1、【综 述 】胆汁酸螯合剂类降血脂药研究进展江文文( 中国医科大学 ， 辽宁 沈阳 110013)【摘要 】 随着对高血脂发病机制的深入了解以及他汀类药物的广泛应用 ， 胆汁酸螯合剂类药物在高血脂治疗中的临床地位明显下降 ，但这类药物具有独特的作用机制 。本文对胆汁酸螯合剂类药物的作用 、不良反应与进展进行综述 ， 希望对这类药物的临床应用有所帮助 。【关键词 】 胆汁酸螯合剂 ; 离子交换树脂 ; 胆汁酸肠肝循环 ; CYP7A1; LDL; 考来烯胺doi: 103969/j issn1672 0369201511038中图分类号 : 5892 文献标识码 : A 文章编号 : 1672 0
2、369( 2015) 11 0067 031 胆汁酸的概述胆固醇的主要代谢途径是在肝内转化为胆汁酸( Bile acid， BA) ， 胆汁酸的生成有两种途径 : 一是经典途径 ， 为主流途径 ， 正常人体约 50% 的胆固醇在肝细胞内经限速酶胆固醇 7 羟化酶 ( CYP7A1) 合成初级胆汁酸 ， 这一过程受胆汁酸的反馈调节 ; 另一条是胆固醇在肝细胞内由 27 羟化酶 ( CYP27A1)与胆固醇 12 羟化酶 ( CYP8B1) 启动的替代途径 ，它不受胆汁酸反馈调节 1， 2; 除此之外 ， 胆汁酸合成途径包括有极少量的 、由肝脏和大脑相关羟化酶参与过程 3。肝脏内合成的初级胆汁酸由
3、胆盐输出泵 ( BSEP泵 ) 入胆小管进入胆囊 ， 再分泌入小肠 ， 在肠道细菌的作用下转化为次级胆汁酸 ， 再在小肠中通过主动 、被动两种转运机制被重吸收 。其中主要重吸收机制发生在回肠 ， 依赖回肠刷状缘钠依赖性胆汁酸转运体 ( ASBT) 主动重吸收入小肠黏膜细胞 ， 与胆汁酸结合蛋白 ( IBABP) 结合后经门静脉进入肝脏 ， 再经BSEP 泵入胆囊 ， 形成胆汁分泌 ， 这即是经典的胆汁酸肠肝循环 4。肠道中 95% 的胆汁酸被重吸收 ，5%经粪便排出 ， 据实验报告 ， 从肠道吸收的胆汁酸总量可达 12 24 g/d， 而正常人肝脏每天生成胆汁酸的量为 02 06 g 5。胆汁
4、酸的主要生理功能有促进脂肪的乳化 、提高脂肪酶的活性 、消炎杀菌 、维持胆固醇的生态平衡及保肝利胆等 6， 这些主要生理功能与胆汁酸螯合剂类药物的不良反应密切相关 。2 胆汁酸螯合剂类药物的作用机制与特点21 对胆汁酸肠肝循环的影响 胆酸螫台剂 ( 包括带烷基季铵盐 、苄基季铵盐 、睬唑鼢盐活性基团的阴离子交换树脂 ) 是一类阴离子交换化合物 ， 在肠道内与胆汁酸呈不可逆性结合 ， 因而阻碍了胆汁酸的肠肝循环 ， 促进胆汁酸从粪便排出 ， 从而加速胆固醇向胆汁酸的转化 ， 降低肝内和血浆内胆固醇水平 。长期给药血浆总胆固醇水平下降 10% 30% 低密度脂蛋白下降 10% 35%。因胆汁酸螯合
5、剂类药物不被机体吸收 ， 不进入全身循环 ， 故使用安全可靠 。22 对胆汁酸合成基因的调节作用 这类药物能使 CYP7A1 活性增加 ， 促进胆汁酸的合成 。已有实验研究证明 ， 回流入肝脏的胆汁酸能激活法尼酯衍生物 X 受体 ( FX) ， 从而调节肝内 CYP7A1 的活性和胆汁酸合成 。而胆汁酸螯合剂类药物减少胆汁酸回流入肝脏 ， 使肝脏这种受体 ( FX) 失活 ， 继而解除对 CYP7A1 转录的抑制 ， 促进肝内胆汁酸合成 ， 从而维持体内胆汁酸池平衡 。因此 ， 由于胆汁酸合成增加而消耗了体内胆固醇 ， 使血清胆固醇水平下降从而达到了降血脂的目的 2， 7， 8。23 使 LD
6、L 受体表达增加 肝内合成胆汁酸消耗胆固醇 ， 故需要从外周组织获取更多的胆固醇 ， 从而肝细胞表面 LDL 受体活性增强 ， 数目增多 ， 更多的外周低密度脂蛋白转运到肝以补充肝内胆固醇的缺乏 。在 LDL C 水平在 130 220 mg/dl( 平均 158mg/d1) 的患者中进行的研究显示 ， 用药 24 周后可使 LDL C 平均降低 15% 18%， 总胆固醇平均降低 7% 10% 9。24 减少肠道对胆固醇的吸收 由于肠道吸收外源性胆固醇的过程中需经过胆汁酸的乳化 ， 而被树脂螯合后了的胆汁酸随粪便从肠道排出 ， 故影响了胆固醇从肠道的消化吸收 。3 胆汁酸螯合剂类药物临床应用
