1、 证券研究报告 请务必阅读正文之后的免责条款 群雄纷争，ADC药物领域快速发展 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 中信证券研究部 核心观点 陈竹 首席医疗健康产业分析师 S1010516100003 刘泽序 首席药品行业 分析师 S1010518060001 联系人：甘坛焕 抗体偶联药物（ADC）兼具单抗和细胞毒素优点，三大元件不断优化，临床价值潜力巨大。全球共十四款 ADC 获批上市，市场规模快速增长。全球 ADC 研发热情高涨，部分细分赛道拥挤，差异化竞争是制胜之道。ADC 研发壁垒高，拥有技术平台优势对于管线持续扩张和企业长期发展至关重要。国内 ADC 研发尚处于
2、起步阶段，但领军企业发展劲头强势，自主研发能力强。随着第一款国产 ADC 药物获批上市并成功“出海”，预计未来国内 ADC 行业将迎来收获期，市场空间广阔。 ADC药物被誉为“生物导弹”，临床价值巨大。ADC药物由单克隆抗体、小分子毒素通过连接子偶联而成，兼具单抗药精准靶向和细胞毒素高效杀伤的优点，展示出巨大的临床治疗价值。截至2021年12月29日，全球共十四款ADC药物上市，临床疗效优异，安全性佳。通过单药或联合用药，使既往化疗或单抗药治疗效果不佳的大量潜在患者显著获益，解决临床未满足需求。根据 Nature Reviews文章（ The oncology market for antib
3、ody-drug conjugate （ Carolina do Pazo等）预测，最早上市的 10款ADC药物市场规模预计到 2026年将超过164亿美元。 全球 ADC 研发热情高涨，差异化竞争是关键。全球 ADC 行业进入快速发展阶段，截至2021年12月29日，共有408款在研ADC药物，处于临床I期和临床前阶段的药物分别占比约1/3。研究靶点集中在经验证的成熟靶点，适应症以实体瘤为主，并向眼病、自身免疫等领域延伸。国内临床晚期阶段的 ADC药物靶点扎堆HER2和TROP2，血液瘤相关靶点布局相对较少。在竞争日趋激烈的ADC 行业，差异化布局（靶点、适应症、用药方案等方面）是提高企业竞
4、争力的重要策略。 ADC 药物技术不断革新，研发壁垒高，CDMO 行业前景广阔。ADC 药物经历三代变革，三大元件不断优化，技术日臻成熟。第一代ADC药物疗效不佳且毒副反应大，如今第三代ADC药物在抗体、连接子、小分子毒素方面都进行优化，尤其是得益于定点偶联技术的发展，稳定性和均一性得到改善，显著提升疗效的同时降低了毒性反应。第三代 ADC 代表药物 Enhertu 在与第二代 ADC 药物Kadcyla 的头对头 III 期研究中取得优效性结果，充分证实了技术革新带来的临床效益。与此同时，不断革新的技术和复杂的生产工艺也铸成 ADC研发的高壁垒。部分国内企业通过自主研发或授权引进搭建成熟、先
5、进的技术平台，赋能管线扩张和企业持续发展。大多数 ADC 原研企业寻求 CDMO 企业赋能创新，CDMO服务需求旺盛。随着 ADC行业加速发展，该领域 CDMO行业前景广阔。 国内ADC研发处起步阶段，领军企业发展劲头强势，未来五年市场将快速成长。我国 ADC 研发起步晚，已有三款引进产品和一款国产 ADC 药物在国内获批上市，后期管线以授权引进为主，早期研发管线多为自主研发产品。近几年，国内ADC行业发展迅猛，综合实力较强的 pharma和新生代biotech公司纷纷入局。各个领军企业通过抢占先发优势、差异化战略布局和加强技术平台建设，提升企业核心竞争力。2021 年，国内 ADC 赛道领头
6、羊荣昌生物自主研发的爱地希获批上市，并以最高 26 亿美元收入总额将部分权益授予全球 ADC 领域先行者Seagen 公司，彰显荣昌生物 ADC 药物研发能力的全球领先地位。预计未来五年国内ADC市场将快速成长。 风险因素：行业政策变化超预期；研发速度不及预期或研发失败；产品商业化不及预期；市场竞争加剧；产品未能及时纳入医保或者采购价格降幅超预期风险。 投资策略：ADC 药物兼具单抗药精准靶向和细胞毒素高效杀伤的优点，被称为 医药行业 评级 强于大市（维持） 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 证券研究报告 请务必阅读正文之后的免责条款 抗肿瘤的“生物导弹”，如今，全球掀
