1、*作者简介：罗敏，学士。研究方向：临床药学 电话：028-85422692。Email：#通讯作者：教授，硕士生导师，主任药师。研究方向：临床药学 电话：028-85423953 Email：静脉滴注胺碘酮致肝肾功能不全 1例及其文献复习罗 敏 1*，李思远 2，唐 尧 1#四川大学华西医院药剂科，成都 610041四川大学华西医院老年科，成都 610041摘 要 通过报道 1例静脉滴注胺碘酮致肝肾功能不全的案例，回顾学习胺碘酮致肝肾功能不全的相关文献，进行静脉胺碘酮致肝肾功能不全的可能性评估，探讨胺碘酮静脉滴注致肝功能不全的的作用机制，进而提出胺碘酮静脉使用的药学监护，以引起临床医师和临床药
2、师高度重视，从而及时识别和防治胺碘酮所致肝肾功能不全。关键词 胺碘酮；肝功能不全；肾功能不全；文献复习Intravenous amiodarone induced hepatic and renal insufficiency: A case report and review of the literature LUO Min1，LI Si Yuan 2，TANG Yao 11.Dept. of Pharmacy, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, China 2.Dept. of Geriatrics，We
3、st China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, ChinaAbstract We reported one case of intravenous amiodarone induced hepatic and renal insufficiency ，assessed the possibility of the adverse drug reaction，reviewed related literature of the mechanism of amiodarone induced hepatic insufficienc
4、y， and summarize the pharmaceutical care points，These were hoped to attract the attention of clinicians or clinical pharmacists, in order to Timely recognize and effectively prevent or treat Intravenous amiodarone induced hepatic and renal insufficiency.Key words Amiodarone；Hepatic insufficiency；Ren
5、al insufficiency；Literature review胺碘酮是含碘苯唑呋喃衍生物，最早应用于临床是作为抗心绞痛药物，在其应用的过程中发现抗心律失常作用，现被认为是最有效的广谱抗心律失常药物1。国内外相继出台了一系列的胺碘酮临床合理使用的相关指南2,3。但鉴于胺碘酮自身固有的药理药动学特性及其心脏及心脏外的毒副作用使其在临床上的选用仍存在一定的限制。胺碘酮严重的心脏毒副作用为引发严重的心律失常作用，其严重的常见的心脏外毒副作用有甲状腺功能不*作者简介：罗敏，学士。研究方向：临床药学 电话：028-85422692。Email：#通讯作者：教授，硕士生导师，主任药师。研究方向：临床药
6、学 电话：028-85423953 Email：全、角膜微沉淀、肺纤维环等。静脉使用胺碘酮常见的不良反应有静脉炎、低血压、心动过缓等，而导致严重的肝肾功能不全的情况比较罕见。本文报道一例静脉注射胺碘酮致肝肾功能不全病例，并结合文献分析讨论如下：1 临床资料患者，男，63 岁，因“心累、气紧 1年，加重 1+月”入院。患者于 1年前无明显诱因开始出现气紧，伴心累，无胸闷、胸痛、头晕、恶心、呕吐、发热、咳嗽、咳痰等不适，未诊治。1+月前患者感心累、气紧明显加重，伴夜间阵发性呼吸困难，伴乏力、头昏，伴恶心、纳差，无发热、咳嗽咳痰、黑曚、胸闷、胸痛、尿少等，于当地医院就诊，查心脏彩超示：全心增大，左室
7、壁增厚，左室舒张功能降低，二、三尖瓣返流（轻度） 。腹部 B超示：肝脏偏大，肝回声增强，胆囊结石。住院治疗 13天（具体不详）后好转出院。1 周后因上述症状加重再次入院，诊断为：扩张性心肌病，全心增大，室性早搏，给予降压、利尿、营养心肌等治疗，症状改善不明显，伴干咳，无发热、咳痰，于 2010-10-03急诊以“扩心病”收入心脏内科。患者一般情况可，有 20+年的痛风病史，否认肝炎、结核或其他传染病史，否认过敏史，40+年前曾行“腹股沟疝”手术，1 年前行“左眼白内障”手术。无吸烟史，嗜酒 20+年，戒酒半年。入院查体：T：36.5，P：107 次/分，R：20 次/分，BP：135/82mm