7、及疗效本类药物适用于除纯合子家族性以外的任何高胆固醇血症 ， 如杂合子家族性高脂血症 ( FH) ， 其中盐酸考来维仑作为美国国家脂质协会 FH 的治疗的推荐用药 11。此外对妊娠高血脂患者 ， 树脂类药物是惟一安全的降脂药物 。该类药物可单独或与他汀类药物联合使用 。胆汁酸螯合剂类药考来烯胺曾是762015 年 06 月第 27 卷 半月刊 第 11 期中国民康医学Medical Journal of Chinese Peoples HealthJun， 2015Vol27 Semimonthly No11国外常用的 3 个主要调脂药 ( 吉非贝齐及洛伐他汀 )之一 ， 考来烯胺治疗高脂血症
8、疗效优于非诺贝特 ， 与他汀类药物合用 ， 胆固醇 、LDL ch、ApoB 下降及HDL 水平增加幅度更大 12。近期有学者将瑞舒伐他汀与考来烯胺治疗血脂异常的临床疗效作了观察 ， 结果显示两者疗效均确切 ， 但更多报告都倾向于这类药物与他汀类药物联合应用得到更好的疗效 13， 14。经更多的医院降血脂药物处方报道分析及市场调查研究发现 ， 自 2008 年至 2012 年降脂类药物应用的排序大概是他汀类 、贝特类 、中成药 、海鱼油制剂及其他 ， 其中他汀类药物所占比例逐年增长到70%甚至以上 15， 16。近些年胆汁酸螯合剂类药物在临床应用极少 ， 文献报道其具有较严重胃肠道的不良反应
9、， 几乎退出了市场 ， 但这类报道却缺乏令人信服的实际数据 。4 胆汁酸螯合剂类药物不良反应与处理( 1) 最常见的不良反应为便秘 ， 可考虑常规使用大便软化剂 。此外胆汁酸的缺乏会干扰脂肪吸收引起脂肪泻 。( 2) 剂量过大 ， 如考来烯胺为 5 24 g/d， 考来替泊为 5 30 g/d， 分 2 至 3 次于餐前服用 ; 并有氨臭味 ， 使患者难以忍受 ， 特别是非重危患者 ， 往往不愿服药 。( 3) 明显的肠胃道不良反应 ， 如消化不良 、便秘 、恶心 、腹痛 、痔疮 、肛裂 、疝加剧等 ， 给长期用药带来困难 。( 4) 由于该药是结合型树脂 ， 故长期应用可以致多种维生素 A、
10、D、K 的吸收减少引起脂溶性维生素不足 ， 此外 ， 还可影响镁 、钙 、铁 、锌的吸收 。因此 ，应用时要注意补充相应元素 。( 5) 影响一些酸性药物的吸收 ， 如噻嗪类 ， 香豆素类及洋地黄类 ， 故建议与其它药物合用时最少间隔 4 6 h。这些不良反应比其他药物症状要轻 ， 多存在于大剂量用药与高龄患者 。以往的报道也只有停药后引起腹胀的具体数据证明 ， 其他不良反应的数据比较匮乏 。由于目前对其应用尚不广泛 因而缺乏大规模临床研究 17， 18。5 研究进展考来烯胺 ( 苯乙烯季铵盐型阴离子交换树脂 ) 、考来替泊 ( 二乙基五胺和环氧氯丙烷的共聚物是最早上市的两个胆汁酸螯合剂类药物
11、 。由于上面所述的不良反应 ， 故许多国家的药厂和研究机构一直在致力于开发新的胆酸盐螯合剂 ， 研制该药替代品的主要目标是大幅度降低剂量 ， 减少乃至消除副作用 。就以上两种药而言言 ， 主要通过提高螯合剂的离子交换容量 ( 如采用结构简单的轻型聚台物骨架 ， 引入活性更强的离子交换基团 ) ; 使离子交换基团充分发挥作用 ( 如合成微孔网络状的聚台物 ， 在交换基团和聚台物骨架之间引入空间臂 ， 以及优化聚合物结构 ，使离子交换基团密度合理化和分布均匀化 ) 和增加对胆酸阴离子结台的选择性等途径加以改善 。比较有成就的是盐酸考来维仑 ( 商品名 Welchol) 由 Gel-Tex Phar