7、起了 ADC研发热潮，与此同时，ADC技术日臻成熟，产品不断更新迭代。得益于定点偶联技术的发展，如今第三代 ADC药物稳定性和药代动力学得到改善，在提高疗效的同时毒性反应明显降低。随着技术不断优化以及联合方案的应用，未来 ADC药物临床治疗潜力巨大。国内药企ADC药物研发仍处于起步阶段，领军企业发展劲头强势，自主研发能力强，未来成长空间广阔。因此我们给予 ADC子行业“强于大市”评级。 从国内市场发展情况看，未来三类企业会在 ADC 行业有较强的竞争力：1）研发管线进度领先和差异化布局的企业，能抢占先发优势，成为ADC新药研发竞赛中的优胜者；2）拥有技术平台优势、创新研发的企业，技术平台优势赋
8、能管线持续扩张和企业长期发展；3）提供 ADC药物研发一体化 CDMO服务的企业，ADC药物研发壁垒高，CDMO服务需求旺盛，行业高景气度。建议关注自主研发出第一款国产ADC药物爱地希、产品多次获得突破性疗法认定的荣昌生物；引进先进 ADC 专利技术、多款潜在同类首创产品在研的乐普生物；拥有 ADC先进技术自主知识产权、技术平台优势显著、在研产品数量众多的多禧生物；聚焦第三代 ADC 药物研发、项目推进顺利的科伦药业；国内 ADC 领域产品布局最丰富、拥有新型ADC技术平台专利的恒瑞医药。 重点公司盈利预测、估值及投资评级 简称 收盘价 EPS PE 评级 2020 2021E 2022E 2
9、023E 2020 2021E 2022E 2023E 恒瑞医药 46.65 0.99 1.03 1.20 1.45 47.1 45.3 38.9 32.2 买入 荣昌生物-B 69.60 -1.71 -0.20 -0.33 -0.07 -56.1 -291.6 -171.0 -766.8 - 东曜药业-B 4.10 -0.51 -0.30 -0.01 0.27 -7.7 -11.2 -261.5 12.3 - 科伦药业 19.97 0.58 N/A 0.90 1.05 33.7 24.6 22.2 19.0 - 资料来源：Wind 一致预测，中信证券研究部预测；注：股价为 2022 年 1
10、月 14 日收盘价，其中荣昌生物、东曜药业及科伦药业数据来自Wind一致预测。 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 目录 投资聚焦 . 1 抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹” . 3 兼具单抗药及细胞毒素优点，ADC药物临床价值巨大 . 3 ADC药物经历三代变革，技术日臻成熟 . 4 ADC药物曲折中发展，市场快速成长 . 5 全球ADC研发热情高涨，差异化竞争是关键. 7 全球ADC热门靶点集中，适应症以实体瘤为主 . 7 国内ADC研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主 . 9 ADC药物市场潜力巨大，全球掀起合作/并购热
11、潮 . 11 ADC研发壁垒高，三大元件不断优化 . 14 抗体：高特异性、内吞作用，决定 ADC疗效的关键因素 . 14 连接子：精准切割、高均一性，决定 ADC安全性的关键因素 . 16 细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定 ADC活性的关键因素 . 21 ADC药物技术壁垒高，催生 CDMO业务旺盛需求 . 23 海外ADC上市药物疗效优异，标准疗法不断被刷新 . 25 Adcetris：为CD30阳性淋巴瘤患者带来新希望 . 25 Kadcyla：全球商业化最成功的 ADC药物 . 28 Enhertu：多癌种治疗展现非凡实力 . 31 国内领军企业崛起，ADC研发热潮正当时 . 38 荣
