，且某些代谢产物具有较高的药理活性，首先采用 LC-MS/MS 技术监测大鼠口服噻吩诺啡后体内的主要代谢产物，以确认药代动力学研究中的体内目标成份。大鼠口服给药后的血浆中，除原型药物外，代谢产物以葡萄糖醛酸结合物含量最高，噻吩胺含量最低，血浆样品中均未检测到 S-氧化产物和 N-氧化产物。大鼠脑组织中仅检测到原型药物和噻吩胺。 3 药代动力学研究。建立了灵敏、专一的 LC-MS/MS 内标定量分析方法，可同时定量测定两种极性差别大的化合物，经方法学评价，各项指标和参数均满足药代动力学研究的指标和要求。 大鼠单次口服噻吩诺啡 1、3、9mg
4、/kg 后，噻吩诺啡为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 2.2、7.37、14.21g/L，AUC 分别为11.95、43.99、105.24g/Lh，Tlt;,maxgt;为2.23.0h，tlt;,1/2gt;为 4.97.7h，MRT 约为7h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 35.13、69.83、284.63g/L，AUC 分别为142.17、257.26、1100.69g/Lh，Tlt;,maxgt;为0613h，tlt;,1/2gt;为 4.47.2
5、h，MRT 约为4.75.5h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。原型药物与代谢产物葡萄糖醛酸结合物相比，产物的 Tlt;,maxgt;明显小于原型药物，Clt;,maxgt;明显大于原型药物，且具有显著性差异，表明葡萄糖醛酸结合物形成速率快、转化量多。原型药物的 MRT 显著大于产物，可能是药物在肝脏中形成的葡萄糖醛酸结合物分泌到肠中后，在葡萄糖醛酸苷酶作用下水解成药物原型后重新被吸收。大鼠口服噻吩诺啡绝对生物利用度为9.66，显示大鼠口服吸收较差，生物利用度较低。比格犬单次口服噻吩诺啡0.2、06、1.8mg/kg 后，噻吩诺啡在比格犬体内为一级吸收二房室模型，C
6、lt;,maxgt;分别为 1.42、2.08、4.82 g/L，AUC 分别为 8.60、 13.24 和 26.10g/Lh，Tlt;,maxgt;约为 0.550.65 h，tlt;,1/2gt;为 1013 h，MRT 约为 1012 h，Clt;,maxgt;、AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 1.78、5.03、7.09 g/L，AUC 分别为9.37、22.34、41.40g/Lh，Tlt;,maxgt;为 0.471.1 h，tlt;,1/2gt;为 1840h，MRT 在1117h，Clt
7、;,maxgt;AUC 分别与给药剂量呈线性关系。单次与连续多次口服给药相比，噻吩诺啡原型和葡萄糖醛酸结合物的药代参数均无显著性差异，比格犬多次给药后体内无蓄积现象。比格犬口服 0.2mg/kg 噻吩诺啡生物利用度 12.65。 采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排泄过程。小鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg 剂量后 0.5h，各主要脏器中均可检测到放射性同位素，除脑组织外，其它组织均在给药后 1h 达峰值浓度，其中以空肠最高，肝次之，给药后 24 h 脑组织达峰值浓度。体内各组织中药物的消除速度很慢，给药后第 8 天各组织中仍可检测到少量的放射性同位素。大鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg
8、后，主要经粪便排泄，经肾由尿排泄较少，给药后第 1、2、3 天的累计总排泄率分别占给药总量的 31.75、63.81和 82.67，至给药后第 14 天累计总排泄率占给药总量的 92，其中 12经尿排泄，80经粪便排泄。胆汁排泄到第 3 天累计排泄量约为 30。 噻吩诺啡在大鼠和人血浆中的蛋白结合率约为 95，血浆中药物浓度在 10-800ng/ml 范围内无浓度依赖性，药物在大鼠和人血浆中的蛋白结合率无种属差异。 4 采用高速整体放射自显影方法，观察放射性药物在动物体内的分布。小鼠给予氚标噻吩诺啡 30 分钟后，各组织均有少量的药物；给药后 1 小时各组织放射性最强，以胃肠道最多；给药后 4
