1、大连大学2014届 毕 业 论 文 （设计）题目名称： 2,6-二氟-4-氨基嘧啶的合成 所 在 学 院 ： 环境与化学工程学院 专 业 （ 班 级 ） ： 化学 101 学 生 姓 名 ： 杨洪博 指 导 教 师 ： 李德鹏（副教授） 评 阅 人 ： 张殊佳 (教授) 院 长 ： 徐继润（教授） DALIAN UNIVERSITY2,6-二氟-4-氨基嘧啶的合成 总 计： 毕业论文 23 页表 格 9 表插 图 10 幅指 导 老 师： 李德鹏(副教授)评 阅 人： 张殊佳(教授)完 成 日 期： 2014 年 5 月 28 日摘 要2-氨基 -4,6-二氟嘧啶是合成2- 氨基-4,6-二取
2、代嘧啶的重要中间体，后者是医药、农药的重要中间体，超高效磺酰脲除草剂等都需要2-氨基嘧啶类化合物。嘧啶类化合物具有重要的生物活性，广泛应用于杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体而倍受人们关注。本课题研究的内容是 2,6-二氟-4-氨基嘧啶的合成。首先氟化钾与环丁砜减压蒸馏除水，然后加入 2,4,6-三氯嘧啶，合成三氟嘧啶。然在三氟嘧啶里加入氨基钠合成2,6-二氟 -4-氨基嘧啶。通过考察摩尔配比，反应时间，温度，压力等因素，以提高2,6-二氟 -4-氨基嘧啶的产率。为了提高产品的产率，通过对文献的参考和实验变量的分析，控制变量法控制反应量和反应条件，对各步反应进行一定的优化，获得了很好的结果。研
3、究表明，160 oC 下氟化钾与 2,4,6-三氯嘧啶摩尔比为 3.5:1 时，合成三氟嘧啶的产率最高为 68%，65 oC 三氟嘧啶与氨基钠反应 20min，合成 2,6-二氟-4-氨基嘧啶的产率最高为 78%。最终产物和中间产物用氢谱、质谱进行了表征。关键词：2,6-二氟-4-氨基嘧啶；2,4,6- 三氯嘧啶；氟化反应；氨解反应ABSERACT2-amino-4, 6-difluorine pyrimidine is an important intermediate of synthesizing 2-amino-4,6-disubstituted pyrimidine, and the
4、 latter is an important intermediate of pharmaceuticals and pesticides. High-efficient sulfonylurea herbicides, etc need 2-amino pyrimidine compounds. Pyrimidine compounds are attracted more attention for its important bioactivity, and are extensively used in pesticides, herbicides and fungicides an
5、d medicine intermediate.The research content of the subject is the synthesis of 2,6-difluorine-4-amino pyrimidine. Potassium fluoride and sulfolane go through vacuum distillation firstly, and 2,4,6-trichloro -pyrimidine will be added later for synthetizing of trifluoropyrimidine. And then sodium ami
6、de is added into trifluoropyrimidine to synthetize 2,6-difluorine-4-aminopyrimidine. Inspected by the molar ratio, reaction time, temperature, pressure and other factors, productive rate of 2,6-difluorine-4-amino pyrimidine can increase. The control variate method is used to control norm of reaction
