1、表观遗传学陈静摘要表观遗传学是指表观遗传学改变(DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA如miRNA)对表观基因组基因表达的调节，这种调节不依赖基因序列的改变且可遗传表观遗传学。表观遗传学因素如DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA等相互作用以调节基因表达，控制细胞表型，所有这些表观遗传学因素都是维持机体内环境稳定所必需的，有助于正常生理功能的发挥。目前表观遗传学的研究成果已经应用于一些疾病的研究特别是癌症的治疗上。因此了解表观遗传学机制在人类疾病发生中的作用和表观遗传学调节剂对疾病治疗的价值将会迎来生物医学研究的表观遗传学时代。本文就其中的DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、X 染 色 体 失
2、 活 、 遗传印记和表观遗传学 研究的应用前景进行了综述,并对表观遗传作了介绍。关键词 表观遗传学 DNA 甲基化 组蛋白修饰 染色质重塑 X 染 色 体 失 活 遗传印记表观遗传(epigenefie variation)是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。 在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。它是不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。由此我们可以认为，基因组含有两类遗传信息，一类是传统意义上的遗传信息，即DNA序列所
3、提供的遗传信息，另一类是表观遗传学信息，它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。表观遗传学的现象很多，DNA 甲基化、组蛋白修饰、基因组印记、RNA 编辑、基因沉默、核仁显性、休眠转座子激活和性别相关性基因剂量补偿效应等都是典型的表观遗传现象。1939年，Waddington CH 首先在现代遗传学导论中提出了epihenetics这一术语。1942年定义为生物学的分支，研究基因与决定表型的基因产物之间的因果关系。1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述。1996年James G Herman 和Stephen B Baylin 发明 MSP技术，并发现肿瘤
4、细胞中抑癌基因启动子区CpG呈高甲基化状态。表观遗传的特征是可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；是可逆性的基因表达调节；没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。它在三个层面调控基因表达。DNA修饰 、蛋白修饰、非编码RNA调控。任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序列改变不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的前景。这就是它的意义所在。一、DNA甲基化DNA甲基化，为DNA化学修饰的一种形式， 能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。 DNA的含氮碱基胞嘧啶的结构中
5、有6个碳原子，其中第五个碳原子上原来连接有一个氢原子，在DNA甲基转移酶的作用下，这个氢原子被一个甲基（CH3）取代了。这就叫做DNA甲基化。这个变化是一种对碱基的修饰（成为5-甲基化胞嘧啶），并不改变碱基的排列顺序。正是这种DNA甲基化造成了同样DNA但表现的性状不同的情况出现，因为甲基化的存在能够抑制基因的表达。甲基化是基因组DNA 的一种主要表观遗传修饰形式,是调节基因组功能的重要手段。在脊椎动物中,CpG二核苷酸是DNA 甲基化发生的主要位点。在细胞分化的过程中,基因的甲基化状态将遗传给后代细胞。二、组蛋白修饰组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质。组蛋白有两个活
6、性末端: 羧基端和氨基端。羧基端与组蛋白分子间的相互作用和DNA缠绕有关，而氨基端则与其他调节蛋白和DNA 作用有关，且富含赖氨酸，具有极度精细的变化区，这类变化由乙酰化、磷酸化、甲基化等共价修饰引起。组蛋白质修饰）是透过改变蛋白结构，而引致蛋白质产生不同的作用和特性，例如：疯牛症蛋白异变。三、染色质重塑染色质重塑是指在能量驱动下核小体的置换或重新排列。它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基础转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白 N 端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白 H3 和 H4 的修饰。修饰直接影响核小体的结构，并为其它蛋白提供了和 DNA 作用的结合位点。染色质重