12、昌生物：国内 ADC赛道领头羊 . 38 乐普生物：致力于开发同类首创 ADC药物 . 44 多禧生物：技术平台优势显著 . 48 科伦药业：聚焦于第三代 ADC药物研发 . 50 恒瑞医药：国内 ADC产品布局最丰富 . 51 风险因素 . 52 投资建议 . 52 给予ADC子行业“强于大市”评级 . 52 投资策略. 53 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 插图目录 图1：ADC药物结构示意图及临床治疗优势. 3 图2：ADC药物作用机理 . 4 图3：ADC药物在美国、欧洲、日本、中国的上市产品数量及市场规模 . 7 图4：全球
13、ADC药物研发进展情况（在研药物数/个） . 8 图5：全球ADC药物不同研发阶段数量占比 . 8 图6：全球ADC药物靶点布局情况 . 8 图7：全球在研 ADC药物适应症布局情况（在研药物数/个） . 9 图8：全球在研 ADC药物适应症布局占比情况 . 9 图9：国内ADC药物研发进展情况（个） . 9 图10：国内 ADC药物不同研发阶段数量占比（%） . 9 图11：国内 ADC药物靶点布局情况 . 10 图12：国内在研 ADC药物适应症布局情况（在研产品数/个） . 11 图13：国内在研 ADC药物适应症布局占比情况 . 11 图14：2019年-2026年最早上市的 10款A
14、DC药物全球销售额预测 . 11 图15：国内布局 ADC药物的药企研发进度及管线数量（部分） . 12 图16：从鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体免疫原性逐渐降低 . 14 图17：四种 IgG抗体比较 . 15 图18：ADC药物靶点选择的考虑因素 . 15 图19：ADC药物抗体选择的考虑因素 . 16 图20：可切割连接子和不可切割连接子结构 . 17 图21：随机偶联方式之赖氨酸偶联示意图 . 17 图22：随机偶联方式之二硫键还原半胱氨酸偶联示意图 . 18 图23：基于Thio-Mab技术的定点偶联 . 19 图24：基于引入非天然氨基酸技术的定点偶联 . 19 图25：基于 Gl
15、ycoConnect 技术的定点偶联 . 20 图26：应用类异戊二烯转移酶进行定点偶联 . 20 图27：ADC药物抗体选择的考虑因素 . 21 图28：常用 ADC药物细胞毒素种类 . 22 图29：爱地希（ADC药物）生产流程图 . 23 图30：CMO/CDMO对医药行业研发生产的价值日益凸显 . 24 图31：Adcetris结构示意图 . 26 图32：Adcetris治疗复发或难治性cHL患者肿瘤病灶直径总和最大缩小比例 . 26 图33：Adcetris治疗复发或难治性HL患者的次要临床终点OS数据 . 27 图34：Adcetris治疗复发或难治性HL患者的次要临床终点PFS
16、数据 . 27 图35：Adcetris治疗复发或难治性sALCL患者肿瘤病灶直径总和最大缩小比例 . 27 图36：dcetris治疗复发或难治性sALCL患者OS及PFS数据 . 27 图37：KATHERINE临床试验iDFS数据 . 29 图38：KATHERINE临床试验OS数据 . 29 图39：EMILIA临床试验PFS . 29 图40：EMILIA临床试验OS . 29 图41：TH3RESA临床试验PFS . 30 图42：TH3RESA临床试验OS. 30 图43：2013-2020年Kadcyla全球销售额及增速 . 31 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022
17、.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 图44：Enhertu结构示意图 . 31 图45：Enhertu研发管线布局（乳腺癌、胃癌、肺癌及其他癌种） . 32 图46：2020年度及2021中报Enhertu销售额 . 33 图47：DESTINY-Breast01主要疗效数据 . 33 图48： DESTINY-Breast01 Kaplan-Meier生存曲线 . 33 图49：DESTINY-Breast01脑转移亚组主要疗效数据 . 34 图50：DESTINY-Breast01 脑转移亚组无进展生存期分析 . 34 图51：DESTINY-Breast03无进展生存期分析 .
