1、II摘 要本文总结了一个规格为 2mg 的仿制药利培酮片的开发， 其参照药品 （R LD） 为 2mg 的 品 牌 药 维 思 通 片 。 该 参 照 药 品 是 一 种 速 释 片 剂 ， 用 于 治 疗 非 典 型 精 神 病 。 本 次 研 究 应用了质量源于设计的理念来研发与参照药品具有同等疗效的仿制药利培酮速释片。首先界定了目标产品的质量概况。这是基于原料药属性和参照药品产品的特性、还考虑药品的说明书和预期的患者人群。 在药品研发过程中， 研究主要集中于那些会受到药品处方和生产工艺变化影响的关键质量属性。 对利培酮片， 这些关键质量属性主要是 含 量 均 匀 度 和 溶 出 度 。
2、利 培 酮 的 水 溶 性 差 、 渗 透 性 高 ， 是 BCSII 类 化 合 物 。 因 此 ， 研发的重点是仿制产品的溶出行为要与参照药品一致， 从而最大程度的保证与参照药生物等效。通过风险评估及试验研究确定了原料药的粒度，粘合剂的种类、型号及用量，助流剂的用量， 两次物料混合时间为影响本产品质量的关键物料属性和关键工艺参数。 针对 影 响 利 培 酮 片 质 量 的 关 键 属 性 ， 制 定 了 控 制 策 略 。 最 终 提 高 了 产 品 质 量 ， 及 质 量 的 可控度。关 键 词 ： 利 培 酮 片 ； 溶 出 度 ； 质 量 源 于 设 计3ProcessDevelop
3、ingApproachforOralSolidDoseDrugProductCasestudywithRisperidoneTabletsThethesissummarizesthedevelopmentofgenericrisperidoneoraltablet,2mg,agenericversionofthereferencelisteddrug(RLD),Risperdaltablet,2mg.TheRLDisanimmediaterelease(IR)tabletindicatedforatypicalpsychoticdisorder.QualitybyDesignwasusedto
4、develop the generic risperidone IR tabletsothattheendproductistherapeuticallyequivalenttotheRLD.Initially,thequalitytargetproductprofilewasdefinedbasedonthecharacterizationofthepropertiesoftheRLD,andconsiderationoftheRLDlabelandtheintendedpatientpopulation.Intheprocessofthedrugdevelopment,theinvesti
5、gationwasfocusedonthoseCriticalQualityAttributesthatcouldbeimpactedbyarealisticchangetothedrugproductformulationormanufacturingprocess.Forgenericrisperidonetablet,theseCQAsincludecontentuniformityanddissolution.Risperidoneisapoorlysolubleandhighlypermeable,BCSClassIIcompound.Thereforethegenericdrugd
6、evelopmentwasfocusedonmatchingthedissolutionoftheRLD,inordertoensurebioequivalence(BE)withtheRLD.Byriskassessmentandexperimentalstudies,itwasfoundthattheAPIparticlesize,thebindertype,gradeandcontent,theglidantcontent,andtwiceblendingtimearecriticalmaterialpropertyandcriticalprocessparameters.Acontro