7、 and reaction conditions and reference literatures and analysis of experimental variables. In order to improve the yield of product, each step reaction is carried on certain optimization to obtain a good result. Studies have shown that the molar ratio of potassium fluoride and 2,4,6-trichloropyrimid
8、ine is 3.5:1 at 160oC, trichloropyrimidine yield is up to 68%. Trichloropyrimidine reacts with Sodium amide at 65oC, the highest yield of 2,6-difluorine-4-aminopyrimidine is 78%. The final product and intermediate products were determined by HNMR, mass spectrometry analysis.Keywords:2,6-difluorine-4
9、-aminopyrimidine; 2,4,6-trichloropyrimidine; Fluorination; Ammonolysis目录摘 要 .IABSTRACT.II1. 绪论 .11.1 嘧啶类化合物的意义 .11.2 2-氨基嘧啶主要的应用 .11.2.1 有机合成方面 .11.2.2 医药方面 .11.3 卤代嘧啶的合成方法 .21.3.1 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成 .21.3.2 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成 .21.3.3 5-溴嘧啶衍生物的合成 1215 .21.3.4 4,6-二氯嘧啶的合成 .21.3.5 4-取代-2-氨基嘧啶衍生物的合成 7.31.3
10、.6 N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)氧化烟酰硫脲的合成与生物活性测定 5.31.4 论文研究方案 .32.实验部分 .52.1 试剂及仪器 .52.1.1 实验试剂（见表 1） .52.1.2 实验仪器（见表 2） .52.2 实验原理 .52.3 典型合成步骤 .62.3.1 三氟嘧啶的合成 11.62.3.2 2-氨基-4,6-二氟嘧啶的合成 .62.3.3 产物测定 .63.结果与讨论 .73.1 三氟嘧啶的合成 .73.1.1 反应配比对三氟嘧啶产率的影响 .73.1.2 温度对三氟嘧啶产率的影响 .73.1.3 反应时间对三氟嘧啶产率的影响 .83.1.4 压强对三氟嘧啶产率的影
11、响 .93.2 2-氨基 -4,6-二氟嘧啶的合成 .93.2.1 摩尔配比对 2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率的影响 .93.2.2 温度对 2-氨基-4,6- 二氟嘧啶产率的影响 .103.2.3 反应时间对 2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率的影响 .113.3 图谱分析 .124.结论 .14参考文献： .15致 谢 .16附录一 文献翻译 .17附录二 外文文献 .211.绪论1.1 嘧啶类化合物的意义嘧啶类化合物具有重要的生物活性，在杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体等有广泛的用处，所以受到了人们很多的关注 1。二甲氧基嘧啶胺及其衍生物与金属离子形成的配合物作为药物的添加剂，不仅可以延长
