1、1,胰岛素的临床应用,2,什么是糖尿病？,糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。 高血糖是其主要特征。 糖尿病整个问题的中心是糖分无法在体内被“消化”或“储存起来”，其中的关键是胰岛素的作用出现了问题。 表现为胰岛素的绝对或相对不足，以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低，导致糖、蛋白质、脂肪等一系列代谢紊乱。,3,治疗,治疗目标 （1）纠正代谢紊乱，消除临床症状，维持良好的营养状况及正常的生活质量与工作能力，保障正常的生长发育 （2）防止急性代谢紊乱发生 （3）预防、延缓慢性并发症的发生、发展 治疗措施： 饮食、运动、药物、教育、血糖监测,4,糖尿病的胰岛素治疗,5,胰岛素结构,胰
2、岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同,6,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,7,胰岛素的历史,1921年Banting 等人给切除胰腺的狗注射了胰腺提取物，血糖水平有明显下降 1922年首例临床使用：14岁的男孩，处于死亡边缘，接受纯化的胰腺提取物注射-血糖正常，生存到27岁 开创人类胰岛素治疗的先河，挽救了无数糖尿病病人生命 1923年开始生产第一代胰岛素制品（RI），主要是从动物（猪或牛）的胰腺提取并纯化而成。,8,胰岛素的历史,1935年用重结晶法制备出结晶胰岛素第二代胰
3、岛素 1936年制备出中性鱼精蛋白胰岛素 Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH) 胰岛素与鱼精蛋白结合后，胰岛素的作用持续时间可以被有效地延长，称为中效胰岛素，又将其称为NPH。 鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，鱼精蛋白无多余，只需加微量的锌使制剂稳定 NPH与RI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI不被吸附，以短效形式存在,9,胰岛素的历史,制备出鱼精蛋白锌胰岛素 Protamine Zine Insulin （PZI） 属长效制剂 鱼精蛋白有过剩，需有过量锌使制剂稳定； 如PZI与RI混合，有一部分RI被鱼精蛋白吸附而变为缓效,10,胰岛素的历
4、史,80年代通过基因工程生产出人胰岛素 是将人胰岛素基因植入到酵母或大肠杆菌中，酵母或杆菌生长繁殖时就会产生人胰岛素,11,胰岛素的历史,90年代胰岛素类似物： 将胰岛素肽链上的个别氨基酸次序进行改变或胰岛素肽链末端的氨基酸用新的氨基酸取代，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而明显加速或延缓了胰岛素的皮下吸收速度，使胰岛素皮下注射更能够模拟生理性胰岛素分泌。,12,胰岛素类似物,1、速效胰岛素类似物 赖脯胰岛素（Lispro，优泌乐） B28脯氨酸与B29位赖氨酸互换，呈单体存在 门冬胰岛素 (Aspart，诺和锐) B28以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮下注射后迅速成为单体 2、长效胰岛素类似物
5、 地特胰岛素（Detemir） B链29位上增加一个十四碳烷酰基，与血浆白蛋白结合 甘精胰岛素（Glargine） A链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸，B链30位加上两个精氨酸,13,速效胰岛素类似物,14,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物 Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,15,长效胰岛素类似物 来得时（甘精胰岛素）,G,l,y,A,s,n,-,A-链,1,5,1,5,2,0,2,5,1,5,1,0,1,5,2,0,3,0,1,0,A,r,g,A,r,g,B-链,延长,替换,在人胰岛素A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸，B31-
