1、新生儿甲状腺功能判读 山东大学第二医院儿童医学中心 新生儿科 薛江 引 言 先天性甲状腺功能减低症 在新生儿中的发病率约为 1/4000-1/2000，是智力障碍 /精神发育迟滞最常见的可预防的病因之一。 其临床诊断和开始治疗时的年龄与后期的智商 (IQ) 呈反比，该病未被发现的时间越长， IQ将会越低。 大多数先天性甲状腺功能减低症的新生儿极少有或者没有甲状腺激素缺乏的临床表现和体征，并且多数病例呈散发性。 为了认识、诊断和治疗甲状腺疾病，需要正确的了解新生儿期独有的甲状腺生理学知识和对其功能的评估。 甲状腺激素的生成、调节和主要作用 A 甲状腺功能发育 B 早产儿甲状腺功能 C 甲状腺功能
2、筛查和结果判读 D 新生儿常见甲状腺疾病的诊断和治疗 E 目 录 甲状腺滤泡细胞 甲状腺激素合成和调节 靶器官 下丘脑 腺垂体 甲状腺 TSH释放激素（ TRH） 促甲状腺激素（ TSH） T3、 T4 甲状腺激素的主要作用 1 促进生长发育 最明显是在婴儿时期，特别是出生后头五个月内； 促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育； 缺乏时，引起呆小病； 神经细胞树突、轴突、髓鞘以及胶质细胞生长障碍，导致智力低下； 性器官不能发育成熟，没有正常的生殖功能。 2 产热效应 提高大多数组织的耗氧率 3 参与三大营养物质代谢 如促进蛋白质合成等 胎儿期甲状腺功能发育 1 4周 检测到甲状腺球蛋白的合成 2 6
3、8周 下丘脑神经元产生促甲状腺素释放激素（ TRH） 3 810周 垂体门脉系统开始形成，出现碘捕获 4 12周 TSH开始分泌， T4以及较少的 T3合成和分泌 5 后半妊娠期 下丘脑 -垂体 -甲状腺轴相对成熟 6 生后 12个月 反馈调节完全正常 Copyrights apply T3从 12周时的约 6ng/dL上升至足月时的45ng/dL TSH从 12周时的约 4mU/L上升至足月时的8mU/L T4从 12周时的约 2g/dL上升至足月时的10g/dL 胎儿期甲状腺激素水平 娩出后 30-60分钟内，血清 TSH浓度迅速上升至 60-80mU/L （与暴露于较冷环境以及脐带夹闭有
4、关）； 24小时后血清 TSH浓度迅速降低至20mU/L； 1周时降至 6-10mU/L； 4周时趋于平稳，略高于成人， 2岁达成人正常范围 TSH激增刺激甲状腺 T4分泌； 总 T4和 FT4在生后 24-36小时 上升至峰值（约 10-22g/dL和 2.0-5.0ng/dL），然后缓慢下降， 4周趋于平稳。 甲状腺分泌增加和 T4在外周组织中的转化， T3在生后 24-36小时 峰值约250ng/dL。 早产儿甲状腺功能 早产儿血清 T4浓度低的影响 3 与胎龄的关系 1 与出生后日龄的关系 2 Weight, grams T4, g/dL T4, nmol/L 2500 12.0 2.
5、0 154 26 T4 concentrations in preterm infants at birth, by birth weight (heel-stick samples obtained at 2 to 5 days of age) Adapted from Frank, JE, Faix, JE, Hermos, RJ, et al, J Pediatr 1996; 128:548. Graphic 51672 Version 3.0 脐带血总 T4和 FT4浓度与出生体重或胎龄成正比 胎龄越小、体重越低，浓度越低 与胎龄的关系 与 日龄 的关系 血清 TSH、 T4、 T3浓
6、度变化与足月儿相似 因下丘脑 -垂体 -甲状腺轴不成熟，不同胎龄、不同日龄，趋势有所不同 1周内逐渐升高， 7日达到高峰 胎龄越小，血清 TSH和 FT4浓度的增加幅度越小 1周后开始下降，出生体重越低、胎龄越小，下降更明显。 36周接近足月儿水平，但较足月儿仍略偏低 1. 和足月儿相比，早产儿在新生儿筛查中更容易出现低 T4水平。 I. 脐带血 T4浓度较低 II. 发育不成熟和 /或同时患有的非甲状腺疾病 III. 出生后正常的 T4浓度升高现象延迟 2. 从低甲状腺素血症中恢复后，血清 TSH水平在达到一个新的平衡前会出现短暂的升高。 3. 一些先天性甲状腺功能减退的早产儿可能出现一种生
