1、制剂处方及工艺研究 资料撰写的基本要求,-申报资料 8,申报资料的格式和内容,一、完整处方 二、制备工艺 三、处方依据 1、剂型与规格确定的依据 2、处方的筛选与确定 四、工艺条件的确定 五、处方验证 1、制剂基本性能的评价 2、稳定性评价 六、制剂与内包装材料的相容性试验 七、放大试验结果 八、各种辅料在处方中的作用 九、原辅料来源及质量标准,重点: 处方的筛选与研究,包括-,处方设计,处方筛选和优化,处方确定,处方组成的考察,处方组成的考察原料药：理化性质、生物学性质、相容性辅料：辅料选择的一般原则、相容性研究、理化性质以及合理用量范围,处方设计在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型
2、的特点及临床应用的需要，结合工作的实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察。确定初步处方明确影响制剂性能的关键因素,处方筛选和优化处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化。考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验、配伍试验），以及适当的动物体内实验。,处方确定制剂处方的合理性最终需要根据临床研究结果进行判定。必要的情况下，需根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。国外新药研发的数据显示，几乎没有一种药物期临床研究时的处方同
3、上市产品处方一致。,实例1. XXXX胶囊剂处方的筛选,a. 填充剂的选择b. 崩解剂的选择 c. 粘合剂的选择d. 润滑剂的选择e. 正交试验优化处方,考察不同填充剂的处方设计表,不同填充剂种类对溶出度的影响（n=6）,因素水平表,正交优化表,原辅料的考察,原/辅料的理化性质 原料药的生物学性质 原/辅料的相容性 辅料用量确定原则,辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要的功能。对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。,主要考虑因素：（1）主药与辅料的相容性要进行研究（2）辅料的选用要择优（3）辅料的
4、来源要规范（4）辅料的用量要合理,(1)主药与辅料的相容性要进行研究,辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应；无生理活性；不影响主药含量测定；对药物的溶出和吸收无不良影响。,药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。可通过前期的调研，了解辅料与辅料之间，辅料与药物之间相互作用的情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可进行相容性研究。,实例1: 四环素用磷酸氢二钙作辅料，生成难以吸收的钙-四环素配合物，降低生物利用度；实例2: 地氯雷他定含有叔胺基，显弱碱性，与偏酸性辅料（如：柠檬酸、乳糖、硬脂酸、聚维酮、交联聚维酮、苯甲酸钠等）
5、之间存在相互作用，在高温、高湿条件下，容易降解、变色；实例3: 阿昔洛韦从小针改为葡萄糖大输液时，分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反应，缩合物会促使葡萄糖向5羟甲基糠醛转化，增加了降解产物的发生率。,相容性研究,如对于固体口服制剂：可选若干种辅料，对辅料用量较大的（如填充剂等），用主药：辅料=1：5比例混合，对辅料用量较小的（如润滑剂等），用主药：辅料=20：1比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别在强光、高温、高湿条件下，放置10天，用HPLC法检查含量及有关物质放置前后有无变化。必要时，可用原料药和辅料分别作平行对照实验，以判断是原料药本身的变化
6、还是辅料的影响。如条件允许可用DTA或DSC等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用。,DTA（差示热分析法）,如：头孢环己烯胺粉针剂N-甲基葡胺三羟甲基氨基甲烷磷酸钠无水碳酸钠DTA试验结果：头孢环己烯胺只能与无水碳酸钠配伍（二者混合的DTA曲线有头孢环己烯胺的特征放热峰）。,DSC（差示扫描量热法）,如：用DSC法研究苯唑青霉素钠与一些常用赋形剂的配伍变化。结果表明，苯唑青霉素钠不能与硬脂酸、硬脂酸镁配伍，可与玉米淀粉、滑石粉配合使用。,（2）辅料的选用要择优,a. 要符合药物的作用机制b. 要符合剂型的特点和要求c. 要研究辅料理化性质对制剂的影响d. 要关注可能发生的不安全因素