12、macceuticals 公司开发 ， 2000 年在美国上市 ，在胆汁酸螯合剂类药物发展历程中获得的一个最大突破 19。它是丙烯胺盐酸盐聚台物类凝胶吸附剂 ，相对于考来烯胺 、考来替泊 ， 它与胆酸的亲和力更强 ， 故在降低胆固醇和增加胆酸排泄上比考来烯胺和考来替泊更为有效 ， 可以更低剂量的使用 ， 从而减少胃肠道不良反应 ， 与其他药物间的相互作用潜力也更低 20。在新型吸附剂的开发过程中 ， 通过对分子结构设计在骨架分子上引入活性基团 ， 以期借助离子交换 、静电引力 、氢键及疏水键相互作用等与胆酸或胆固醇相结合 ， 提高其吸附能力和选择性 ，sKF 97426 A， DMP 504，
13、 GTl6 239， McI 196 这些合成大分子吸附剂便是这种想法较成功的进步 21， 但从随后的文献报道中并未发现有更多的进展 。而在剂型赋性剂方面的研究更是少之又少 ， 曾有学者做了考来烯胺及考来替泊与六种赋性剂接受度的调查 ， 在味道上 ， 6 种麟形剂配成的制剂以桔子饮料平均得分最高 ， 其次为葡萄汁 、苹果汁 、桔子汁 、苹果酱和水 22。在剂型改造方面的突破几乎为零 ， 药剂领域中的新技术新剂型并未在这类药物上得到应用 。6 结语胆汁酸螯合剂类降血脂药值得更好的发展 ， 但实际情况却是与之相反 。与近些年他汀类药物的飞速发展相比 ， 这类药物的研究停留在 20 世纪初 。随着现
14、代药学专业的极大进步 ， 比如药剂学领域的脂质体的发展 ， 或许可以改善这类药物的不良气味 。在其结构 、剂型方面这类药物都值得进一步研究 ， 以获得更好推广 。而这类药物一大特色是不被人体吸收 ， 值得某些新药开发时借鉴 ， 以减少药物不良反应 。参考文献 1 匡荣光 ， 王建文 胆汁酸合成及转运机制的研究热点 J 医学检验与临床 ， 2012，( 5) : 69 70 2 肖梦宇 胆汁酸代谢及相关核受体研究进展 J 中国城乡企业卫生 ， 2014，( 3) : 13 14862015 年 06 月第 27 卷 半月刊 第 11 期中国民康医学Medical Journal of Chine
15、se Peoples HealthJun， 2015Vol27 Semimonthly No11 3 Esteller A Physiology of bile secretion J Gastroenterology， 2008，14( 37) : 5641 5649 4 Xu G， Shneider BL， Shefer S， et al Ileal bile acid transport regu lates bile acid pool， synthesis， and plasma cholesterol levels differ ently in cholesterol fed r
16、ats and rabbits J J Lipid es， 2000，41: 298 304 5 聂青 ， 张亚飞 胆汁酸代谢 J 基础医学与临床 肝脏 ， 2004，9( 4) : 247 249 6 王继强 龙强 李爱琴 ， 等 胆汁酸的生理功能及在养殖业上的应用 J 中国动物保健 ， 2009，( 7) : 103 107 请作者补充卷 7 邱冬妮 胆汁酸经典合成途径的基因调节研究 复旦大学博士学位论文 ， 2008: 1 90 8 邱冬妮 ， 孙旭 ， 钟良 ， 等 考来烯胺对胆汁酸合成的基因调节作用 J 肝脏杂志 ， 2008，( 5) : 390 392 请作者补充卷 9 王宇姣
17、胆汁酸螯合剂高脂血症治疗药 J 国外医药 合成药 生化药 制药分册 ， 2001，( 6) : 376 376 请作者补充卷 10 李元建 药理学 M 北京 : 高等教育出版社 ， 2008: 186 192 11 吴娜琼 2011 美国国家脂质协会成人家族性高胆固醇血症患者管理建议解读 J 中国医学前沿杂志 ， 2012， 4( 2) : 48 54 12 陆德澄 ， 汤永祥 ， 戴玉瑛 ， 等 考来烯胺治疗原发性高脂血症67 例 J 新药与临床 ， 1994， 13( 6) : 328 331 13 胡京光 瑞舒伐他汀与考来烯胺治疗血脂异常的疗效观察 J 临床医学 ， 2014， 34(