8、Hg。神志清楚，急性病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉正常。心界向左下扩大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，双肾未触及。双下肢轻度水肿。辅助检查：血常规：HGB 135g/l，PLT 64*109/l，WBC 4.42*109/L，N 60.6%。凝血常规正常。血生化示：总胆 34.6 umol/l，直胆 16.8umol/l，余指标正常。心肌标志物：肌红蛋白 80.07ng/ml，肌钙蛋白 20.1ng/L，CKMB
9、4.06 ng/ml。BNP 5415 ng/l。胸片示：心影增大，双肺门增大增浓，双肺纹理增大、增粗，双肺散在小斑片状模糊影，右侧肋膈角变钝。心脏彩超示：LV 70mm，LA56mm ，RV 28mm ，RA63mm54mm ，EF 24%。入院诊断：1、扩张性心肌病，心脏长大，窦性心动过速，心功能 IV级，全心衰 2、肺部感染 3、痛风 。入院后给予地高辛片 0.125mg qd、呋塞米片 20mg bid、螺内酯片 20mg qd，酒石酸美托洛尔片 12.5mg bid等缓解心衰治疗，哌拉西林舒巴坦钠 3.0g q12h抗感染治疗及其它药物祛痰、保胃、维持电解质平衡等治疗，并请风湿免疫科
10、会诊，遵会诊意见加用强的松片 10mg qd 治疗痛风，患者于入院第 4天晚上曾出现胸骨下段疼痛，急查心电图示：室性早搏，ST 段较前有轻度抬高，心肌标志物示：肌钙蛋白-T 2038.0 ng/L，肌红蛋白 *作者简介：罗敏，学士。研究方向：临床药学 电话：028-85422692。Email：#通讯作者：教授，硕士生导师，主任药师。研究方向：临床药学 电话：028-85423953 Email：134.30 ng/ml，CK-MB 14.53 ng/ml。尿钠素 21319 pg/ml。因心衰控制不理想及冠心病待排于入院第 7天遂转入 CCU进一步治疗。转入后查体：一般情况及精神差，皮肤巩膜
11、轻度黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉轻度充盈。心界向左下扩大，房颤律，各瓣膜区未闻及杂音。双肺散在湿罗音，腹部膨隆，肝、脾触诊不满意。双下肢凹陷性水肿。右膝部红肿。给予抗凝，抗血小板等治疗，于 2010-12-13发生短暂意识丧失，心电图示：室速，立即给予电复律，转为窦性心律，意识恢复，同时给予胺碘酮注射液 600mg（生产企业：Sanofi Winthrop Industrie，批号：0A006）+5%葡萄糖注射液 500ml静脉维持治疗 3天，病情稳定后转入普通病房治疗，复查生化提示肝肾功能不全（具体数值及其动态变化见表 1） ，凝血常规：PT 18.6 秒，APTT 78.0 秒，
12、D-二聚体 676.00 D-DUug/l。查肝炎标志物及输血前全套均正常。患者的肌酐值进行性升高，并出现嗜睡，查血气及血氨正常，分别请消化内科，肾内科及神经内科会诊，考虑肝肾功损害与原发病有关，药物性因素不能排除，遵会诊意见加用保肝及保肾药物，患者意识逐渐恢复正常，肝酶及肌酐明显下降，肌钙蛋白下降至 210.3 ng/L，每日小便量约 2000ml，BP 维持在 110/70mmHg左右，无心累、气紧、胸痛、胸闷等不适，一般情况可，好转出院。出院诊断为“1、扩张性心肌病，心脏长大，窦性心动过速，心功能 IV级，全心衰 2、肺部感染 3、痛风 4、急性肝功能不全 5、急性肾功能不全” 。表 1
13、 使用胺碘酮注射液前后肝肾功治标变化用药前 用药后院外 12.4 12.8 12.14 12.16 12.20 12.24ALT(IU/L)_ 12 99 3681 2320 862 285AST(IU/L)_ 17 29 10418 3311 551 74TBIL(mol/L)34.6 128.3 40.1 73.8 83.7 56.5 52.7DBIL(mol/L)16.8 36.6 22.9 35.7 55.8 43.8 31.2IBIL(mol/L)_ 91.7 17.2 38.1 27.9 12.7 21.5BUN(mmol/L)_ 7.06 7.51 16.07 29.12 29.