7、塑和组蛋白修饰均由各自特异的复合物来完成，两者发生的先后顺序与启动子序列的特异性有关；后与启动子结合的复合物有助于维持两个复合物与启动子的稳定结合，且两复合物又可相互加强对方的功能。四、基因组印记人们在研究中发现,来自双亲的某些等位基因,在子代的表达不同,有些只有父源的基因有转录活性,而母源的同一基因则始终处于沉默状态,另一些基因的情况则相反。这是由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色体发生了表观遗传修饰,导致不同亲本来源的两个等位基因在子代细胞中表达不同。在基因组中的这类现象就是基因组印记 。印记丢失不仅影响胚胎发育并可诱发出生后的发育异常，从而导致癌症发生。如果抑癌基因有活性的等位基因失活
8、便提高了发生癌症的几率，例如 IGF2 基因印记丢失将导致多种肿瘤，如 Wilms 瘤。和印记丢失相关的疾病还有成神经细胞瘤，急性早幼粒细胞性白血病，横纹肌肉瘤和散发的骨肉瘤等。 五、X染色体失活女性有两条 X 染色体，而男性只有一条 X 染色体，为了保持平衡，女性的一条 X 染色体被永久失活，这便是“剂量补偿”效应。哺乳动物雌性个体的 X 染色体失活遵循 n-1 法则，不论有多少条 X 染色体，最终只能随机保留一条的活性。 研究表明在给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条 X 染色体是完全失活并呈异染色质状态，而在另一个细胞谱系中同一条 X 染色体又可以是活化的且呈常染色质状态。X 染色体失活的
9、选择和起始发生在胚胎发育的早期,这个过程被 X 失活中心所控制,是一种反义转录调控模式。和 X 染色体失活相关的疾病多是由 X 染色体的不对称失活，使携带有突变等位基因的 X 染色体在多数细胞中具有活性所致。Wiskott-Aldrich 综合征表现为免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症，该病是由于 WASP 基因突变所致。因为染色体随机失活导致女性为嵌合体，携带有 50%的正常基因，通常无症状表现，该病患者多为男性。 六、遗传印记基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。这是基因组在传递遗传信息的过程中，
10、通过基因组的化学修饰（DNA 的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或 DNA 片段被标识的过程表观遗传学补充了“中心法则”忽略的两个问题，即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载体； 在分子水平上，表观遗传学解释了DNA序列所不能解释的诸多奇怪的现象。如: 同一等位基因可因亲源性别不同而产生不同的基因印记疾病，疾病严重程度也可因亲源性别而异。表观遗传学信息还可直接与药物、饮食、生活习惯和环境因素等联系起来，营养状态能够通过改变表观遗传以导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸。此外，表观遗传学信息的改变，对包括人体在内的哺乳动物基因组有广泛而
11、重要的效应，如转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染色体灭活等。DNA 甲基化模式的改变，尤其是某些抑癌基因局部甲基化水平的异常增加，在肿瘤的发生和发展过程中起到了不容忽视的作用。研究发现，肿瘤细胞DNA 存在广泛的低甲基化和局部区域的高甲基化共存现象，以及总的甲基化能力增高，这3个特征各以不同的机制共同参与甲基化在肿瘤发生、发展中的作用。如胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等众多恶性肿瘤都不同程度地存在一个或多个肿瘤抑制基因CpG 岛甲基化。而表观遗传学改变在本质上的可逆性，又为肿瘤的防治提供了新的策略。所以，随着表观遗传学研究的深入，肯定会对人类生长发育、肿瘤发生以及遗传病的发病机制及其防治做
12、出新的贡献，也必将在其他领域中展示其不可估量的作用和广阔的前景。从表观遗传现象的认识到对表观遗传学的深入研究和现在开始不久的人类表观基因组计划,一套体系完整的表观遗传学学科蓝图已经展现在世人的面前。这些研究成果正激励着人们去探索这片有着巨大潜力的前沿领域。参 考 文 献1薛京伦2006表观遗传学原理、技术与实践上海：上海科学技术出版社2贾颐舫，李学哲，吴爱华2005表观遗传学DNA 甲基化与非创伤性产前诊断国外医学妇幼保健分册， 16(4)：2532553董玉玮，侯进慧，朱必才等2005表观遗传学的相关概念和研究进展生物学杂志 22(1)：134张永彪，褚嘉桔2005表观遗传学与人类疾病的研究进展遗传， 7(3)：4664725 李晓华.表观遗传学简介.中华实验眼科杂志 2011 年 7 月第 29 卷第 7 期6罗定远、黎洪浩.表观遗传修饰调控胚胎干细胞定向分化的研究进展 .中国病理生理杂志 2010.26 傅佑丽/编译.表观遗传学：解开癌症密码7 吕斌斌, 彭剑雄.DNA 甲基化与基因沉默及肿瘤J. 国际检验医学杂志, 2006, 27( 1) : 52- 54.