9、天各组织放射性减弱，在神经系统和消化道等外围组织仍有药物分布，噻吩诺啡可能与这些组织中受体紧密结合，解离速率较慢。 结论： 1 完成了一类新药噻吩诺啡在动物体内代谢转化和结构鉴定研究，并初步探讨了代谢产物活性和药代性质。 2 优化了从样品中同时提取噻吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物的方法。 3 建立了同时检测噻吩诺啡和噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物的 LC-MS/MS 内标定量方法。 4 完成了噻吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物在大鼠、小鼠和比格犬中药代动力学研究。正文内容目的： 噻吩诺啡是由毒物药物研究所自行合成的阿片受体部分激动剂，大量的药理研究结果表明，该化合物具有对吗啡受体的激动一拮抗双重效应，且抗吗啡依赖
10、作用强，有效剂量小，药效作用时间长，具有良好的戒毒应用前景。噻吩诺啡体内代谢复杂、活性产物多。为从噻吩诺啡和活性代谢产物葡萄糖醛酸结合物药代动力学角度阐述药物在动物体内的药效作用特点、为设计和优化临床研究方案提供依据。 方法： 本文研究应用了液一液萃取和固相提取、薄板层析分离处理粪、尿及胆汁中噻吩诺啡的代谢产物，应用 LC-MS/MS检测鉴定，并对代谢产物进行活性评价。利用 LC-MS/MS 检测了噻吩诺啡和代谢产物在动物体内的血药浓度，计算药代参数。采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排泄过程。 结果： 1 噻吩诺啡体内转化和产物结构鉴定。噻吩诺啡在大鼠体内首先发生 I 相代谢，主
11、要是发生氧化和 N 一脱烷基反应。原型及产物经相代谢产生葡萄糖醛酸结合物，主要经胆汁和粪便排出体外。 2 代谢产物活性评价。根据噻吩诺啡体内代谢转化研究和代谢产物结构鉴定结果，化学合成了代谢产物标准品，同时观察并比较了代谢产物的药理活性，与原型药物相比，噻吩胺镇痛活性最强，S-氧化产物与药物原型相近，葡萄糖醛酸结合物和 N-氧化产物比原型药物弱。由于噻吩诺啡在体内为多途径代谢，且某些代谢产物具有较高的药理活性，首先采用 LC-MS/MS 技术监测大鼠口服噻吩诺啡后体内的主要代谢产物，以确认药代动力学研究中的体内目标成份。大鼠口服给药后的血浆中，除原型药物外，代谢产物以葡萄糖醛酸结合物含量最高，
12、噻吩胺含量最低，血浆样品中均未检测到 S-氧化产物和 N-氧化产物。大鼠脑组织中仅检测到原型药物和噻吩胺。 3 药代动力学研究。建立了灵敏、专一的 LC-MS/MS 内标定量分析方法，可同时定量测定两种极性差别大的化合物，经方法学评价，各项指标和参数均满足药代动力学研究的指标和要求。 大鼠单次口服噻吩诺啡 1、3、9mg/kg 后，噻吩诺啡为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 2.2、7.37、14.21g/L，AUC 分别为11.95、43.99、105.24g/Lh，Tlt;,maxgt;为2.23.0h，tlt;,1/2gt;为 4.97.7h，MRT 约为7h，Clt;,
13、maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 35.13、69.83、284.63g/L，AUC 分别为142.17、257.26、1100.69g/Lh，Tlt;,maxgt;为0613h，tlt;,1/2gt;为 4.47.2h，MRT 约为4.75.5h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。原型药物与代谢产物葡萄糖醛酸结合物相比，产物的 Tlt;,maxgt;明显小于原型药物，Clt;,maxgt;明显大于原型药物，且具有显著性差异，表明葡萄糖醛酸结合物形成速率快、转化量多
14、。原型药物的 MRT 显著大于产物，可能是药物在肝脏中形成的葡萄糖醛酸结合物分泌到肠中后，在葡萄糖醛酸苷酶作用下水解成药物原型后重新被吸收。大鼠口服噻吩诺啡绝对生物利用度为9.66，显示大鼠口服吸收较差，生物利用度较低。比格犬单次口服噻吩诺啡0.2、06、1.8mg/kg 后，噻吩诺啡在比格犬体内为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 1.42、2.08、4.82 g/L，AUC 分别为 8.60、 13.24 和 26.10g/Lh，Tlt;,maxgt;约为 0.550.65 h，tlt;,1/2gt;为 1013 h，MRT 约为 1012 h，Clt;,maxgt;、AUC