7、lstrategywasdevelopedforthecriticalqualityattributesofrisperidonegenericoraltablet.Applicationofsuchstrategyresultedinimprovedproductquality,andthecontrollabilityoftheproductquality.KeyWords:RisperidoneTablets,Dissolution,QualitybyDesign4目 录前言 11、 口 服 固 体 制 剂 工 艺 研 究 的 思 路 12、 原 研 制 剂 信 息 .23、 目 标 产
8、 品 的 质 量 概 况 .4第一章 原 料 药 关 键 属 性 研 发 71、风险评估 72、 原 辅 料 相 容 性 研 究 .83、 粒 径 分 布 研 究 .104、晶型研究 115、溶解性 116、 通 过 研 究 确 定 了 影 响 利 培 酮 片 质 量 的 原 料 药 属 性 11第二章 处 方 研 发 .131、 处 方 组 成 信 息 汇 总 .132、 处 方 风 险 评 估 .153、 填 充 剂 筛 选 .164、 增 溶 剂 筛 选 .175、粘 合 剂 的 筛 选 .196、 助 流 剂 二 氧 化 硅 用 量 的 研 究 237、 确 定 的 处 方 .248、
9、 对 利 培 酮 片 质 量 影 响 的 关 键 处 方 变 量 25第三章 生 产 工 艺 研 发 .271、 压 片 工 艺 的 选 择 .272、 药 品 生 产 工 艺 的 风 险 评 估 .273、 第 一 步 混 合 时 间 的 研 究 .284、 第 二 步 混 合 时 间 的 研 究 .305、 压 片 压 力 工 艺 研 究 .316、 包 衣 工 艺 研 究 .327、工艺验证 358、 生 产 工 艺 开 发 过 程 的 主 要 变 更 409、 确 定 的 工 艺 .4210、 对 利 培 酮 片 质 量 影 响 的 关 键 工 艺 步 骤 44第四章 自 研 利 培
10、酮 片 与 原 研 制 剂 质 量 对 比 评 价 4551、 质 量 特 性 对 比 .452、 自 研 制 剂 与 维 思 通 在 四 种 介 质 中 的 溶 出 行 为 比 较 结 果 46第五章 稳 定 性 考 察 研 究 .491、加速试验 492、长期试验 513、稳 定 性 考 察 的 结 论 ： .52第六章 控 制 策 略 .53第七章结论 54第八章讨论 55参考文献 56致 谢 581前言1、口服固体制剂工艺研究的思路由于国内药厂众多， 研发人员的水平参差不齐， 很多口服固体制剂的工艺研究不够系统， 研发出的产品常常达不到原研制剂的疗效。 因而本文旨应用一套较为科学的口服
11、固体药物的工艺研究方法，来提高制剂工艺研发的成功率。本次研究通过建立研发和产品质量之间的关系， 设计优化的处方和生产工艺， 确定影响产品的关键质量特征， 将其转化成药品的关键质量属性， 并建立处方/ 生产变量与关键质量属性之间的关系，以保证药品的质量属性能满足患者需要。1.1 通过对产品原料药的物理、化学特性进行研究，可以了解原料药的粒度分布、晶 型 及 溶 解 性 等 属 性 。 而 这 些 属 性 往 往 会 影 响 溶 出 度 、 稳 定 性 和 可 生 产 性 。 药 用 辅 料 是药品中除活性成分以外的其它组成部分。 辅料可以帮助产品加工成型， 保护或提高产品稳 定 性 、 生 物
12、利 用 度 、 或 患 者 的 可 接 受 性 ， 协 助 产 品 识 别 ， 有 助 于 提 高 药 物 安 全 有 效 性或 药 物 在 储 存 或 使 用 期 间 释 放 性 等 其 它 属 性 。 辅 料 被 公 认 为 产 品 变 异 性 的 一 个 主 要 来源。 通过研究辅料与工艺及质量存在的关系将有助于产品的溶出度、 稳定性和可生产性。1.2 处方优化研究非常有必要，因为它可以有助于提高处方的可靠性。没有进行优化研究的处方可能有高风险， 因为人们无法理解处方和原料药性质的变化对产品的质量和性能的影响。 由于许多原料药和辅料的属性都可能影响中间体和成品药品的关键质量属 性 ， 而
13、 在 处 方 优 化 试 验 中 研 究 所 有 物 料 的 属 性 不 是 最 省 时 有 效 的 途 径 。 因 此 ， 在 研 究开发过程找出了那些对产品关键质量属性有重大影响的物料属性， 并将其进一步研究是非常必要的。1.3 药品生产工艺通常是通过一系列的单元操作来得到所需要的质量的产品。单元操 作 可 在 批 处 理 模 式 下 或 在 连 续 生 产 工 艺 中 进 行 。 每 一 个 单 元 操 作 都 是 一 个 独 立 的 活动 ， 其 中 包 括 物 理 或 化 学 变 化 ， 如 混 合 、 压 片 和 包 衣 。 一 个 好 的 生 产 工 艺 通 常 可 以 做 到（