18、 35 图52：DESTINY-Breast03各亚组的无进展生存期分析 . 35 图53：DESTINY-Breast03 Kaplan-Meier生存曲线 . 35 图54：DESTINY-Breast03疗效数据 . 35 图55：DESTINY-Gastric01主要疗效数据 . 36 图56：DESTINY-Gastric01 Kaplan-Meier生存曲线 . 36 图57：DESTINY-CRC01主要疗效数据 . 36 图58：DESTINY-Lung01 HER2过表达队列主要疗效数据 . 37 图59：DESTINY-Lung01 HER2过表达队列自基线病灶变化最佳百分
19、比 . 37 图60：DESTINY-Lung01 HER2突变队列主要疗效数据 . 38 图61：DESTINY-Lung01 HER2突变队列无进展生存期分析 . 38 图62：爱地希结构示意图 . 38 图63：泰它西普结构示意图 . 38 图64：爱地希(Disitamab)比曲妥珠单抗有更高 HER2亲和力 . 40 图65：爱地希比 Kadcyla有更强的“旁观者效应”. 40 图66：GC及GEJ癌症患者对爱地希相比基线的靶病变的最佳变化百分比 . 41 图67：爱地希对 UC患者的靶病变相比基线的最佳变化 . 41 图68：爱地希治疗 HER2过表达晚期 UC患者的亚组分析 .
20、 41 图69：爱地希治疗 HER2阳性晚期UC患者的Kaplan-Meier生存分析 . 42 图70：爱地希治疗 HER2过表达晚期 UC患者的亚组分析 . 42 图71：爱地希联合拓益对尿路上皮癌患者的靶病变相比基线的最佳变化百分比 . 42 图72：爱地希对 HER2阳性乳腺癌患者的最佳总缓解 . 43 图73：爱地希对 HER2低表达乳腺癌患者的最佳总缓解 . 43 图74：乐普生物研发管线 . 44 图 75：MRG003 在非小细胞肺癌和结直肠癌多个肿瘤异种移植小鼠模型中的抗肿瘤活性 . 45 图76：MRG003治疗晚期实体瘤Ib期试验结果 . 46 图77：MRG001在美罗
21、华耐药的DLBCL PDX模型中的抗肿瘤活性 . 47 图78：MRG004A在胰腺癌和卵巢癌 PDX模型中的抗肿瘤活性 . 48 图79：多禧生物产品管线 . 48 图80：国内TROP2靶向ADC药物的竞争格局. 49 图81：科伦药业 ADC产品管线 . 50 图82：A166 (4.8和6.0mg/kg)治疗HER2阳性乳腺癌的瀑布图 . 50 图83：A166 (4.8和6.0mg/kg)治疗HER2阳性乳腺癌的蜘蛛图 . 50 图84：国内c-MET靶向ADC药物的竞争格局 . 51 图85：国内 CLDN-18.2靶向ADC药物的竞争格局. 51 医药行业抗体偶联药物（ADC）行
22、业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 表格目录 表1：肿瘤治疗技术比较 . 3 表2：不同时期 ADC药物特点 . 4 表3：全球获批上市 ADC药物 . 6 表4：国内ADC药物研发进展（临床 III期及以上） . 9 表5：2025年国内HER2 ADC药物市场规模测算 . 12 表6：国内外 ADC药物相关合作及并购案例（部分） . 13 表7：荣昌生物 ADC药物研发管线 . 39 表8：MRG003治疗晚期实体瘤Ia期试验结果 . 46 表9：建议关注标的盈利预测简表 . 54 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条
23、款部分 1 投资聚焦 投资逻辑 我们在当前时点看好 ADC行业，主要有以下两方面原因： ADC 药物兼具单抗药精准靶向和细胞毒素高效杀伤的优点，被称为抗肿瘤的“生物导弹”，且经历三代变革，技术不断优化，临床治疗潜力巨大。Adcetris 和 Kadcyla 的问世给 CD30 阳性淋巴瘤患者和 HER2 阳性实体瘤患者带来新希望。多款已上市 ADC 药物相比于已有的治疗方案都展现出非常出色的治疗效果。如今，全球掀起了 ADC研发热潮，与此同时，ADC技术日臻成熟，产品不断更新迭代。得益于定点偶联技术的发展，如今第三代 ADC 药物稳定性和药代动力学得到改善，在提高疗效的同时毒性反应明显降低。此
24、前，第二代 ADC 药物 Kadcyla 较化疗显著延长患者 PFS，已被 NCCN 指南列为 HER2阳性乳腺癌二线首选方案，近期第三代 ADC 代表药物 Enhertu 在与作为标准治疗方案的Kadcyla的头对头III期研究中取得优效性结果，充分证实了技术革新带来的临床效益。随着技术不断优化以及联合方案的应用，未来 ADC药物临床治疗潜力巨大。 国内药企ADC药物研发仍处于起步阶段，领军企业发展劲头强势，自主研发能力强，未来成长空间广阔。我国ADC研发起步晚，后期管线以授权引进为主。然而，国内 ADC行业发展迅猛，各个领军企业通过抢占先发优势、差异化战略布局和加强技术平台建设，提升企业核