15、 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 1.78、5.03、7.09 g/L，AUC 分别为9.37、22.34、41.40g/Lh，Tlt;,maxgt;为 0.471.1 h，tlt;,1/2gt;为 1840h，MRT 在1117h，Clt;,maxgt;AUC 分别与给药剂量呈线性关系。单次与连续多次口服给药相比，噻吩诺啡原型和葡萄糖醛酸结合物的药代参数均无显著性差异，比格犬多次给药后体内无蓄积现象。比格犬口服 0.2mg/kg 噻吩诺啡生物利用度 12.65。 采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排
16、泄过程。小鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg 剂量后 0.5h，各主要脏器中均可检测到放射性同位素，除脑组织外，其它组织均在给药后 1h 达峰值浓度，其中以空肠最高，肝次之，给药后 24 h 脑组织达峰值浓度。体内各组织中药物的消除速度很慢，给药后第 8 天各组织中仍可检测到少量的放射性同位素。大鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg 后，主要经粪便排泄，经肾由尿排泄较少，给药后第 1、2、3 天的累计总排泄率分别占给药总量的 31.75、63.81和 82.67，至给药后第 14 天累计总排泄率占给药总量的 92，其中 12经尿排泄，80经粪便排泄。胆汁排泄到第 3 天累计排泄量约为 30。 噻吩诺啡在大鼠
17、和人血浆中的蛋白结合率约为 95，血浆中药物浓度在 10-800ng/ml 范围内无浓度依赖性，药物在大鼠和人血浆中的蛋白结合率无种属差异。 4 采用高速整体放射自显影方法，观察放射性药物在动物体内的分布。小鼠给予氚标噻吩诺啡 30 分钟后，各组织均有少量的药物；给药后 1 小时各组织放射性最强，以胃肠道最多；给药后 4天各组织放射性减弱，在神经系统和消化道等外围组织仍有药物分布，噻吩诺啡可能与这些组织中受体紧密结合，解离速率较慢。 结论： 1 完成了一类新药噻吩诺啡在动物体内代谢转化和结构鉴定研究，并初步探讨了代谢产物活性和药代性质。 2 优化了从样品中同时提取噻吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物的方
18、法。 3 建立了同时检测噻吩诺啡和噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物的 LC-MS/MS 内标定量方法。 4 完成了噻吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物在大鼠、小鼠和比格犬中药代动力学研究。目的： 噻吩诺啡是由毒物药物研究所自行合成的阿片受体部分激动剂，大量的药理研究结果表明，该化合物具有对吗啡受体的激动一拮抗双重效应，且抗吗啡依赖作用强，有效剂量小，药效作用时间长，具有良好的戒毒应用前景。噻吩诺啡体内代谢复杂、活性产物多。为从噻吩诺啡和活性代谢产物葡萄糖醛酸结合物药代动力学角度阐述药物在动物体内的药效作用特点、为设计和优化临床研究方案提供依据。 方法： 本文研究应用了液一液萃取和固相提取、薄板层析分离处理粪、尿
19、及胆汁中噻吩诺啡的代谢产物，应用 LC-MS/MS 检测鉴定，并对代谢产物进行活性评价。利用 LC-MS/MS 检测了噻吩诺啡和代谢产物在动物体内的血药浓度，计算药代参数。采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排泄过程。 结果： 1 噻吩诺啡体内转化和产物结构鉴定。噻吩诺啡在大鼠体内首先发生 I 相代谢，主要是发生氧化和 N 一脱烷基反应。原型及产物经相代谢产生葡萄糖醛酸结合物，主要经胆汁和粪便排出体外。 2 代谢产物活性评价。根据噻吩诺啡体内代谢转化研究和代谢产物结构鉴定结果，化学合成了代谢产物标准品，同时观察并比较了代谢产物的药理活性，与原型药物相比，噻吩胺镇痛活性最强，S-氧化产