14、1） 识别和理解所有主要变异的来源； （2） 工艺能够很好地控制物料变异的影响； （3）准确和可靠地预测并保证产品的质量属性。工 艺 参 数 是 指 工 艺 步 骤 或 单 元 操 作 的 输 入 运 行 参 数 （ 例 如 速 度 、 时 间 ） 或 工 艺 状 态变 量 （ 例 如 温 度 、 压 力 ） 。 当 工 艺 参 数 的 实 际 变 化 能 显 著影 响 产 出 物 料 的 关 键 质 量 属 性时 ， 则 工 艺 参 数 就 是 关 键 的 。 根 据 这 一 定 义 ， 工 艺 状 态 取 决 于 该 工 艺 的 关 键 工 艺 参 数 和2输入物料的关键物料属性。对关键工
15、艺步骤及参数的研究及确定对控制药品的质量是非常重要的。1.4 应用制药质量源于设计对关键组成部分包括产品设计和理解、 工艺设计和理解、控 制 策 略 和 持 续 改 进 。 最 终 ， 使 产 品 和 生 产 工 艺 能 力 得 到 评 估 ， 并 在 产 品 批 准 后 的 产 品 生命周期管理中得到不断改进。2、原研制剂信息本研究以利培酮片为例，进行制剂开发。利培酮片是美国强生公司首先研发的抗精神病类药物，于 1994 年 在 美 国 上 市 ， 商品名为维思通。上市剂型为速释片剂，规格为 1mg， 2mg， 临 床 上 用 于 治 疗 急 、 慢 性 精神分裂症以及其他各种精神病性状态的
16、明显的阳性和阴性症状， 可减轻与精神分裂症有关的情感症状。本研究为仿制原研制剂而进行的制剂开发， 通过与上市原研产品的对比性研究， 证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性， 来桥接原研药品的安全有效性。 原研制剂是通过大量的药学研究、 药理研究及临床试验最终证明其安全有效且质量可控的。 仿制药要想节省时间及费用， 通过做部分的药学研究及生物等效性研究来桥接原研药品的安全 有 效 性 ， 就 需 要 在 产 品 的 某 些 质 量 属 性 上 与 原 研 产 品 保 持 一 致 ， 如 剂 型 、 规 格 、 适 应症等。 由于并不知道原研制剂的详细处方及工艺， 则仿制药可以通过药学研究及生物
17、等效性试验来证明自研产品最终与原研制剂的安全性及有效性一致。为 保 证 本 品 与 “被 仿 品 ”质 量 的 一 致 性 ， 我 们 对 原 研 药 进 行 了 较 为 详 细 的 研 究 ， 研 究 结果见下表：3表 0-1 原研药信息项 目 维 思 通 片批号 101109074 101110091剂型 速释片剂 速释片剂给药途径 口服 口服规格 2mg 2mg适应症 用于治疗急性和慢性精神分裂症 用于治疗急性和慢性精神分裂症外观 圆形，双凸片 圆形，双凸片来源 国内市场 国内市场一面刻字 KH KH另一面刻字 2 2包衣 薄膜包衣片 薄膜包衣片颜色 粉色 粉色包装 铝塑泡罩包装。24
18、片 /盒 铝塑泡罩包装。24 片 /盒贮存 15-30C 密 封 保 存 。 15-30C 密 封 保 存 。平均片重( mg) 201.2 200.8直径( mm) 8.57 8.66片厚( mm) 4.52 4.52硬度( N) 97.5 100.8表 0-2 自研产品与原研制剂的差异性利培酮片（自研） 与维思通（原研）差异性剂型 速释片剂 一致给药途径 口服 一致规格 1mg， 2mg 一致适应症 精神类药物 一致说明书内容 与原研一致 一致质量标准 与原研一致 一致包材 铝塑泡罩包装 一致原料药来源 国内 不一致辅料种类 参考原研 不一致辅料用量 参考原研 不一致工艺 自研 不一致43
19、、目标产品的质量概况利培酮是一种 BCS 二类化合物， 该化合物在整个生理 PH 值范围内的水溶性差 （在水 中 几 乎 不 溶 ） ， 溶 解 后 能 被 体 内 完 全 吸 收 。 因 此 ，在 整 个 研 发 过 程 中 ， 确 定 处 方 和 工艺中潜在的高风险变量， 进而确定需要进行哪些研究来增加对产品和工艺的理解， 从而建 立 相 应 的 控 制 策 略 1。 产 品 设 计 目 标 如 下 ：表 0-2 产品设计目标项目 质量目标 设计依据剂型 片剂 基于原研药给药途径 口服 基于原研药规格 1mg、 2mg 基于原研药外观 圆形片 基于原研药片重 200mg10mg 基于原研药