12、原药的活性、半衰期和持效期，还能降低对哺乳动物的毒性。目前研究较多的是嘧啶-4-胺类和嘧啶-2-胺类化合物，由于前者；由于文献报道较少，分子不对称的因素，合成比较困难。而且已报道的合成方法不是产率低、路线长，就是操作较难，不适合工业化生产.后者合成方法比较成熟，报道很多 2。药理学研究表明：这类化合物在杀菌、抗叶酸、抗癌症、抗肿瘤、抗过敏、抗心血管疾病、抗真菌、抗病毒等方面具有很好的化疗作用，嘧啶及嘧啶类化合物尤以其杀菌和抗肿瘤而受到人们很多的关注，它们是二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂，可用于治疗各种白血病、肿瘤、癌症，此类化合物主要表现为药理学活性，其农药学活性报道的很少，因此近几年来对
13、嘧啶及嘧啶类化合物的合成及农药学活性展开了探索性的研究，并获得了很大的发展 3。1.2 2-氨基嘧啶主要的应用1.2.1 有机合成方面2-氨基嘧啶可用于合成有机配位化合物，有机杂环化合物等。2-氨基嘧啶可用吲哚-3- 乙酸等 1:1 加成，生成一系列加成化合产物，用于羧酸的提纯。2-氨基嘧啶可用锡（）的卤化物及锡（）氯化物的加合物生成四溴双（2-氨基嘧啶）锡（），用来作试剂。2-氨基嘧啶在乙酸中氢化，在溶剂异辛烷存在下生产亚氨基异构体，用于光谱学的研究。用 2-氨基嘧啶与亚肼基溴化物反应得到咪唑（1,2-a）嘧啶化合物，这是一种一锅合成的新方法，用于药物的制备 4。1.2.2 医药方面2-氨基
14、嘧啶及衍生物主要用于抗肿瘤，抗菌及某些疾病的抑制剂。2-（羟乙基）苯并咪唑，1,2,3-苯并三唑和5-氯-2- （羟甲基）苯并咪唑在Mannich反应条件下，与2-氨基 -4,6-二甲基嘧啶和 2-氨基嘧啶缩合，生成（ 1-氮甲基）苯并三唑和1-氮甲基（羟烷基）苯并咪唑的取代，它们都具有抗菌性能。4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛，2-氨基嘧啶和芝麻酚用季酮酸和Mannich碱缩合得到内酯，再经环化得苯并吡喃内酯，可以抑制肿瘤的增长。2-氨基嘧啶可制备2-氨基胺类药物，它们可作为抑制剂来治疗过敏性疾病和免疫功能缺乏症 5。1.3 卤代嘧啶类化合物的合成方法1.3.1 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合
15、成 8NOHH2 OHPOCl3 NClH2 Cl将乙腈，2- 氨基-4,6- 二羟基嘧啶和氧氯化磷放入三口瓶中加热，滴加三乙胺，然后在 7580oC 回流反应 3 小时，减压蒸馏，蒸去过量的氧氯化磷和乙腈，然后冷凝、加入冰水。在 50oC 搅拌反应 3 小时，抽滤，水洗、干燥后得到产物，产率为69.7%。1.3.2 2-氨基-4,6- 二氯嘧啶的合成 9NOaH2 OHPOCl3 NClH2 ClNalEt3将盐酸胍加到乙醇钠与乙醇的混合溶液中，滴加丙二酸二乙酯，升温回流 3 小时，冷至室温。过滤收集固体，是氯化钠和 2-氨基-4,6-二羟基嘧啶钠盐的混合物。加入三氯氧磷溶于 1,2-二氯乙
16、烷的混合溶液，缓慢加入三乙胺，搅拌升温回流 5h，减压蒸去溶剂，将残余物转入 80oC 水中，过滤、干燥，得产物，产率为 72.9%。1.3.3 5-溴嘧啶衍生物的合成 1215NCl K2CO3 NClDMSBr OR+ROH投料比(摩尔比) 为 n(5-溴-2-氯嘧啶):n(酚):n(无水 K2CO3)1:1:0.5。将 R-OH 溶于 DMSO 中，充分搅拌后加入 K2CO3 和 5-溴-2-氯嘧啶，加热反应 15h，TLC 跟踪。反应结束后，将反应体系缓慢倒入冷水中，有沉淀析出，过滤、干燥后用乙醇或甲醇进行重结晶，产率 77,2%6。1.3.4 4,6-二氯嘧啶的合成HNH2O OO+
17、 1.CH3ONa2.l NOHOHPOCl3NEt3NClCl甲醇钠和甲醇溶液放入三口瓶中，甲酰胺，剧烈搅拌后滴加丙二酸二甲酯，加热至 50oC 反应 2h，反应完后减压回收甲醇，然后加入水并用浓盐酸调节酸碱值，产品析出，过滤、水洗、烘干即得到浅黄色产品 4,6-二羟基嘧啶。在三口瓶中加入4,6-二羟基嘧啶、磷酰氯，缓慢加入三乙胺，加热到 110oC 反应 2 小时，反应完后减压回收磷酰氯。向回收磷酰氯后的物料中加入冰水，并用氢氧化钠溶液调酸碱值，用 1,2-二氯甲烷萃取、水洗、干燥、脱溶后得到产品 4,6-二氯嘧啶，产率 82.7%10。1.3.5 4-取代-2-氨基嘧啶衍生物的合成 74