20、物与药物原型相近，葡萄糖醛酸结合物和 N-氧化产物比原型药物弱。由于噻吩诺啡在体内为多途径代谢，且某些代谢产物具有较高的药理活性，首先采用 LC-MS/MS 技术监测大鼠口服噻吩诺啡后体内的主要代谢产物，以确认药代动力学研究中的体内目标成份。大鼠口服给药后的血浆中，除原型药物外，代谢产物以葡萄糖醛酸结合物含量最高，噻吩胺含量最低，血浆样品中均未检测到 S-氧化产物和 N-氧化产物。大鼠脑组织中仅检测到原型药物和噻吩胺。 3 药代动力学研究。建立了灵敏、专一的LC-MS/MS 内标定量分析方法，可同时定量测定两种极性差别大的化合物，经方法学评价，各项指标和参数均满足药代动力学研究的指标和要求。
21、大鼠单次口服噻吩诺啡 1、3、9mg/kg 后，噻吩诺啡为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 2.2、7.37、14.21g/L，AUC 分别为11.95、43.99、105.24g/Lh，Tlt;,maxgt;为2.23.0h，tlt;,1/2gt;为 4.97.7h，MRT 约为7h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 35.13、69.83、284.63g/L，AUC 分别为142.17、257.26、1100.69g/Lh，Tlt;,maxgt;为0613h，t
22、lt;,1/2gt;为 4.47.2h，MRT 约为4.75.5h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。原型药物与代谢产物葡萄糖醛酸结合物相比，产物的 Tlt;,maxgt;明显小于原型药物，Clt;,maxgt;明显大于原型药物，且具有显著性差异，表明葡萄糖醛酸结合物形成速率快、转化量多。原型药物的 MRT 显著大于产物，可能是药物在肝脏中形成的葡萄糖醛酸结合物分泌到肠中后，在葡萄糖醛酸苷酶作用下水解成药物原型后重新被吸收。大鼠口服噻吩诺啡绝对生物利用度为9.66，显示大鼠口服吸收较差，生物利用度较低。比格犬单次口服噻吩诺啡0.2、06、1.8mg/kg 后，噻吩诺啡
23、在比格犬体内为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 1.42、2.08、4.82 g/L，AUC 分别为 8.60、 13.24 和 26.10g/Lh，Tlt;,maxgt;约为 0.550.65 h，tlt;,1/2gt;为 1013 h，MRT 约为 1012 h，Clt;,maxgt;、AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 1.78、5.03、7.09 g/L，AUC 分别为9.37、22.34、41.40g/Lh，Tlt;,maxgt;为 0.471.1 h，tlt;,1/2gt;为 18
24、40h，MRT 在1117h，Clt;,maxgt;AUC 分别与给药剂量呈线性关系。单次与连续多次口服给药相比，噻吩诺啡原型和葡萄糖醛酸结合物的药代参数均无显著性差异，比格犬多次给药后体内无蓄积现象。比格犬口服 0.2mg/kg 噻吩诺啡生物利用度 12.65。 采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排泄过程。小鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg 剂量后 0.5h，各主要脏器中均可检测到放射性同位素，除脑组织外，其它组织均在给药后 1h 达峰值浓度，其中以空肠最高，肝次之，给药后 24 h 脑组织达峰值浓度。体内各组织中药物的消除速度很慢，给药后第 8 天各组织中仍可检测到少量的放射性同位
25、素。大鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg 后，主要经粪便排泄，经肾由尿排泄较少，给药后第 1、2、3 天的累计总排泄率分别占给药总量的 31.75、63.81和 82.67，至给药后第 14 天累计总排泄率占给药总量的 92，其中 12经尿排泄，80经粪便排泄。胆汁排泄到第 3 天累计排泄量约为 30。 噻吩诺啡在大鼠和人血浆中的蛋白结合率约为 95，血浆中药物浓度在 10-800ng/ml 范围内无浓度依赖性，药物在大鼠和人血浆中的蛋白结合率无种属差异。 4 采用高速整体放射自显影方法，观察放射性药物在动物体内的分布。小鼠给予氚标噻吩诺啡 30 分钟后，各组织均有少量的药物；给药后 1 小时各组织