20、贮存 阴凉处密封保存。 基于国内外市场的原研药包装形式 铝塑泡罩 6 片/板或 12 片 /板 ； 基于稳定性研究和公司生产线有效期 24 个月 根据 已有国家标准化学药品研究技术指导原则及稳定性数据含量 90.0%-110.0% 中国药典 2010 年版溶出度 经 45 分 钟 ， 溶 出 标 示 量 的 80% 中国药典 2010 年版及 USP3523药品质量标准分析方法验证指导原则有关物质 RRT0.50.5%RRT0.70.5%RRT1.10.5%其 他 单 个 杂 质 0.3%杂 质 总 量 1.0%USP354表 0-3 总结了利培酮片的质量属性， 并指明哪些质量属性归类于药品关
21、键质量属性（C QAs） 中 ， 对于该产品， 含量均匀度、 溶出度被确认为有可能受到处方和工艺变量影响的关键质量属性。 因此， 在随后的处方和工艺开发研究中将对这些属性进行详细的研究。关键质量属性见下表5表 0-3.利 培 酮 片 -2mg 的 关 键 质 量 属 性 （ CQAs）药品质量属性 目标 是否是CQA？依据患者可接受的颜色 颜色、形状和外观不直接与安全性和有效性相关外观和形状。否联。因此它们不是关键质量属性。气味 无不良气味 否 通常， 有明显气味不直接与安全性和有效性直接相关 联 ， 但 气 味 可 影 响 患 者 的 可 接 受 程 序 。 对 于 这 个产 品 ， 原 料
22、 药 和 辅 料 均 无 明 显 气 味 ， 且 有 一 层 薄 膜包衣层。大小 与原研药品相似 否 为了达到与原研药品相似的易于吞咽以及患者对药品的接受性和顺从性， 片剂的大小和体积指标与参照药品类似。物理性质脆碎度 不超过 1.0% w/w 否 按照药典要求，脆碎度是片剂的常规检测项之一。平均重量损失应不大于 1.0% w/w， 这 个目标值确保脆碎度对安全性和有效性的影响很低， 同时最大程度地减少患者的投诉。鉴别 确定原料为利培酮 否 该项可以通过质量管理体系得到有效控制， 并会在药品放行时进行监测。 处方和工艺变量不会影响鉴别项。含量 标准含量的 100% 否 含量变化会影响安全性和有
23、效性。 但通过处方及工艺的研究，能很好的将含量控制在标示量的90%-110%。符合中药药典 2010 含量均匀度变化会影响安全性和有效性。 处方和工艺 的 变 量 均 会 对 含 量 均 匀 度 造 成 影 响 ， 因 此 ， 在 产品和工艺开发的整个过程中， 都需要对该关键质量含量均匀度版要求是属性进行评价。经 45 分 钟 ， 溶 出 溶出度不符合标准将影响药品的生物利用度。 处方和 工 艺 变 量 均 会 影 响 溶 出 曲 线 。 因 此 ， 在 产 品 和 工艺开发的整个过程中， 都需要对该关键质量属性进溶出度标示量的 80%是行评价。应符合相关药典 本 品 为 干 法 直 接 压
24、片 ， 微 生 物 生 长 的 风 险 极 低 。 因此， 在处方和工艺开发过程中将不需要对其进行讨微生物限度标准否论。6另一方面，那些不太可能受处方和工艺变量影响的质量属性，包括鉴别、微生物限 度 等 ， 将 不 会 在 后 续 的 药 品 研 发 介 绍 中 详 细 讨 论 。 然 而 ， 这 些 关 键 质 量 属 性 仍 然 是 目标产品的质量概况的目标要素， 仍需要生产过程中通过一个良好的药品质量体系和控制策略来保证。7第一章 原料药关键属性研发原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味 、 pH 值 、 pka、 粒 度 、 晶 型 、 比 旋 度
25、、 光 学 异 构 体 、 熔 点 、 水 分 、 溶 解 度 、 油 /水 分 配系 数 、 溶 剂 化 /或 水 合 状 态 等 ， 以 及 原 料 药 在 固 态 和 /或 溶 液 状 态 下 在 光 、 热 、 湿 、 氧 等条件下的稳定性情况。1、风险评估本 研 究 对 原 料 药 的 属 性 进 行 了 风 险 评 估 以 评 价 每 个 属 性 对 药 品 质 量 属 性 产 生 的 影响。 评价结果和相应依据以概述的形式包括在药品研发报告中。 每个属性的相对风险被分 为 高 、 中 、 低 三 个 级 别 。 高 风 险 属 性 应 确 保 进 行 进 一 步 研 究 ， 而