7、化异常的非典型变化：血清 TSH升高延迟 ，初次筛查中 TSH可能出现 假阴性 结果。 早产儿血清 T4浓度低的影响 新生儿甲状腺功能筛查 1 先检测 T4，若 T4值低于一定浓度 (通常低于第 10百分位 )，则随后检测 TSH 2 初始即检测血液 TSH 3 同时检测 T4和 TSH 新生儿甲状腺功能筛查 先检测 T4 后检测 TSH a) 美国等西方发达国家，逐渐被 方案 2所替代 b) 适用于 血液 TSH浓度升高延迟的婴儿（早产儿） 中枢性甲状腺功能减退症的婴儿 （ TSH正常或减低） c) 缺点：漏诊部分中枢性甲状腺功能减退症婴儿（ T4水平常高于筛查临界值）和亚临床甲状腺功能减退
8、症婴儿 (血液 TSH升高但血液 T4正常 ) 新生儿甲状腺功能筛查 初始即检测血液 TSH a) 我国，运行良好 b) 高于某一水平 (血清 TSH30mU/L)的婴儿在1-3周龄时被召回进行临床评估和血清检测 c) 召回率低，约为 0.1%，但其中约有半数被诊断为甲状腺功能减低症 d) 漏诊：中枢性甲状腺功能减退 新生儿甲状腺功能筛查 同时检测 T4和 TSH a) 住院治疗的早产儿（甲功三项） b) 检出率高，但需临床医师结合日龄、胎龄判读 c) 假阳性率增高：筛查的 TSH结果轻度升高，但血清TSH水平正常 d) 导致婴儿父母不必要的焦虑 e) 可能与轻度甲状腺疾病的风险增加相关，随访
9、发现部分（ 32%）远期可能出现亚临床甲状腺功能减退症 # Leonardi D, Polizzotti N, Carta A,etl. Longitudinal study of thyroid function in children with mild hyperthyrotropinemia at neonatal screening for congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2679. Epub 2008 Apr 29. 新生儿甲状腺功能筛查 流程图 和结果判读 国内 Suggested pr
10、otocol for thyroid screening in preterm infants (birth weight 1500 g or gestational age 32 weeks) 新生儿常见甲状腺疾病 诊断和治疗 先天性甲状腺功能减低 病因 ： 甲状腺发育不良 (原发性甲状腺功能低下 )： T4、 T3降低， TSH明显升高 I. 缺如、发育不全或异位（异位占 2/3）。 II. 部分存在家族性 /遗传性成分： PAX-8、 FOXE1、转录因子 NKX2.1和 NKX2.52 III. 三体综合征 (唐氏综合征 )： 甲状腺功能减退症的发病率较高 甲状腺激素合成和分泌障碍 ：
11、甲状腺过氧化物酶活性缺陷、碘化物转运缺陷、过氧化氢生成缺陷等 TSH受体突变： TR-的基因 低 T4和 rT3水平、高 T3水平以及正常或轻度升高的 TSH水平 甲状腺激素转运障碍： MCT8基因 T3浓度升高 甲状腺激素代谢障碍： T4向 T3转化障碍 T3水平降低， T4水平较高 甲状腺激素抵抗： T4、 FT4、 T3和 FT3水平高伴血清 TSH水平正常或轻度升高 下丘脑或垂体病变（ 中枢性甲状腺功能减退症 ）： T4、 T3和 TSH皆减低 I. 可发生于产伤或窒息之后 II. 常合并其他先天性综合征，尤其是中线缺陷，如视隔发育不良或中线处唇裂和腭裂缺陷 III. 常同时伴有其他脑
12、垂体激素的缺乏症状 Symptoms临床症状 Sleepiness 嗜睡 Not waking for feeds 不能清醒进食 Poor/slow feeding 喂养较差、教慢 Signs体征 Cold extremities 四肢发冷 Prolonged neonatal jaundice 新生儿黄疸延长 Hypotonia 肌张力低下 Macroglossia 舌体肥大 Umbilical hernia 脐疝 Dry skin 皮肤干燥 Coarse/puffy face 粗糙 面部浮肿 Delayed bone maturation骨骼成熟缓慢 : large anterior fo
13、ntanelle大前囟 wide sagittalsuture 矢状缝宽阔 Also assess伴随症状 Congenital cardiac defects 先天心脏缺陷 Hearing loss 听力损失 Dysmorphic features (that may suggest a syndrome) 畸形特征（可能为某种综合征） 进一步检查： 放射性核素扫描 /B超 推荐从超声检查开始。如果超声检查发现异位甲状腺，则没有必要再行放射性核素成像，可避免射线暴露和过多的费用。 不推荐将上述任何一种检查作为常规检查，因为对于大多数病例，检查结果并不会改变治疗。 具有以下特征的婴儿，这些检查