26、放射性最强，以胃肠道最多；给药后 4天各组织放射性减弱，在神经系统和消化道等外围组织仍有药物分布，噻吩诺啡可能与这些组织中受体紧密结合，解离速率较慢。 结论： 1 完成了一类新药噻吩诺啡在动物体内代谢转化和结构鉴定研究，并初步探讨了代谢产物活性和药代性质。 2 优化了从样品中同时提取噻吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物的方法。 3 建立了同时检测噻吩诺啡和噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物的 LC-MS/MS 内标定量方法。 4 完成了噻吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物在大鼠、小鼠和比格犬中药代动力学研究。目的： 噻吩诺啡是由毒物药物研究所自行合成的阿片受体部分激动剂，大量的药理研究结果表明，该化合物具有对吗啡受体的激动
27、一拮抗双重效应，且抗吗啡依赖作用强，有效剂量小，药效作用时间长，具有良好的戒毒应用前景。噻吩诺啡体内代谢复杂、活性产物多。为从噻吩诺啡和活性代谢产物葡萄糖醛酸结合物药代动力学角度阐述药物在动物体内的药效作用特点、为设计和优化临床研究方案提供依据。 方法： 本文研究应用了液一液萃取和固相提取、薄板层析分离处理粪、尿及胆汁中噻吩诺啡的代谢产物，应用 LC-MS/MS 检测鉴定，并对代谢产物进行活性评价。利用 LC-MS/MS 检测了噻吩诺啡和代谢产物在动物体内的血药浓度，计算药代参数。采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排泄过程。 结果： 1 噻吩诺啡体内转化和产物结构鉴定。噻吩诺啡在大
28、鼠体内首先发生 I 相代谢，主要是发生氧化和 N 一脱烷基反应。原型及产物经相代谢产生葡萄糖醛酸结合物，主要经胆汁和粪便排出体外。 2 代谢产物活性评价。根据噻吩诺啡体内代谢转化研究和代谢产物结构鉴定结果，化学合成了代谢产物标准品，同时观察并比较了代谢产物的药理活性，与原型药物相比，噻吩胺镇痛活性最强，S-氧化产物与药物原型相近，葡萄糖醛酸结合物和 N-氧化产物比原型药物弱。由于噻吩诺啡在体内为多途径代谢，且某些代谢产物具有较高的药理活性，首先采用 LC-MS/MS 技术监测大鼠口服噻吩诺啡后体内的主要代谢产物，以确认药代动力学研究中的体内目标成份。大鼠口服给药后的血浆中，除原型药物外，代谢产
29、物以葡萄糖醛酸结合物含量最高，噻吩胺含量最低，血浆样品中均未检测到 S-氧化产物和 N-氧化产物。大鼠脑组织中仅检测到原型药物和噻吩胺。 3 药代动力学研究。建立了灵敏、专一的LC-MS/MS 内标定量分析方法，可同时定量测定两种极性差别大的化合物，经方法学评价，各项指标和参数均满足药代动力学研究的指标和要求。 大鼠单次口服噻吩诺啡 1、3、9mg/kg 后，噻吩诺啡为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 2.2、7.37、14.21g/L，AUC 分别为11.95、43.99、105.24g/Lh，Tlt;,maxgt;为2.23.0h，tlt;,1/2gt;为 4.97.7h，
30、MRT 约为7h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 35.13、69.83、284.63g/L，AUC 分别为142.17、257.26、1100.69g/Lh，Tlt;,maxgt;为0613h，tlt;,1/2gt;为 4.47.2h，MRT 约为4.75.5h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。原型药物与代谢产物葡萄糖醛酸结合物相比，产物的 Tlt;,maxgt;明显小于原型药物，Clt;,maxgt;明显大于原型药物，且具有显著性差异，表明葡萄糖醛
31、酸结合物形成速率快、转化量多。原型药物的 MRT 显著大于产物，可能是药物在肝脏中形成的葡萄糖醛酸结合物分泌到肠中后，在葡萄糖醛酸苷酶作用下水解成药物原型后重新被吸收。大鼠口服噻吩诺啡绝对生物利用度为9.66，显示大鼠口服吸收较差，生物利用度较低。比格犬单次口服噻吩诺啡0.2、06、1.8mg/kg 后，噻吩诺啡在比格犬体内为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 1.42、2.08、4.82 g/L，AUC 分别为 8.60、 13.24 和 26.10g/Lh，Tlt;,maxgt;约为 0.550.65 h，tlt;,1/2gt;为 1013 h，MRT 约为 1012 h，C