26、低 风 险 属 性 则 无 需 进一步研究。 中度风险在现有知识的基础上被认为是可以接受的。 原料药属性对药品 CQA 影响的风险评估见下表：表 1-1 对原料药属性对溶出度影响的风险评估药品CQAs晶型 粒 度 分布吸湿性 溶解度 含水量 残留溶剂杂质 化学稳定性溶出度 高 高 低 高 低 低 低 低表 1-2 原料药属性对溶出度影响风险评估的依据原料药属性 依据晶型 不同晶型的原料药溶解性不同，会影响片剂溶出。风险高。粒度分布 该原料药是 BCSII 级化合物；因此，粒度分布会影响溶出度。风险高。吸湿性 利培酮没有吸湿性。风险低。溶解度 利培酮在水中几乎不溶解，对溶出度容易产生影响。风险高
27、。含水量 由原料药质量标准控制（不超过 0.5%） 。因此， 它不太可能影响溶出度。风险低。残留溶剂 残留溶剂由原料药质量标准控制，含量在 ppm 水平，因此不太可能影响溶出度。杂质 总杂质的量由原料药的质量标准控制 （不超过 0.3%） 。 在此 限度范围内， 杂质不太可能影响溶出度。化学稳定性 片 剂 的 溶 出 度 主 要 受 原 料 药 溶 解 性 和 粒 度 分 布 的 影 响 ， 而 与 其 化 学 稳 定 性 无 关 ， 风 险 低 。8通过风险评估决定考察原辅料相容性、原料药的粒度、原料药的晶型、原料药的溶解性来确定影响利培酮片溶出的关键原料药属性，详细研究见后续内容。2、原辅
28、料相容性研究对用于相容性研究的辅料的选择，是基于对原研制剂、原料及其杂质、辅料及其杂质、 降解途径和药品生产可能采用的工艺条件的系统理解。 将可能会用到的辅料与原料药一起进行原辅料相容性试验。在剧烈的影响因素条件下进行原料药与辅料的相容性研究，能在较短的时间内判断拟选用的辅料是否会对原料药产生影响， 如外观及杂质是否有变化等。 从而初步确定所选择的辅料种类。试 验 方 法 及 条 件将 固 态 辅 料 和 原 料 药 按 1:1 或 1:10 比 例 进 行 混 合 在 高 温 602 、 高 湿75%RH5%RH、 以及 光照 4500lx500lx 条 件 下 在 密 闭 容 器 中 放
29、置 10 天， 考察外观及有关物质有无变化，从而判断辅料对原料药是否存在相互作用。试 验 结 果不同试验条件下的原料药与辅料密闭容器放置 10 天后，外观及有关物变化见下表：960275%RH5%RH4500lx500lx表 1-3 原辅料相容性试验结果考察项目外观 有关物条件 组成 比例0 天 10 天 0 天 10 天API 对照组 白色粉末 白色粉末 0.070 0.065API+预 胶 化 淀 粉 1:10 白色粉末 白色粉末 0.071 0.066API+HPMC 1:10 白色粉末 白色粉末 0.075 0.080API+交 联 聚 维 酮 1:10 白色粉末 白色粉末 0.073
30、 0.082API+乳 糖 1:10 白色粉末 白色粉末 0.071 0.062API+硬 脂 酸 镁 1:1 白色粉末 白色粉末 0.079 0.081API+欧 巴 代 1:1 白色粉末 白色粉末 0.061 0.066API+SDS 1:1 白色粉末 白色粉末 0.093 0.064API+二 氧 化 硅 1:1 白色粉末 白色粉末 0.080 0.065API+微 晶 纤 维 素 1:10 白色粉末 白色粉末 0.069 0.082高温API+聚 维 酮 1:10 白色粉末 白色粉末 0.112 0.084API 对照组 白色粉末 白色粉末 0.070 0.069API+预 胶 化 淀
31、 粉 1:10 白色粉末 白色粉末 0.071 0.067API+HPMC 1:10 白色粉末 白色粉末 0.075 0.085API+交 联 聚 维 酮 1:10 白色粉末 白色粉末 0.073 0.489API+乳 糖 1:10 白色粉末 白色粉末 0.071 0.068API+硬 脂 酸 镁 1:1 白色粉末 白色粉末 0.079 0.066API+欧 巴 代 1:1 白色粉末 白色粉末 0.061 0.067API+SDS 1:1 白色粉末 白色粉末 0.093 0.069API+二 氧 化 硅 1:1 白色粉末 白色粉末 0.080 0.080API+微 晶 纤 维 素 1:10 白