25、心竞争力，其参与者不仅包括恒瑞医药等综合实力较强的大型药企，更有新生代biotech公司。2021年8月，荣昌生物自主研发的爱地希成功“出海”，以最高26亿美元收入总额将部分权益授予全球ADC领域先行者Seagen公司，彰显荣昌生物 ADC药物研发能力的全球领先地位。目前，国内 ADC 早期研发管线以自主研发为主，相信未来会有更多企业紧随荣昌生物的步伐，成为国际领先 ADC企业。 ADC药物临床治疗潜力巨大，在全球范围内掀起研发热潮。国内 ADC研发处于起步阶段，但领军企业发展迅猛。从简单模仿到寻求突破和创新，国内企业自主研发能力越来越强，未来成长空间广阔，首次覆盖给予 ADC子行业“强于大市
26、”评级。 投资策略 从国内市场发展情况看，未来三类企业会在ADC行业有较强的竞争力： 1. 研发管线进度领先和差异化布局的企业。 ADC成为继PD-1之后又一个热门赛道，HER2、TROP2等成熟靶点竞争激烈，需加快研发进度，尽快获批上市，才能抢占先发优势。面对越发“内卷”的 ADC 行业，靶点和适应症的差异化布局则是实现弯道超车的重要策略。选择竞争格局良好但极具潜力的靶点，有望打造同类首创 ADC 产品；开拓少有布局的适应症，解决临床未满足的需求能够凸显差异化竞争优势，提升企业竞争力。我们认为，在热门细分赛道进度领先、同时实施差异化布局战略的企业能抢占先发优势，成为 ADC新药研发竞赛中的优
27、胜者。 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2 2. 拥有技术平台优势、创新研发的企业。 ADC 药物技术壁垒高、设计难度大，成熟的技术平台是管线扩张的关键。搭建 ADC自主研发平台可以赋能更多新产品的开发，有助于企业长期发展。倘若企业 ADC 药物的设计是基于已有技术，对不同的抗体、小分子毒素和连接子进行简单重组，很难开发出具有突破性的 ADC产品。只有在抗体、连接子、小分子毒素和偶联技术上不断开发、创新、突破，才能研发出疗效和安全性更好的 ADC药物。我们认为，建立起成熟的 ADC技术平台、拥有 ADC先进技术自主知识产权的企业核心竞
28、争力更强，拥有更广阔的发展空间。 3. 提供 ADC药物研发一体化 CDMO服务的企业。 ADC药物研发生产技术复杂，大多数原研团队无法同时兼具生物制剂、小分子、偶联技术的开发生产能力，因此寻求 CDMO 企业赋能创新。随着对新药开发速度的要求不断升高，CDMO 行业呈现扩张和整合趋势，建立起 ADC产品“端到端”一体化服务平台。国内 ADC 领域 CDMO 龙头企业凭借高质量服务和相对低廉的价格，不仅成为国内众多ADC原研企业的首选合作伙伴，也受到海外研发团队的青睐。我们认为，提供 ADC产品“端到端”一体化服务的 CDMO 业务能够为企业不断开拓市场机遇、创造新的收入增长点。 综上，建议关
29、注自主研发出第一款国产 ADC 药物爱地希、产品多次获得突破性疗法认定的荣昌生物；引进先进 ADC 专利技术、多款潜在同类首创产品在研的乐普生物；拥有 ADC 先进技术自主知识产权、技术平台优势显著、在研产品数量众多的多禧生物；聚焦第三代 ADC药物研发、项目推进顺利的科伦药业；国内ADC领域产品布局最丰富、拥有新型ADC技术平台专利的恒瑞医药。 风险因素 行业政策变化超预期；研发速度不及预期或研发失败；产品商业化不及预期；市场竞争加剧。 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 3 抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹” 兼具单抗药及细
30、胞毒素优点，ADC药物临床价值巨大 肿瘤治疗的“生物导弹”，临床价值潜力巨大。抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成，是近年来肿瘤学发展最快的药物类别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效，被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。此外，ADC 药物具备与其他疗法联合的协同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大
31、量潜在患者，展示出巨大的临床治疗价值。 图1：ADC药物结构示意图及临床治疗优势 资料来源：Linkers Having a Crucial Role in AntibodyDrug Conjugates（Jun Lu et.al），荣昌生物公司招股说明书，中信证券研究部 表1：肿瘤治疗技术比较 治疗方法 优势 局限性 手术 局部快速切除肿瘤组织，减瘤见效快，治疗过程简单经济负担较轻。 对微小或转移病灶无效，肿瘤病人生存率较低。 放疗、化疗 局部减轻肿瘤病灶，减瘤见效快，治疗过程简单，经济负担轻。 损伤正常组织，副作用明显，患者耐受性差 小分子靶向药 治疗具有选择性，对适应症疗效显著，可口服。