32、lt;,maxgt;、AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 1.78、5.03、7.09 g/L，AUC 分别为9.37、22.34、41.40g/Lh，Tlt;,maxgt;为 0.471.1 h，tlt;,1/2gt;为 1840h，MRT 在1117h，Clt;,maxgt;AUC 分别与给药剂量呈线性关系。单次与连续多次口服给药相比，噻吩诺啡原型和葡萄糖醛酸结合物的药代参数均无显著性差异，比格犬多次给药后体内无蓄积现象。比格犬口服 0.2mg/kg 噻吩诺啡生物利用度 12.65。 采用同位素示踪技术，
33、研究药物在动物体内的分布和排泄过程。小鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg 剂量后 0.5h，各主要脏器中均可检测到放射性同位素，除脑组织外，其它组织均在给药后 1h 达峰值浓度，其中以空肠最高，肝次之，给药后 24 h 脑组织达峰值浓度。体内各组织中药物的消除速度很慢，给药后第 8 天各组织中仍可检测到少量的放射性同位素。大鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg 后，主要经粪便排泄，经肾由尿排泄较少，给药后第 1、2、3 天的累计总排泄率分别占给药总量的 31.75、63.81和 82.67，至给药后第 14 天累计总排泄率占给药总量的 92，其中 12经尿排泄，80经粪便排泄。胆汁排泄到第 3 天累计排泄量
34、约为 30。 噻吩诺啡在大鼠和人血浆中的蛋白结合率约为 95，血浆中药物浓度在 10-800ng/ml 范围内无浓度依赖性，药物在大鼠和人血浆中的蛋白结合率无种属差异。 4 采用高速整体放射自显影方法，观察放射性药物在动物体内的分布。小鼠给予氚标噻吩诺啡 30 分钟后，各组织均有少量的药物；给药后 1 小时各组织放射性最强，以胃肠道最多；给药后 4天各组织放射性减弱，在神经系统和消化道等外围组织仍有药物分布，噻吩诺啡可能与这些组织中受体紧密结合，解离速率较慢。 结论： 1 完成了一类新药噻吩诺啡在动物体内代谢转化和结构鉴定研究，并初步探讨了代谢产物活性和药代性质。 2 优化了从样品中同时提取噻
35、吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物的方法。 3 建立了同时检测噻吩诺啡和噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物的 LC-MS/MS 内标定量方法。 4 完成了噻吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物在大鼠、小鼠和比格犬中药代动力学研究。目的： 噻吩诺啡是由毒物药物研究所自行合成的阿片受体部分激动剂，大量的药理研究结果表明，该化合物具有对吗啡受体的激动一拮抗双重效应，且抗吗啡依赖作用强，有效剂量小，药效作用时间长，具有良好的戒毒应用前景。噻吩诺啡体内代谢复杂、活性产物多。为从噻吩诺啡和活性代谢产物葡萄糖醛酸结合物药代动力学角度阐述药物在动物体内的药效作用特点、为设计和优化临床研究方案提供依据。 方法： 本文研究应用了液一液萃取和固相
36、提取、薄板层析分离处理粪、尿及胆汁中噻吩诺啡的代谢产物，应用 LC-MS/MS 检测鉴定，并对代谢产物进行活性评价。利用 LC-MS/MS 检测了噻吩诺啡和代谢产物在动物体内的血药浓度，计算药代参数。采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排泄过程。 结果： 1 噻吩诺啡体内转化和产物结构鉴定。噻吩诺啡在大鼠体内首先发生 I 相代谢，主要是发生氧化和 N 一脱烷基反应。原型及产物经相代谢产生葡萄糖醛酸结合物，主要经胆汁和粪便排出体外。 2 代谢产物活性评价。根据噻吩诺啡体内代谢转化研究和代谢产物结构鉴定结果，化学合成了代谢产物标准品，同时观察并比较了代谢产物的药理活性，与原型药物相比，噻
37、吩胺镇痛活性最强，S-氧化产物与药物原型相近，葡萄糖醛酸结合物和 N-氧化产物比原型药物弱。由于噻吩诺啡在体内为多途径代谢，且某些代谢产物具有较高的药理活性，首先采用 LC-MS/MS 技术监测大鼠口服噻吩诺啡后体内的主要代谢产物，以确认药代动力学研究中的体内目标成份。大鼠口服给药后的血浆中，除原型药物外，代谢产物以葡萄糖醛酸结合物含量最高，噻吩胺含量最低，血浆样品中均未检测到 S-氧化产物和 N-氧化产物。大鼠脑组织中仅检测到原型药物和噻吩胺。 3 药代动力学研究。建立了灵敏、专一的LC-MS/MS 内标定量分析方法，可同时定量测定两种极性差别大的化合物，经方法学评价，各项指标和参数均满足药