32、色粉末 白色粉末 0.069 0.068高湿API+聚 维 酮 1:10 白色粉末 白色粉末 0.112 0.105API 对照组 白色粉末 白色粉末 0.070 0.065API+预 胶 化 淀 粉 1:10 白色粉末 白色粉末 0.071 0.089API+HPMC 1:10 白色粉末 白色粉末 0.075 0.082API+交 联 聚 维 酮 1:10 白色粉末 白色粉末 0.073 0.087API+乳 糖 1:10 白色粉末 白色粉末 0.071 0.078API+硬 脂 酸 镁 1:1 白色粉末 白色粉末 0.079 0.079API+欧 巴 代 1:1 白色粉末 白色粉末 0.0
33、61 0.064API+SDS 1:1 白色粉末 白色粉末 0.093 0.072API+二 氧 化 硅 1:1 白色粉末 白色粉末 0.080 0.096API+微 晶 纤 维 素 1:10 白色粉末 白色粉末 0.069 0.084光照API+聚 维 酮 1:10 白色粉末 类白色粉末 0.112 0.131试 验 小 结 实 验 结 果 表 明 ： 高 温 光 照 条 件 下 ， 原 料 药 和 单 个 的 辅 料 接 触 ， 原 料 药 的 杂 质没 有 出现明显增长。在 高 湿 条 件 下 ， API 与 交 联 聚 维 酮 的 杂 质 相 对 偏 高 ， 从 原 料 的 理 化 性
34、 质 中 可 知 ， 该原 料 无 吸 湿 性 ， 杂 质 增 高 可 能 是 由 于 在 该 温 度 和 湿 度 条 件 下 相 容 性 实 验 并 没 有 采 用 密封包装，因此交联聚维酮的强吸湿性导致样品吸湿，从而导致杂质增高。控 制 措 施10在未来的产品包装中需放入干燥剂或采取其他防潮措施， 鉴于交联聚维酮存在增加原料药杂质的风险，在后面的处方筛选中将弃用交联聚维酮。3、粒径分布研究一般而言， 对于形态呈片状和粒度在微米范围内的原料药， 原料药的粒度越大其流动 性 就 越 好 ， 因 此 可 生 产 性 也 更 好 。 由 于 本 品 的 溶 解 性 差 ， 较 大 的 原 料 药
35、粒 度 可 显 著 降低溶出度， 并对其在体内释药性能产生不利影响。 因此对利培酮原料药的粒径分布进行控制。试 验 内 容 ：为进一步了解粒径对溶出度的影响，我们使用不同原料药粒径分别制备 1mg 素片，确定原料药粒径对素片的溶出度是否有影响。试 验 结 果 ： 不同粒径的原料药对制剂溶出度影响见下表：表 1-4 原料药粒径对溶出度的影响试验项目 粒径 1 粒径 2 粒径 3 粒径 4批号 20110301 20110302 20110303 20110304D10（ m） 2.1 4.9 14.6 18.9D50（ m） 7.4 15.5 44.2 78.7D90（ m） 12.2 25.6
36、 90.0 120溶 出 度 %（ 45分钟）95.5 92.4 73.7 60.1试 验 小 结 利培酮在水中溶解性较差，其粒度分布会对产品制剂特性中溶出度产生较大影响。利培酮原料粒径 D9050 为指标， 初步考察自研样品与对照药品溶出行为的异同。19批号 溶出度% f5min 10min 15min 30min 45min 60min110401-4 77.1 94.4 93.8 96.4 98.3 97.8 24.8维 思 通 （ 2mg） 27.3 53.8 66.5 82.4 92.0 95.3表 2-9 自 研 样 品 （ 110401-4） 与 对 照 药 品 在 0.1mol
37、/L 盐酸溶液中的溶出曲线对比2介 质 -0.1mol/L 盐酸溶液120.0100.080.0累积溶出度/% 60.040.0110401-4维思通 2mg20.00.00 20 40 60 80取 样 时 间 /min图 2-1 自 研 样 品 （ 110401-4） 与 对 照 药 品 在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲线对比结果 表 明 自 研 样 品 （ 110401-4） 与 对 照 药 品 在 0.1mol/L 盐酸溶液中溶出曲线差异较大，f 2小于 50，不相似。试验结论：由于增溶剂十二烷基硫酸钠在本处方中并未起到增溶的效果， 且有可能对粘膜、 上呼吸、眼和皮肤有刺激作用