14、28 19.72CREA(mol/L)_ 86.8 86.0 199.4 469.3 474.1 240.0LDH(IU/L)_ 188 473 9225 1487 276 227*作者简介：罗敏，学士。研究方向：临床药学 电话：028-85422692。Email：#通讯作者：教授，硕士生导师，主任药师。研究方向：临床药学 电话：028-85423953 Email：HBDH(IU/L)_ 155 454 4133 671 242 1952 分析与讨论2.1 患者静脉注射胺碘酮致肝肾功能不全可能性的评估胺碘酮不良反应较多，Vassallo 等1搜索了 Midline数据库 19702007年
15、的关于胺碘酮的相关文献，故纳入 92篇文献，其不良反应的分析结果显示：包括角膜微沉淀(90%)，视神经病变/炎(1% 2%)，蓝灰色皮肤色斑(4%9%)，光过敏(25%75%)，甲状腺功能减退(6%)、甲状腺机能亢进(0.9%2%)，肺毒性(1%17%)，周围神经病变(每年 0.3%)，肝毒性(酶学水平 15%-30%；肝炎和肝硬化 3%每年 0.6%)，肾脏损害的发生率较低。但是口服胺碘酮及静脉胺碘酮的不良反应是不尽相同的，有些在静脉使用胺碘酮时常见的不良反应在口服时少见，同时与个体也有关系。黄兴福等4 对阜外医院在 2003.102005.09的静脉使用胺碘酮的全部住院病历进行回顾性分析，
16、共纳入 1214例患者，其分析结果显示，脉胺碘酮后出现肝功能异常的发生率为 126，男性比女性更容易发生肝功能异常。重度肝功能异常（1.1） ，严重心动过缓 (0.58)，低血压 4例（0.33） ， ，过敏反应（0.08%） ，未发现严重的肾功能受损的情况。而关于此患者的静脉胺碘酮致肝肾功能不全，根据 Naranjo概率评分得分分别为 7分和 3分5（见表 2） ，即对于此患者胺碘酮致肝功能不全的可能性很高，同时也存在致肾功能不全的可能。针对肝功能不全，考虑到患者基本疾病是严重心衰，同时于 12.07晚间出现过胸痛，需排除“心源肝病” 、充血性/缺血性肝病心功能不全及心肌梗塞等也可能引起肝酶
17、的变化， 而 12.08复查的生化结果基本正常，可以排除心衰及心肌梗塞引起的肝酶升高。同时查肝炎标志物及输血前全套均正常，可排除基础肝病所致的肝酶升高。故此患者的肝酶改变很大可能性是由静脉胺碘酮引起的。而针对肾功能不全，患者有痛风史，不能排除是痛风的疾病发展所致的肌酐升高，但是根据评分标准，也不能排除静脉胺碘酮的可能性。表 2 药品不良反应/事件可能性分析：Naranjo 概率评分是 否 不清楚肝功能不全肾功能不全以前有无关于此不良反应/事件的结论性报告？ +1 0 0 +1 +1不良反应/事件是否在使用可疑药物之后出现？ +2 -1 0 +2 +2停药或给予相应拮抗剂后不良反应/事件是否改善
18、？ +1 0 0 +1 +1再次使用可疑药品后是否再次出现相同的反应/事件？ +2 -1 0 0 0反应/事件是否有其他解释（合并用药、病情进展、 -1 +2 0 +2 -2*作者简介：罗敏，学士。研究方向：临床药学 电话：028-85422692。Email：#通讯作者：教授，硕士生导师，主任药师。研究方向：临床药学 电话：028-85423953 Email：其它治疗）？当给予安慰剂时是否出现相同的反应/事件？ -1 +1 0 0 0是否检测了血（或其他的液体）中药物中毒浓度？ +1 0 0 0 0增减药物剂量，不良反应/事件是否变重或减轻？ +1 0 0 0 0患者以前使用此药物或其类似
19、物时有无相似不良反应/事件？+1 0 0 0 0不良反应/事件是否可被现有证据证明？ +1 0 0 +1 +1+7 +3总分 不良反应可能性分级9 高度可能的5-8 很可能的1-4 可能的0 可疑的2.2 胺碘酮导致患者肝肾功能受损的机制此患者的肾功能受损与静脉胺碘酮的相关性较低，研究匮乏，此处就不予讨论。此处主要讨论静脉应用胺碘酮导致肝损害机制，目前的研究提示可能的机制主要有以下三种：（1）聚山梨酯 80引起肝损害。胺碘酮是高脂溶性的药物，其注射液使用助溶剂聚山梨酯80增加其溶解性，而聚山梨酯 80的质量浓度是胺碘酮的 2倍，为 10%。聚山梨酯 80导致肝损害的机制6，7，8，9，10可能
20、为：聚山梨酯 80可抑制 ATP酶从而影响 P糖蛋白对胺碘酮的结合转运，也能抑制细胞色素 P450同工酶 CYP3A4来减少胺碘酮的代谢，引起胺碘酮的蓄积；聚山梨酯 80同胺碘酮一样可以导致肝细胞的破坏，通过乳化作用是细胞膜液化，破坏肝细胞膜的完整性；聚山梨酯 80有一定的降低血压作用，快速静脉给入时易致低血压反应，使重要器官包括肝脏灌注不足，从而引起肝损害。 （2）胺碘酮及代谢产物均可致肝细胞破坏，其代谢产物去乙基胺碘酮能明显抑制细胞色素 P450同工酶CYP3A4、CYP2C8，从而影响胺碘酮的代谢，增加其在肝内的浓度。另一方面胺碘酮的有毒代谢产物去乙基胺碘酮能够抑制肝细胞呼吸链，从而导致