38、代动力学研究的指标和要求。 大鼠单次口服噻吩诺啡 1、3、9mg/kg 后，噻吩诺啡为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 2.2、7.37、14.21g/L，AUC 分别为11.95、43.99、105.24g/Lh，Tlt;,maxgt;为2.23.0h，tlt;,1/2gt;为 4.97.7h，MRT 约为7h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 35.13、69.83、284.63g/L，AUC 分别为142.17、257.26、1100.69g/Lh，Tlt;,
39、maxgt;为0613h，tlt;,1/2gt;为 4.47.2h，MRT 约为4.75.5h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。原型药物与代谢产物葡萄糖醛酸结合物相比，产物的 Tlt;,maxgt;明显小于原型药物，Clt;,maxgt;明显大于原型药物，且具有显著性差异，表明葡萄糖醛酸结合物形成速率快、转化量多。原型药物的 MRT 显著大于产物，可能是药物在肝脏中形成的葡萄糖醛酸结合物分泌到肠中后，在葡萄糖醛酸苷酶作用下水解成药物原型后重新被吸收。大鼠口服噻吩诺啡绝对生物利用度为9.66，显示大鼠口服吸收较差，生物利用度较低。比格犬单次口服噻吩诺啡0.2、06、1
40、.8mg/kg 后，噻吩诺啡在比格犬体内为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 1.42、2.08、4.82 g/L，AUC 分别为 8.60、 13.24 和 26.10g/Lh，Tlt;,maxgt;约为 0.550.65 h，tlt;,1/2gt;为 1013 h，MRT 约为 1012 h，Clt;,maxgt;、AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 1.78、5.03、7.09 g/L，AUC 分别为9.37、22.34、41.40g/Lh，Tlt;,maxgt;为 0.471.1 h，t
41、lt;,1/2gt;为 1840h，MRT 在1117h，Clt;,maxgt;AUC 分别与给药剂量呈线性关系。单次与连续多次口服给药相比，噻吩诺啡原型和葡萄糖醛酸结合物的药代参数均无显著性差异，比格犬多次给药后体内无蓄积现象。比格犬口服 0.2mg/kg 噻吩诺啡生物利用度 12.65。 采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排泄过程。小鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg 剂量后 0.5h，各主要脏器中均可检测到放射性同位素，除脑组织外，其它组织均在给药后 1h 达峰值浓度，其中以空肠最高，肝次之，给药后 24 h 脑组织达峰值浓度。体内各组织中药物的消除速度很慢，给药后第 8 天各组织
42、中仍可检测到少量的放射性同位素。大鼠口服噻吩诺啡 3mg/kg 后，主要经粪便排泄，经肾由尿排泄较少，给药后第 1、2、3 天的累计总排泄率分别占给药总量的 31.75、63.81和 82.67，至给药后第 14 天累计总排泄率占给药总量的 92，其中 12经尿排泄，80经粪便排泄。胆汁排泄到第 3 天累计排泄量约为 30。 噻吩诺啡在大鼠和人血浆中的蛋白结合率约为 95，血浆中药物浓度在 10-800ng/ml 范围内无浓度依赖性，药物在大鼠和人血浆中的蛋白结合率无种属差异。 4 采用高速整体放射自显影方法，观察放射性药物在动物体内的分布。小鼠给予氚标噻吩诺啡 30 分钟后，各组织均有少量的
43、药物；给药后 1 小时各组织放射性最强，以胃肠道最多；给药后 4天各组织放射性减弱，在神经系统和消化道等外围组织仍有药物分布，噻吩诺啡可能与这些组织中受体紧密结合，解离速率较慢。 结论： 1 完成了一类新药噻吩诺啡在动物体内代谢转化和结构鉴定研究，并初步探讨了代谢产物活性和药代性质。 2 优化了从样品中同时提取噻吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物的方法。 3 建立了同时检测噻吩诺啡和噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物的 LC-MS/MS 内标定量方法。 4 完成了噻吩诺啡和葡萄糖醛酸结合物在大鼠、小鼠和比格犬中药代动力学研究。目的： 噻吩诺啡是由毒物药物研究所自行合成的阿片受体部分激动剂，大量的药理研究结果表明，