38、，因此确定自研产品处方中不使用十二烷基硫酸钠。溶 出 现象 比 较 ： 通 过 观 察 发 现 ， 对 照 药 品 在 溶 出 过 程 中 有 类 似 凝 胶 状 物 形 成 ， 片 剂崩 解 成 两 部 分 后 缓 慢 溶 蚀 ； 自 研 样 品 快 速 崩 解 ， 现 象 差 异 较 大 。 因 此 ， 在 自 研 产 品 下 一步研究中加入了有一定粘度并能起到阻滞作用的辅料。5、粘合剂的筛选粘合剂本身有一定的粘性， 在制剂过程中能增加各组分粒子间的结合力， 从而起到粘合作用。粘 合 剂 的 品 种 对 药 物 溶 出 度 有 影 响 。 粘 合 剂 的 品 种 不 同 ， 其 性 质 各
39、 有 差 别 ， 有 的 粘结 能 力 强 ， 有 的 粘 结 能 力 差 ； 有 的 粘 合 剂 同 时 还 有 崩 解 作 用 ， 所 以 粘 合 剂 的 种 类 不 同 对溶出有影响。粘 合 剂 的 用 量 同 样 对 药 物 溶 出 有 影 响 ， 粘 合 剂 的 用 量 愈 多 ， 其 粘 合 力 愈 强 ， 压 片 后20片剂的硬度愈大，药物溶出愈慢。从原研制剂处方中得到信息， 其用到了羟丙甲纤维素，但并不知道具体的型号及用量。 由于粘合剂常常在制剂质量中起到重要的作用， 本研究选用不同型号及用量的聚维酮及不同型号及用量的羟丙甲纤维素分别制备成不同的处方， 来考察粘合剂对溶出度的影
40、响。详细内容如下：5.1 选用聚维酮作为粘合剂进行研究试验设计：处方中分别加入不同的型号或不同的用量。 每个处方的样品在 0.1mol/L 盐酸溶液中进行 5 至 60 分钟的溶出度检测，检测结果与原研制剂维思通进行溶出行为的对比。试验结果：处方中加入 5%的 K30 时，片子的溶出度低。处方中加入 3%的 K30， 加 入 3%的K90 及 5%的 K90 虽然溶出度不低，但与原研制剂的溶出行为不一致。见下表：表 2-10 聚维酮型号及用量筛选处 方 （ 500 片 用 量 /单 位 ： g）原辅料110402-1 110402-2 110402-3 110402-4利培酮 1 1 1 1乳
41、 糖 FlowLac100 65 65 65 65微 晶 纤 维 素 PH301 8 8 8 8预胶化淀粉 19 19 21 21聚 维 酮 K30 5 3 聚 维 酮 K90 5 3二氧化硅 1 1 1 1硬脂酸镁 1 1 1 121表 2-11 自 研 样 品 （ 110402-1 至 110402-4） 与 对 照 药 品 在 0.1mol/L 盐酸溶液中溶出曲线对比溶出度%批号5min 10min 15min 30min 45min 60min f2110402-1 9.0 18.2 28.4 59.7 78.4 85.8 29.8110402-2 10.0 22.1 31.9 53.
42、4 77.0 92.3 30.6110402-3 74.5 88.3 89.6 92.7 94.6 95.2 27.3110402-4 53.6 79.5 83.9 87.2 90.3 89.9 36.8维 思 通 （ 2mg） 27.3 53.8 66.5 82.4 92.0 95.3 介 质 -0.1mol/L 盐酸溶液120.0100.080.0累积溶出度/% 60.040.0110402-1110402-2110402-3110402-4维思通 2mg20.00.00 20 40 60 80取 样 时 间 /min图 2-2 自 研 样 品 （ 110402-1 至 110402-4）
43、 与 对 照 药 品 在 0.1mol/L 盐 酸 溶 液 中 的 溶 出 曲 线 对 比5.2 选用羟丙甲纤维素作为粘合剂进行研究试验设计：处 方 中 加 入 不 同 型 号 （ E6、 E15、 E50） 或 不 同 用 量 的 羟 丙 甲 纤 维 素 （ 10%、 15%） 时，每个处方的样品在 0.1mol/L 盐酸溶液中进行 5 至 60 分钟的溶出度检测，检测结果与原研制剂维思通进行溶出行为的对比。22试验结果如下：表 2-12 羟丙甲纤维素型号及用量筛选用 量 （ 500 片 用 量 /单 位 ： g）原辅料110403-1 110403-2 110403-3 110403-4利
44、培酮 1 1 1 1乳 糖 FlowLac100 65 65 65 65微 晶 纤 维 素 PH301 8 8 8 8预胶化淀粉 14 14 14 9羟丙甲纤维素 E6 10 15羟丙甲纤维素 E15 10 羟丙甲纤维素 E50 10 二氧化硅 1 1 1 1硬脂酸镁 1 1 1 1表 2-13 自 研 制 剂 （ 110403-1 至 110403-4） 与 对 照 药 品 在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲线对比溶出度%批号5min 10min 15min 30min 45min 60min f2110403-1 40.4 70.0 84.7 94.5 95.8 97.2 43.31