6、B32增加了2个精氨酸。,16,来得时24小时有效的作用机制,澄清溶液 (pH 4.0)皮下(pH 7.4)注射后沉淀析出六聚体缓慢释放 作用时间持久达24小时,17,目前临床常用的胰岛素分类,按来源不同分类 按药效时间长短分类 按胰岛素纯度分类 按胰岛素浓度分类,18,常用胰岛素剂型 按来源不同分类,动物胰岛素,人胰岛素 （基因胰岛素）,猪胰岛素（普通胰岛素，长效胰岛素） 牛胰岛素,诺和灵（丹麦） 优泌林（美国） 甘舒霖（中国）,胰岛素类似物,超长效胰岛素类似物（来得时） 超短效胰岛素类似物（诺和锐） 双相胰岛素类似物（诺和锐30）,（我国不用）,19,超短效 速效胰岛素类似物： Aspar
7、t, Lispro 短效胰岛素 普通胰岛素（RI） 诺和灵R 优泌林R 中效胰岛素 中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH） 诺和灵N 优泌林N 长效胰岛素锌悬浊液: 鱼精蛋白锌胰岛素（ PZI）长效胰岛素类似物: Detemir，Glargin 混合胰岛素 短效30/中效70 （诺和灵30R 优泌林30/70）， 短效50/中效50 （诺和灵50R） 双相胰岛素类似物 （诺和锐30，优泌乐25）,常用胰岛素剂型 按作用时间分类,20,结晶胰岛素 从猪或牛胰腺中提取并经结晶方式生产 纯化胰岛素 单峰胰岛素 从猪或牛胰腺中提取并经过层析分离获得 单组分胰岛素 人胰岛素 人工生物合成,常用胰岛素剂型 按胰岛
8、素纯度分类,21,U-40 40U/ml，用于常规注射 U-100 100U/ml，用于胰岛素笔或胰岛素泵,常用胰岛素剂型 按胰岛素浓度分类,22,诺和灵、诺和锐种类 Novolin,23,常用胰岛素制剂和作用特点,Joslin糖尿病学（第14版）,24,胰岛素治疗,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段 胰岛素治疗的患者需加强教育 坚持生活方式干预 自我血糖监测 低血糖危险因素、症状和自救措施,25,胰岛素使用适应证,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者(FBS7.8mmol/L或HbA1C8%时) 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染、外伤、手术等) 伴慢性消耗性疾病：结核病、癌症和肝硬化
9、等 肝肾功能衰竭 新诊断的糖尿病空腹血糖13.9mmol/L 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病 (胰腺切除、肾上腺皮质激素增多症、慢性胰腺炎等）,26,胰岛素治疗的方案,补充治疗 替代治疗 短程治疗,晚睡前补充胰岛素的建议,继续白天口服降糖药物。 晚10点注射中效或长效胰岛素。 初始剂量为 0.2 U/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在 2-4u 空腹血糖控制在 4-8 mmol/L(个体化),28,胰岛素治疗的方案,补充治疗 替代治疗 短程治疗,胰岛素补充治疗 替代治疗,外源胰岛素用量接近胰岛素生理分泌量（40 U/日）时改成胰岛素替代治疗。 停口服降糖药胰岛素替代治疗。,替代治疗的方
10、案选择 两次注射/日,方法：起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前 优点：简单，午餐前不注射，适合上班上学者 缺点： 1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖； 2）午饭后血糖很难控制 3）晚餐前NPH过量前半夜低血糖NPH不足FPG控制不满意,两次预混或自己混合R中长效,接近生理状态,上午和下午控制好。 缺点： 量大时 12Am-3Am低血糖NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗的方案选择,三次注射/日,早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH(30R或50R),替代治疗的方案选择,经典的胰岛素替代模式。 缺点：注射次数过多
11、，患者不愿接受，难以长期坚持。,四次注射/日,早餐前 午餐前 晚餐前 睡前R R R NPH,两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分。 皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。,替代治疗的方案选择,五次注射/日,早餐前 午餐前 晚餐前 睡前R R R NPH NPH,需要更多次数的胰岛素注射给药：胰岛素泵治疗。,34,胰岛素治疗的方案,补充治疗 替代治疗 短程治疗,35,胰岛素的短程治疗,目前主要用于糖尿病初诊、高血糖的治疗 多应用胰岛素替代的强化治疗方案 应用胰岛素强化治疗34周，可诱导T2DM“蜜月期”，以后停用胰岛素，生活方式控制和少量口服降糖药，可以维持较长时间血糖良好控制,