18、3) : 14 16 14 凌树森 ， 顾十健 ， 郑湘寅 ， 等 考来烯胺与其他类型降脂药联用的临床价值 J 药学进展 ， 2004， 28( 7) : 332 15 陈桂江 ， 易建华 ， 陈辉芳 ， 等 文船医院 200 2011 年调血脂药应用分析 J 医药前沿 ， 2013，( 1) : 77 79 请作者补充卷 16 邵洪英 2010 2012 年我院住院患者调节血脂药应用分析 J 现代医院 ， 2013， 13( 7) : 77 78 17 范琳琳 ， 孙佩男 ， 施孝金 调脂药物的合理用药与不良反应 J 2012， 3( 11) : 7 10 18 王怀良 临床药理学 M 北京
19、 : 高等教育出版社 ， 2009: 209 210 19 辛丹丹 宝贵荣 博 格日勒图 那日苏 国内外降脂药物的研究进展 J 内蒙古中医药 ， 2013，( 21) : 149 151 ( 请作者核实文献作者名称 ， 不同作者用逗号分隔 ! ) 请作者补充卷 20 张印俊 降血脂药物的研究进展 J 国外医药抗生素分册 ，2003， 24( 6) : 241 245 21 汪劲松 茹宗玲 高春娟 ， 等 降胆固醇类聚合物吸附剂的研究进展 J 现代化工 ， 2003， 23( 增刊 ) : 58 61 22 Shaefer Ms 消胆胺及考来替泊与六种赋型剂合用接受度 J Clin Pharm，
20、 1987，( 51) : 164 166 请作者补充卷 23 许关煜 胆酸螯合剂类降胆固醇药物研究进展 J 中国医药工业杂志 ， 1992，( 23) : 470 475 请作者补充卷( 收稿日期 : 2014 12 13)编辑 :赵学征【综 述 】浅谈毛冬青的临床应用张红蕊( 河南省邓州市中医院药剂科 ， 河南 邓州 474150)【摘要 】 毛冬青具有清热解毒 、消肿止痛 、活血通脉的功效 ， 广泛用于心绞痛 、慢性肾炎 、脉管炎与缺血性脑中风的治疗中 。本文就毛冬青的药理作用与临床应用进行综述 ， 旨在能为毛冬青的广泛应用提供一定参考 。【关键词 】 毛冬青 ; 药理作用 ; 临床应用
21、doi: 103969/j issn1672 0369201511039中图分类号 : 2827107 文献标识码 : A 文章编号 : 1672 0369( 2015) 11 0069 02毛冬青又名六月霜 、山冬青 、茶叶冬青 ， 在南方地区种植广泛 。本草纲目 中记载 ， 毛冬青清热解毒 、养肝护肝的作用显著 ， 尤其适用于咽喉肿痛 、咳嗽咳痰 、失眠上火 、烟酒过多的人群 。而且 ， 毛冬青能够调理五脏六腑 ， 增强免疫力 ， 代茶饮延年益寿的功效明显 ， 安全有效 。临床证实 ， 毛冬青治疗冠心病 、脉管炎 、小儿上呼吸道感染 、心血管病的疗效确切 。1 毛冬青的药理作用11 抗凝降
22、压 动物试验显示 ， 毛冬青不会影响主动脉细胞内钙离子的外流与内流 ， 但可以有效抑制由去甲肾上腺素或高钾导致的主动脉细胞中钙离子的内流 1。说明毛冬青可针对主动脉平滑肌细胞中的钙通道起到一定的拮抗作用 ， 从而发挥降压作用 。蔡雄 2等针对毛冬青保护主动脉内球囊损伤的试验进行研究 ， 结果发现 ， 毛冬青能够降低血栓素 A2， 升高前列环素 ， 阻止动脉内膜出现增厚现象 。结合大量研究 ， 笔者认为 ， 毛冬青可对血栓素 A2 的合成释放产生抑制 ， 有利于前列环素的快速分泌 ， 从而保持血栓素 A2 与前列环素间的平衡 ， 发挥抗凝降压作用 。刘世杰 3等通过研究提出 ， 毛冬青能够抑制PDE 活性 ， 由此说明毛冬青可以提高 cAMP 水平 。张方林认为 ， 毛冬青酸抗静脉血栓与抗动脉的效果显著 ， 有利于抑制胶原与二磷酸腺苷诱导造成的血小板集聚 ， 增加 cAMP 与前列环素含量 。笔者给予成年大鼠毛冬青甲素体内注射 ， 结果发现 ， 毛冬青能962015 年 06 月第 27 卷 半月刊 第 11 期中国民康医学Medical Journal of Chinese Peoples HealthJun， 2015Vol27 Semimonthly No11