14、可能提供有用的信息： 甲状腺功能轻度异常，而尚不清楚其是否需要甲状腺激素治疗的婴儿。 疑似有 T4合成中的某种酶缺陷的小型甲状腺肿的婴儿。 疑似有暂时性甲状腺功能减退症的婴儿。 监测所有 CH儿童的精神心理运动、语言发展及学校进步 对于可疑 CH的新生儿应评估先天性心脏缺陷，畸形、听力下降等 治疗： 尽快应用 左甲状腺素 口服 ， 压碎药片 推荐起始剂量： 10-15g/(kgd) 早产儿和低出生体重儿，推荐同样剂量 TSH升高较晚的病情较轻者： 8-12g/(kgd) 足以使甲状腺功能恢复正常 严重甲减（血清总 T4小于 5g/dL) 建议给予 12.5-15g/(kgd) L-T4起始剂量
15、与达到目标血清 T4浓度所需的时间呈负相关 : 相比甲状腺功能在治疗开始后 2周内达到正常的患者， 2周后才恢复正常者的认知功能、注意力及成就得分更低。 起始剂量为 50g/d患者的全量表 IQ得分比起始剂量为 37.5g/d的患者高 不应与大豆配方食品或含有浓缩铁或钙的制剂混合服用，可降低 L-T4的吸收； L-T4与食物和配方食品一起服用时的吸收稍有降低； 建议固定的给药方式 (每日给药时间和是否与食物同服 ) 初始目标： 尽快将血清 T4浓度恢复至 10g/dL以上； 将血清 T4或 fT4的浓度保持在儿科参考范围的上半部分； 1岁以内儿童的 T4水平应为 10-16g/dL。 次要目标
16、：使血清 TSH恢复正常（ 2-4周的时间） 血清 TSH浓度应低于 5mU/L，最好为 0.5-2.0mU/L。 治疗 随访 频率：监测 FT4 TSH L-T4治疗开始后的第 2周时随访 1次，然后每 2周 1次，直到血清 TSH水平正常 出生后的头 12个月内每 1-3个月检测 1次 （应 使用该范围中的最高频率来检测中至重度甲减婴儿 ） 1-3岁时，每 2-4个月 1次 (但我们建议每 1-3个月 1次 ) 此后每 6-12个月 1次，直到生长完成 改变剂量后 4-6周时随访 怀疑患者的依从性或检查结果异常时，应增加随访频率 治疗中不能根据单纯、高的游离 T4而减少左甲状腺素的剂量 再
17、评估：诊断不明确的病历，应在 3岁时再次评估评估：在一段时间内撤掉左甲状腺激素，生化监测及甲状腺影像学检查。 暂时性先天性甲状腺功能减低症 法国新生儿筛查项目 :40%的患者的先天性甲状腺功能减低症是暂时性的 常见病因： 碘缺乏 欧洲 封闭性抗体或抗甲状腺药物经胎盘转运 患自身免疫性甲状腺疾病的母亲的婴儿 抗甲状腺药物 妊娠期甲状腺功能亢进的母体使用的抗甲状腺药物可通过胎盘 碘暴露 胎儿或新生儿暴露于高剂量碘：孕期采用 胺碘酮 治疗心律失常的母亲的婴儿 母亲或婴儿使用含碘抗菌药物 孕期使用放射学造影剂行羊水胎儿造影 妊娠期间摄入过量的碘 肝脏血管瘤 引起 3型脱碘酶水平增加，导致“消耗性甲状腺
18、功能减低” 双氧化酶 (DUOX1和 DUOX2)基因突变 甲状腺激素合成过程中甲状腺过氧化酶所必需的 治疗和随访同先天性甲状腺功能减低 亚临床甲状腺功能减退症 高 TSH血症或代偿性甲减 临床最常见：比临床甲减的发病率高出 6倍，约为 1/590 血清学： 总 T4或游离 T4浓度正常而血清 TSH浓度偏高 诊断标准：出生周内 TSH9.0mIU/L， 3周 TSH7.0mIU/L， 4周后 TSH4.0mIU/L。 定期监测患儿血 TSH浓度变化 过 90%患儿甲功会恢复正常 。 随访 ： 1次 /月 ， 至少 6个月，最好 1年。 建议：短期、小剂量替代治疗，以免影响体格及智力发育。 新生儿 Graves病 自限性： 3-12周后自发缓解。 也可能十分严重，甚至危及生命，并且损害神经发育 发病机制 母体的刺激性TSHR-Ab经胎盘传递 Graves病女性所生的婴儿出现甲亢 诊断标准： FT4和总 T3升高而 TSH降低 发生率约为 1/25,000 持续性肺高压 (罕见 ) 胎儿水肿 (不常见 ) 多食，但体重不增，排便次数增加 肝脾肿大 弥漫性甲状腺肿，偶尔压迫气道 凝视，偶见眼球突出 临床症状 出生体重小于胎龄 (宫内生长受限 ) 早产 小颅畸形 额部隆起和三角形面部 皮肤温暖、潮湿 易激惹、多动、躁动和睡眠差 心动过速伴洪脉，偶有心脏扩大、心律失常或心力衰竭