12、36,胰岛素初始剂量的确定与分配,一日总量（空腹血糖克数0.1）23 体重公斤数 1型病人按0.50.8u/Kg体重；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重 一般从每日1824 单位开始 开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小 根据具体病情估计，做到个体化,37,胰岛素治疗方案的调整,主要依据血糖监测空腹、三餐后2小时、睡前22:00（五点监测法）必要时监测其他时间点 调整幅度：每次调整26单位 调整目标： 空腹血糖4.46.1 mmol/L （老年人7.8） 餐后血糖4.47.8 mmol/L （老年人11.1） 睡前血糖5.67.8 mmol/L,38,胰岛素治疗常见的不良反应,低血
13、糖反应： 剂量过大，进食少或运动 过敏反应 胰岛素引起局部反应： 注射部位皮肤红肿、发痒、皮下硬结 屈光不正 胰岛素浮肿 体重增加,39,传统注射器,笔形注射器,高科技电子给药器,胰岛素注射系统的发展,1922年,1985年,1999年,胰岛素泵,40,胰岛素强化治疗系统：胰岛素泵,持续皮下胰岛素输注,Continuous Subcutaneous Insulin Infusion CSII,胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素,41,胰岛素泵发展历程,在过去的20年中，超过30家公司进行过胰岛素泵的研制和生产,42,43,44,世界上最小的带泵者-5周
14、大的婴儿,45,传呼机大小，轻便。 接收来自葡萄糖感应探头的信号，将每五分钟的平均血糖值存储起来。 每天用四次以上的指血值加以校准 佩带三天 (72 hrs) 每天自动记录288个血糖值,血糖记录器 CGM,46,血糖监测和胰岛素分泌的联动,47,双C 闭环发展的四个阶段:,双C体外开环系统,双C体外半闭环系统,双C人工胰-外置闭环,双C人工胰-内置闭环,48,植入下腹部的皮肤下面，并向腹膜腔输送胰岛素,植入式传感器 (位于静脉内) 与一个植入式泵连接,植入式泵,系统预期具备一种高级算法，自动调节血糖控制能力,植入式人工胰腺,长期传感器系统,1 Investigational use only
15、. Not reviewed for safety and efficacy by the United States Food and Drug Administration. 2 Future product concept not currently available for investigational use. Has not been reviewed by the U.S. FDA.,系统预期将会使用实时读数控制胰岛素的输注,植入式泵和长期传感器,CGM+CSII: 双C人工胰-内置闭环,49,胰岛素的非注射剂型吸入胰岛素,把药制成极细的粉末，再使用特殊的装置吸到肺中。由于胰
16、岛素是外来的蛋白质，容易造成气管损伤。 吸入型胰岛素2年前已经在美国上市了，但让人遗憾的是，由于存在肺癌风险，该药被美国食品和药品管理局（FDA）加了黑框警告，已于去年退出了市场。 目前还有新的产品在研发之中。,50,胰岛素的非注射剂型口服胰岛素,胰岛素是蛋白质多肽类药物，如果口服，在消化道内会被蛋白水解酶分解、消化，失去生物学活性； 口服胰岛素制剂的研究结果表明，如果把药物分子适当包裹，就能起到保护作用并能促进药物吸收利用。已有商品型胰岛素在进行各临床试验。 口服胰岛素的生物利用度仅仅是注射方式的1% 现阶段难以获得突破性进展。,51,From Evolution to Revolution,CSII Insulin Delivery,CGM Glucose Monitoring,1999,2003,2005,MiniMed, Paradigm, and Bolus Wizard, are registered trademarks of Medtronic MiniMed, Inc. System Gold and Medtronic CareLink are trademarks of Medtronic MiniMed, Inc.,技术的不断发展,必将带来糖尿病治疗领域的革新!,