18、-(2-吡啶基)-2-氨基嘧啶(1)的合成:在三口瓶中加入 N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛和 2-乙酰基吡啶，充分搅拌回流反应 35h，TLC 跟踪反应完成。将反应液冷却至室温，过滤，烘干，重结晶。干燥制得(E)-3-(二甲氨基) 1-(吡啶-2-基)-2- 丙烯-1-酮。无水乙醇和乙醇钠放入三口瓶中，充分搅拌，加入盐酸胍，室温搅拌 1h，得 A 液：将上步得到的(E)-3-( 二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)-2- 丙烯-1-酮溶于无水乙醇中，得 B 液，在冰浴条件下将 B 液缓慢滴加到 A 液中，升温，反应 57h，TLC 跟踪反应至终点。反应液冷却至室温。过滤，粗产品依次用乙醇和水洗涤
19、，干燥产物,产率 79.6%。RCH3O NRONCH3DNF-DMA guanidiehydrochloride RH21.3.6 N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)氧化烟酰硫脲的合成与生物活性测定 5氢氧化钾和氧化烟酸反应，充分搅拌 2h，抽滤，烘干得到氧化烟酸钾。量取乙腈溶液和氧化烟酸钾溶液，在冰浴条件下，用恒压滴液漏斗缓慢加入草酰氯，然后搅拌 1h，加热回流 2h，温度控制。回流结束后，滤除氯化钾固体，用少量的无水乙腈洗涤。减压脱溶后得到固体。将氧化烟酰氯加入硫氰酸钾 KSCN(物质的量之比为l:1.2)，滴加乙腈溶剂，加热回流，然后抽滤除去固体氯化钾，得到深黄色澄清液体，即为氧化烟酰
20、异硫氰酸酯的乙腈溶液,产率 69.7%。NCO2HNCO2KNCOlNNOCSKOHKSCN NH2XXNNHOSNXX1.5 论文研究方案 11三氟嘧啶的合成：加入氟化钾，环丁砜，升温到，油泵减压蒸馏除水，蒸馏少量的环丁砜后，停止蒸馏。取 2,4,6-三氯嘧啶原料，加入到反应体系中，搅拌升温反应，内温保温搅拌反应，2 小时后取样气相分析，停止反应。不过滤，直接蒸馏。NNClCl Cl KFSONNFFF实验将通过对反应温度，反应时间，压力等通过改变单一变量做对照实验，从而得出最佳反应条件。2-氨基-4,6-二氟嘧啶的合成：投料三氟嘧啶和 DMSO，磁力搅拌，加入氨基钠块状一块，室温搅拌，反应
21、液颜色有变化，15-30min 后颜色变黑，有明显升温。最高冲温到 60-70oC。 NaMH2 NNFH2NFNNFFFDMSO NNNH2FF+实验将通过对反应温度，反应时间，压力等通过改变单一变量做对照实验，从而得出最佳反应条件。中间产物和最终产物将测定熔点，用红外光谱，质谱对产物进行表征。2.实验部分2.1 试剂及仪器2.1.1 实验试剂（见表 1）表 2.1 实验试剂试剂 级别 生产厂家氟化钾 分析纯 天津市大茂化学试剂厂环丁砜 分析纯 天津市凯信化学工业有限公司氨基钠 分析纯 天津市大茂化学试剂厂乙酸乙酯 分析纯 天津市大茂化学试剂厂二甲基亚砜 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司
22、无水硫酸镁 分析纯 天津市大茂化学试剂厂乙醚 分析纯 天津市凯信化学工业有限公司氯仿 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司正己烷 分析纯 天津市大茂化学试剂厂注：其余试剂均购买于天津大茂化学试剂有限公司和上海国药集团化学试剂有限公司2.1.2 实验仪器（见表 2）表 2.2 实验仪器仪器名称 生产厂家磁力加热搅拌锅 巩义市英峪予华仪器厂旋转蒸发器 巩义市英峪予华仪器厂显微熔点测定仪 北京泰克仪器有限公司Thermo iS10 傅立叶红外光谱仪 苏州钧诠仪器有限公司质谱分析仪 北京泰克仪器有限公司主要玻璃仪器：滴液漏斗、三口烧瓶、温度计、烧杯、抽滤瓶等2.2 实验原理 NNClCl Cl KFSONNFFFNaMH2 NNFH2NFNNFFFDMSO NNNH2FF+