32、 治疗范围狭窄，易产生耐药性。难以作用于蛋白相互作用。 单抗药物 特异性强，可以作用于蛋白相互作用，副作用小，开发成功率高。 抗原表达量低的患者治疗效果不好，不能口服，不能作用于细胞内靶点。 ADC药物 在抗体药物高特异性的基础上，增加了对肿瘤具有更强杀伤力的细胞毒性小分子药物。 由于当前技术的局限性，部分ADC药物稳定性不足，易造成脱靶效应。 资料来源：艾力斯公司招股说明书，中信证券研究部 ADC 药物通过抑制肿瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡。ADC 药物进入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成 ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内
33、释放，结合至 DNA 小沟或微管蛋白，抑制肿瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 4 扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁观者效应”。对于部分抗体靶标异质性表达的肿瘤，旁观者效应是 ADC药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。 图2：ADC药物作用机理 资料来源：Antibodydrug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes（Meghdad Abdo
34、llahpourAlitappeh et.al） ADC药物经历三代变革，技术日臻成熟 第一代 ADC药物以靶向CD33的Mylotarg为代表性药物，使用鼠源抗体，免疫原性较强，易产生人抗鼠抗体；连接子不稳定，毒素在血浆中提前释放导致严重的毒性反应；细胞毒素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞。 第二代 ADC药物以靶向CD30的Adcetris和靶向HER2的Kadcyla为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗代替鼠源单抗，采用了毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子，但药物/抗体比率（DAR）不均一，循环中的未结合细胞毒素的裸抗占比较多，竞争偶联药物抗原结合位点，降低了疗效；此外，药物过多的与抗体
35、结合易引起抗体聚集、清除速度加快、非特异性毒性增加等问题。 第三代 ADC药物得益于定点偶联技术的发展，可将 DAR值稳定在 2-4左右，稳定性和药代动力学得到改善；同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应，提升了疗效，降低了毒性反应，代表药物为靶向 HER2的Enhertu。 表2：不同时期ADC药物特点 ADC药物 特点 第一代ADC 有限抗原表达不足以让毒素达到杀伤细胞的浓度 鼠源抗体容易引起抗药抗体 少量抗体能够触及肿瘤导致效力不足 不稳定连接子在血浆中释放毒素 第二代ADC 靶点选择需要考虑肿瘤抗原表达是否有一致性 可裂解连接子的ADC可能胞外释放药物 DAR过高降低了机体耐受，清除速度加
36、快 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 5 ADC药物 特点 仅DNA烷化剂和微管蛋白抑制剂作为毒素 第三代ADC 稳定性和药代动力学改善 更低的偶联脱落速度 更高的药物活性 低抗原水平下的高细胞活性 资料来源：中信证券研究部整理 ADC药物曲折中发展，市场快速成长 ADC药物发展曲折中前行，近年来进入爆发阶段。早在1913年，德国诺贝尔奖得主Paul Ehrlich 就首次提出了 ADC 药物的设想。1958 年 Mathe 首次将抗鼠免疫球蛋白与MTX偶联用于治疗白血病，但由于免疫原性等问题，实验未获成功。直到 1975年，杂交瘤技术
37、生产单克隆抗体的发展正式拉开了 ADC 药物研发的序幕。利妥昔单抗和曲妥珠单抗的上市为 ADC药物的面市进一步奠定了基础。2000年，首款ADC药物辉瑞的Mylotarg获FDA批准上市用于治疗急性髓系白血病（AML），但由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应，Mylotarg 于 2010 年撤市。随后辉瑞调整剂量，并补充更多数据后，该款药物的收益-风险比终于获得认可，2017 年 Mylotarg 重新上市。从 Mylotarg 首次上市到再次上市的 17年间，一共仅有 3款ADC药物获批上市，随后在生物技术的不断突破下，ADC药物发展逐步成熟，上市品种快速增加。 图3：ADC