45、10403-2 26.6 49.0 63.8 84.9 92.7 96.0 76.7110403-3 25.2 45.2 58.4 78.1 88.4 94.2 61.0110403-4 36.7 66.1 81.5 90.6 95.1 97.2 49.0维 思 通 （ 2mg） 27.3 53.8 66.5 82.4 92.0 95.3 介 质 -0.1mol/L 盐酸溶液120.0100.080.0累积溶出度/% 60.040.0110403-1110403-2110403-3110403-4维思通 2mg20.00.00 20 40 60 80取 样 时 间 /min图 2-3 自 研
46、制 剂 （ 110403-1 至 110403-4） 与 对 照 药 品 在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲线对比处方中用羟丙甲纤维素 E6 作为粘合剂时， 其用量为 10%及 15%的样品溶出曲线与原研药品均不相似。选用羟丙甲纤维素 E15、 羟 丙 甲 纤 维 素 E50 用量 10%时，与对照药品相比，样品溶出曲线 f2 均50。235.3 试验结论：5.3.1 聚维酮的研究结论处 方 中 加 入 不 同 型 号 （ K30、 K90） 或 不 同 用 量 （ 5%、 3%） 的 聚 维 酮 时 ， 溶 出 曲 线差异明显且与原研制剂的 f2 值均小于 50， PVP 用量的少许变
47、化会对溶出行为产生较大影响，同时处方稳健性差。聚维酮还有易吸潮的性质，长期放置存在溶出变慢的风险。因而最终处方中将不选用聚维酮作为粘合剂。5.3.2 羟丙甲纤维素的研究结论用 E6 型 号 作 为 粘 合 剂 溶 出 度 不 理 想 。 选 用 羟 丙 甲 纤 维 素 E15、 羟 丙 甲 纤 维 素 E50用量 10%时溶出度较好，考虑到生产成本因素，因羟丙甲纤维素 E50 价格略高于羟丙甲纤维素 E15， 初 步 确 定 小 试 样 品 处 方 中 加 入 羟 丙 甲 纤 维 素 E15。5.3.3 总结通 过 对 粘 合 剂 的 研 究 发 现 ， 不 同 种 类 、 不 同 型 号 、
48、 不 同 用 量 的 粘 合 剂 均 会 对 药 物 溶出度产生显著的影响。因而，粘合剂的种类、型号、用量为影响制剂质量的关键属性。6、助流剂二氧化硅用量的研究采用小试处方进行中试样品的制备， 发现含量均匀度不理想。 由于二氧化硅对含量均匀度的影响是显著的， 因而将处方量中的二氧化硅含量从 1%提高至 5%， 调整后的处方制备出的片子含量均匀度完全符合要求。结果如下表：表 2-14 二氧化硅用量由 1%增加至 5%依据1%用量 5%用量混合时间 含量均值% RSD% 含量均值% RSD%10min 93.6 17.0 95.0 4.920min 96.7 8.6 98.5 2.430min 9
49、7.7 6.6 98.5 2.140min 98.2 4.8 99.0 2.660min 98.3 4.6 结论 二氧化硅用量由 1%增 加 至 5%混 合 更 均 匀 ， 20min30min 均匀度能满足工艺要求。总结通 过 对 助 流 剂 的 研 究 发 现 ， 不 同 用 量 的 助 流 剂 会 对 药 物 含 量 均 匀 度 产 生 显 著 的影响。因而，助流剂的用量为影响制剂质量的关键属性。24批号 溶出度% f5min 10min 15min 30min 45min 60min110404 28.4 55.7 69.6 86.9 94.9 97.1 75.6110501 25.1 58.6 73.0 89.0 95.6 98.1 64.5110502 28.5 55.8 72.3 89.1 93.3 96.6 68.5维 思 通 (2mg) 27.3 53.8 66.5 82.4 92.0 95.3 7、确定的处方通过小试工艺 （规模 500 片/批） 研究， 初步了解了处方对制剂质量影响的关键属性，进一步将小试批量放大至 2000 片 /批 ， 连 续 制 备 三 批 ， 将 制 备 的 样 品 与 原 研 制 剂 进