21、线粒体失活，引起肝毒性，而其又依赖于 CYP3A4代谢而来，故 Zahno等11探讨了细胞色素 CYP3A4在胺碘酮所致肝损害中的作用，结果显示高度活跃的 CYP3A4也是胺碘酮致肝损害的高危因素。同时提示胺碘酮与 CYP3A4诱导剂一起使用是也可能致命的。 （3）有研究称心力衰竭、基础肝病及合并用药等增加了胺碘酮致肝损害的易感性12。但是 Mattar 等13回顾性分析了 409例患者使用胺碘酮的患者，亚组分析了胺碘酮致肝毒性的可能的高危因素（包括代谢综合征含大剂量使用他汀类药物、心力衰竭）的患者，其结果显示，在平均超过 3年的时间中，胺碘酮相关的肝损害发生率很少，同时无论患者伴或不伴有代谢
22、综合征或心功能不全，其肝损害*作者简介：罗敏，学士。研究方向：临床药学 电话：028-85422692。Email：#通讯作者：教授，硕士生导师，主任药师。研究方向：临床药学 电话：028-85423953 Email：发生率没有差异的。同样的，Kum 等14也得出了类似的结论，无论患者是否有肝脏基础疾病，是否伴有肝酶升高，其发生严重肝功能损害的情况是无显著性差异的。综上，就目前来说胺碘酮致肝肾损害的机制不甚明确，但总的来说胺碘酮致严重的肝肾损害较罕见，也无特别有效地预测因素4，故临床上主要也是关注于监测。2.3 静脉胺碘酮使用时的药学监护静脉使用胺碘酮合理使用需要注意一下三点：一要严格掌握适
23、应症。二要正确给药，因胺碘酮注射液给药后个体差异大，在面对危及生命的心律失常，需要进行合适的剂量调整。通常初始治疗推荐 24小时内给予 1000mg，即头 10min150mg快速滴注，然后 6小时给药 360mg，余下 18小时给药 540mg维持。胺碘酮短期应用安全性较好，Vassallo 等总结了详尽的胺碘酮用药监护方案及推荐调药方案 1，需注意的是使用胺碘酮前尽量做到基线的测量，即使用前明确患者的基础情况是非常必要的，尤其是针对有较多合并用药、合并疾病（如心衰、肝病等）的情况，需要一个基线判断标准，判断是否为胺碘酮所致的肝肾，以避免不必要的停药。目前临床上用于监测静脉胺碘酮肝肾毒性仍考
24、虑选择肝酶及肌酐等为主要监测指标，建议在使用在静脉使用胺碘酮后及时常规复查肝肾功能，尽量在胺碘酮临床毒性出现之前识别需要调整剂量的患者，若发生毒性必要时及时停药处理。参考文献1 Vassallo P,Trohman RG .Prescribing Amiodarone：An evidence-based review of clinical indicationsJ.JAMA. 2007，298(11):1312-13222 Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al.A practical guide for clinicians who
25、 treat patients with amiodarone：2007J. Heart Rhythm ,2007, 4: 1250 12593 中国生物医学工程学会心律分会,中华医学会心血管病学分会,胺碘酮抗心律失常治疗应用指南工作组. 胺碘酮抗心律失常治疗应用指南( 2008) J. 中国心脏起搏与心电生理杂志,2008, 22(5): 377-3854 黄兴福，杨艳敏，朱 俊，等.静脉胺碘酮的主要不良反应分析J. 中国心脏起搏与心电生理杂志，2007，2l（6）：485-4885 Emanuela R，Elena I，Roberto M， et al.Acute toxic hepati
26、tis after amiodarone intravenous loadingJ . American Journal of Emergency Medicine ，2007，25, 1082 10826 温 伟，纪立伟，张新超. 胺碘酮静脉滴注致急性肝损害 15例临床分析J. 药物不良反应杂志,2006 ,8(2):105-1097 黄兴福 ,杨艳敏,朱 俊. 静脉胺碘酮与严重肝功能损害 J. 中国心脏起搏与心电生理杂志，2009，23（6）：477-479*作者简介：罗敏，学士。研究方向：临床药学 电话：028-85422692。Email：#通讯作者：教授，硕士生导师，主任药师。研究方
27、向：临床药学 电话：028-85423953 Email：8 Mountfield RJ，Senepin S，Schleimer M， et a1Potential inhibitory effects of formulation ingredients on intestinal cytochrome P450Int J Pharm，2000，211：89-929 Rhodes A，Eastwood JB，smith SAEarly acute hepatitis with parental amiodarone ：a toxic effect of the vehicle? Gut，19
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