38、药物发展历程 资料来源：Introduction to AntibodyDrug Conjugates (ADCs)（Ilona Pysz et.al），中信证券研究部 全球共有14款 ADC药物获批上市，国内已获批4款。截至目前，全球已有 14款ADC药物获批上市，7款用于血液肿瘤，7款用于治疗实体瘤，靶点涉及 CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19 和 TF。其中，4 款 ADC 药物在中国上市。荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗于2021年6月9日在国内获批上市，成为首个获批的国产 ADC 新药。此外，Adcetris
39、 和 Kadcyla 于 2020 年获 NMPA 批准在中国上市, Besponsa于2021年12月在中国获批上市。越来越多的 ADC药物获批激发了药企对于 ADC的研发热情，随着临床进展的推进，未来将有更多 ADC药物及适应症推进到临床后期进而获批上市。 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 6 表3：全球获批上市ADC药物 公司 ADC药物 靶点 抗体类型 连接子 类型 细胞毒素 细胞毒素作用机理 DAR 适应症 获批时间 辉瑞/惠氏 Mylotarg CD33 IgG4 可剪切 卡奇霉素 DNA裂解 2-3 急性髓系白血病 200
40、0/5/7 (FDA) 2017/9/1 (FDA) 武田/ Seattle Genetics Adcetris CD30 IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 4 霍奇金淋巴 瘤 、PTCL 2011/8/19 (FDA) 2020/5/13(NMPA) 罗氏 Kadcyla HER2 IgG1 不可剪切 DM1 微管蛋白抑制剂 3.5 HER2+ 乳腺癌 2013/2/22 (FDA) 2020/1/21 (NMPA) 辉瑞/惠氏 Besponsa CD22 IgG4 可剪切 卡奇霉素 DNA裂解 5-7 急性林巴细胞白血病 2017/8/17 (FDA) 2021/12/22(NM
41、PA) 阿斯利康 Lumoxiti CD22 IgG1 可剪切 PE38 抑制蛋白质合成 / 毛细胞白血病 2018/9/13 (FDA) 罗氏 Polivy CD79b IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 3.5 弥散性大B细胞淋巴瘤 2019/6/10 (FDA) Seattle Genetics/安斯泰来 Padcev Nectin-4 IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 4 尿路上皮癌 2019/12/19 (FDA) 第一三共/阿斯利康 Euhertu HER2 IgG1 可剪切 Dxd TOPO1抑制剂 8 Her2+乳腺癌、Her2+胃癌 2019/12/20 (
42、FDA) Immunomedics Trodelvy TROP2 IgG1 可剪切 SN38 TOPO1抑制剂 8 三阴乳腺癌 2020/4/22 (FDA) GSK Blenrep BCMA IgG1 不可剪切 MMAF 微管蛋白抑制剂 4 多发性骨髓瘤 2020/8/6 (FDA) Rakuten Medical Akalux EGFR IgG1 光免疫疗法技术 IRDye700DX 光敏剂 / 头颈癌 2020/9/25 (PMDA) ADC Therapeutics Zynlonta CD19 IgG1 可剪切 PBD二聚体 DNA 结合剂 2.3 弥漫大 B细胞淋巴瘤 2021/4/
43、23 (FDA) 荣昌生物 爱地希 HER2 IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 3.5 Her2+胃癌 2021/6/9 (NMPA) Genmab/Seagen Tivdak TF IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 4 宫颈癌 2021/9/20 (FDA) 资料来源：Unlocking the potential of antibodydrug conjugates for cancer therapy（Joshua Z. Drago et.al），各公司官网，中信证券研究部 全球ADC药物市场规模快速增长。已经上市的ADC药物在全球市场各个地区均展现出良好的销量增长态