44、该化合物具有对吗啡受体的激动一拮抗双重效应，且抗吗啡依赖作用强，有效剂量小，药效作用时间长，具有良好的戒毒应用前景。噻吩诺啡体内代谢复杂、活性产物多。为从噻吩诺啡和活性代谢产物葡萄糖醛酸结合物药代动力学角度阐述药物在动物体内的药效作用特点、为设计和优化临床研究方案提供依据。 方法： 本文研究应用了液一液萃取和固相提取、薄板层析分离处理粪、尿及胆汁中噻吩诺啡的代谢产物，应用 LC-MS/MS 检测鉴定，并对代谢产物进行活性评价。利用 LC-MS/MS 检测了噻吩诺啡和代谢产物在动物体内的血药浓度，计算药代参数。采用同位素示踪技术，研究药物在动物体内的分布和排泄过程。 结果： 1 噻吩诺啡体内转化
45、和产物结构鉴定。噻吩诺啡在大鼠体内首先发生 I 相代谢，主要是发生氧化和 N 一脱烷基反应。原型及产物经相代谢产生葡萄糖醛酸结合物，主要经胆汁和粪便排出体外。 2 代谢产物活性评价。根据噻吩诺啡体内代谢转化研究和代谢产物结构鉴定结果，化学合成了代谢产物标准品，同时观察并比较了代谢产物的药理活性，与原型药物相比，噻吩胺镇痛活性最强，S-氧化产物与药物原型相近，葡萄糖醛酸结合物和 N-氧化产物比原型药物弱。由于噻吩诺啡在体内为多途径代谢，且某些代谢产物具有较高的药理活性，首先采用 LC-MS/MS 技术监测大鼠口服噻吩诺啡后体内的主要代谢产物，以确认药代动力学研究中的体内目标成份。大鼠口服给药后的
46、血浆中，除原型药物外，代谢产物以葡萄糖醛酸结合物含量最高，噻吩胺含量最低，血浆样品中均未检测到 S-氧化产物和 N-氧化产物。大鼠脑组织中仅检测到原型药物和噻吩胺。 3 药代动力学研究。建立了灵敏、专一的LC-MS/MS 内标定量分析方法，可同时定量测定两种极性差别大的化合物，经方法学评价，各项指标和参数均满足药代动力学研究的指标和要求。 大鼠单次口服噻吩诺啡 1、3、9mg/kg 后，噻吩诺啡为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 2.2、7.37、14.21g/L，AUC 分别为11.95、43.99、105.24g/Lh，Tlt;,maxgt;为2.23.0h，tlt;,1/
47、2gt;为 4.97.7h，MRT 约为7h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 35.13、69.83、284.63g/L，AUC 分别为142.17、257.26、1100.69g/Lh，Tlt;,maxgt;为0613h，tlt;,1/2gt;为 4.47.2h，MRT 约为4.75.5h，Clt;,maxgt;和 AUC 分别与给药剂量呈线性关系。原型药物与代谢产物葡萄糖醛酸结合物相比，产物的 Tlt;,maxgt;明显小于原型药物，Clt;,maxgt;明显大于原型药物，且
48、具有显著性差异，表明葡萄糖醛酸结合物形成速率快、转化量多。原型药物的 MRT 显著大于产物，可能是药物在肝脏中形成的葡萄糖醛酸结合物分泌到肠中后，在葡萄糖醛酸苷酶作用下水解成药物原型后重新被吸收。大鼠口服噻吩诺啡绝对生物利用度为9.66，显示大鼠口服吸收较差，生物利用度较低。比格犬单次口服噻吩诺啡0.2、06、1.8mg/kg 后，噻吩诺啡在比格犬体内为一级吸收二房室模型，Clt;,maxgt;分别为 1.42、2.08、4.82 g/L，AUC 分别为 8.60、 13.24 和 26.10g/Lh，Tlt;,maxgt;约为 0.550.65 h，tlt;,1/2gt;为 1013 h，MRT 约为 1012 h，Clt;,maxgt;、AUC 分别与给药剂量呈线性关系。口服给药噻吩诺啡后代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的 Clt;,maxgt;分别为 1.78、5.03、7.09 g/L，AUC 分别为9.37、22.34、41.40g/Lh，Tlt;,maxgt;为 0.471.1 h，tlt;,1/2gt;为 1840h，MRT 在1117h，Clt;,maxgt;AUC 分别与给药剂量呈线性关系。单次与连续多次口服给药相比，噻吩诺啡原型和葡萄糖醛酸结合物的药代参数均无显著性差异，比格犬多次给药后体内无蓄积现象。比格犬口服 0.2mg/kg 噻吩诺啡生物利用度 12