44、势。 美国：首款 ADC 药物在美国上市，目前在上市药物数量及市场规模均遥遥领先于其他地区。自2011年以来共有 11款ADC药物获批上市，2016-2020年，美国 ADC 药物市场规模从 3.29 亿美元增长至 14.70 亿美元，CAGR 高达 45%，是全球增速最快的地区。 欧洲：目前共有7款ADC药物获批，2016-2020年，欧洲地区 ADC药物市场规模从3.59亿美元增长至5.81亿美元，CAGR为13%。 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 7 日本：自2014年以来共有4款ADC药物获批，2016-2020年，日本ADC
45、药物市场规模从1.03亿美元增长至 2.22亿美元，CAGR为21%。 中国：全球上市较早的Adcetris和Kadcyla 2020年在中国获批上市，2020年两款药物合计销售额为57万美元。2021年6月，首款国产创新 ADC药物-荣昌生物的 RC48（爱地希）上市，目前共有 3 款 ADC 药物在中国上市销售。中国刚刚迎来ADC药物的研发热潮，我们预计市场将在未来5年内快速成长。 图3：ADC药物在美国、欧洲、日本、中国的上市产品数量及市场规模 资料来源：IQVIA艾昆纬微信公众号 注：截至2021年8月 全球ADC研发热情高涨，差异化竞争是关键 全球ADC热门靶点集中，适应症以实体瘤为
46、主 全球共有408款 ADC药物在研，大多数处于临床早期。近年来，ADC药物在全球掀起研发热潮，成为众多新药研发企业重点布局领域。根据 Insight数据库统计，截至 2021年 12 月 29 日，全球共有 408 个 ADC 药物处于不同研发阶段。目前大部分 ADC 药物处于临床早期，仅 15款产品已上市（占比 4%，其中一款为印度上市的 Kadcyla仿制药），13 个候选药物进入临床 III 期阶段（占比 3%），而处于临床 I 期、临床前阶段的药物高达137、156款，分别占比约三分之一。 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 8
47、 图4：全球ADC药物研发进展情况（在研药物数/个） 图5：全球ADC药物不同研发阶段数量占比 资料来源：Insight 数据库，中信证券研究部 注：截至 2021-12-29；批准上市药品包括一款在印度上市的Kadcyla仿制药 资料来源：Insight 数据库，中信证券研究部 注：截至 2021-12-29；批准上市药品包括一款在印度上市的Kadcyla仿制药 全球 ADC 药物研究靶点集中在经验证的成熟靶点，热门靶点药物竞争日趋激烈。全球已知靶点的 310 个 ADC 药物（408 个药物中，98 个靶点尚未披露），较为热门的靶点包括HER2、CLDN-18.2、CD19、FR、CD33
48、、ROR1、CD70、CD276、IL3RA、DLK1等，大多为已有药物获批上市、经验证的成熟靶点。其中在研药物数量最多的是 HER2，共有40个，CLDN-18.2排名第二，共有14个。此外，103个ADC药物布局靶点没有同类产品在研（占比 25%）。 图6：全球ADC药物靶点布局情况 资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-12-29，全球409款ADC药物中，99款药物靶点尚未披露，仅展示在研药物超过1个的靶点 全球 ADC 药物适应症以实体瘤为主，并向眼病、自身免疫等领域延伸。从全球在研ADC药物适应症布局情况看，肿瘤占绝大多数。与已上市的药物的适应症布局情况
49、不同（14款上市产品中，7款用于血液瘤治疗，7款实体瘤），在研ADC药物更多往实体瘤延伸（占比高达64%），主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群较多的癌种，血液瘤占比 18%。其他适应症包括类风湿性关节炎、AL 淀粉样变性、金黄色葡萄球菌血症、移植物抗宿主病以及年龄相关黄斑变性等眼病。 1563 713737 353 13 2 15020406080100120140160180临床前申请临床 批准临床 临床I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期申请上市 批准上市38%1%2%34%9%9%1% 3% 0%4%临床前 申请临床 批准临床 临床I期临床I/II期 临床II期
50、 临床II/III期 临床III期申请上市 批准上市401413139 6 6 6 65 5 5 5 4 4 4 4 4 4 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2051015202530354045 医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 9 图7：全球在研ADC药物适应症布局情况（在研药物数/个） 图8：全球在研ADC药物适应症布局占比情况 资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-12-29 资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-12-29