7、,a. 要符合药物的作用机制,实例1： 一类新辅料：可作崩解剂，明显提高难溶性药物的溶出速度。用于二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物处方中作崩解剂，加速药物的溶出，使达峰时间、浓度增高，加重这类药物的不良反应。,实例2 :透皮吸收促进剂-能够加快药物渗透进入皮肤的速度,而不对皮肤形成严重刺激和损害的物质。 在局部用药局部起效的皮肤外用制剂中使用,因发病部位在皮肤浅表层,药物不需进入体内大循环。加入透皮吸收促进剂,可能会引发临床使用上的安全性隐患。,b. 要符合剂型的特点和要求,实例：分散片中辅料的筛选（a）没有选用优质的崩解剂（b）没有选用亲水性的粘合剂（c）没有选用适宜的助流剂,c. 要研究辅料理
8、化性质对制剂的影响,辅料理化性质：分子量及其分布、取代度、黏度、粒度及分布、流动性、水分、PH等。例如：稀释剂的粒度、密度变化可能对固体制剂的含量均匀性、体外溶出速率产生影响。如淀粉的粒度与压成片剂的孔隙率和透水性有关，一般粒度大，片剂的孔隙率大，透水性强，崩解或溶出快。对于缓、控释制剂中使用的高分子材料，其分子量、黏度的变化可能对药物的释放行为有较显著的影响。,d. 要关注可能发生的不安全因素,实例： 静脉注射剂中用PVP作增溶、稳定剂； 大输液中用甘露醇、木糖醇等作等渗调节剂； 外用制剂中采用高浓度促透剂和溶剂的问题；,（3）辅料的来源要规范,原则上制剂中所使用的辅料应为国家主管部门（SF
9、DA以及原卫生行政部门）批准生产或进口的药用辅料。,药用辅料管理办法 （试行）（征求意见稿）2005.7.13,第一章 总则 第三条 生产、进口和使用的药用辅料，必须符合国家药用辅料标准。,第四条 国家食品药品监督管理局对药用辅料实行分级注册、分类管理制度。 新的药用辅料、进口药用辅料由国家食品药品监督管理局批准注册。 已有国家标准的药用辅料（除按标准管理的药用辅料外）由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门批准注册。 色素、添加剂、香精和试剂类药用辅料实行标准管理。,第二章 药用辅料的标准第六条 国家药用辅料标准，是指国家为保证药用辅料质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求
10、，包括国家食品药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典和其他药用辅料标准。,第七条 国家药用辅料标准由国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订，由国家食品药品监督管理局颁布实施。 第八条 国家食品药品监督管理局设置或确定的药用辅料检验机构承担药用辅料国家标准制定和修订的起草、方法学验证、实验室复核等项工作。,第九条 国家药典委员会组织专家进行国家药用辅标准的审定工作并报国家食品药品监督管理局批准。第十条 新的药用辅料经批准后，其标准为试行标准，试行期为2年。试行期的标准，其他申请人不得提出生产申请。,药物制剂中使用未经国家有关主管部门批准生产或进口的辅料，除下述的几种特殊情况外，均应按
11、新辅料申报注册，获得批准后方可使用。,(a) 申报单位使用国外公司生产，并且已经在国外上市药品中使用，但尚未按药用辅料正式批准进口的辅料，若仅供自己申报的制剂品种使用，在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品注册证及口岸药检所检验报告，但申报单位须提供该辅料的国外药用依据、质量标准（原生产厂家标准或国外药典标准）及申报单位的自检报告。临床研究完成后，若该制剂品种获准生产，所用辅料需获得SFDA批准进口后，方可用于制剂产品的生产。,(b)对于制剂中常用、已收载于国外药典，但国内尚未批准的国产辅料，药物制剂中若需使用，申报单位可参照国外药典标准制订其内控标准，并在充分考虑安全性问题的前提下，可用于临
12、床前研究及临床样品的制备。临床研究完成后，若该制剂品种获准生产，所用辅料亦需获得SFDA生产批件，方可在制剂生产中使用。,(c)一些辅料已在上市制剂中使用，但在现行各国药典和国内药用标准中均未收载，国内也无正式批准的药用规格产品。药物制剂中若使用这类辅料，应提供上市产品中已有使用的依据，在制订严格的内控标准后可用于临床前研究及临床样品的制备。但在制剂被批准生产前所用辅料应获得注册批准。,(d)口服制剂使用的着色剂、矫味剂，若目前国内尚无药用规格产品，可使用符合国家食品标准要求的食品添加剂。外用制剂中使用的辅料，若暂无药用规格产品，在充分考虑安全性的前提下，可使用符合国家化妆品标准要求的辅料。,
13、对已批准生产，但未明确其适用的具体给药途径的辅料，若用于注射剂、滴眼剂、体内植入剂等制剂的，应在内控标准中增加检查项目或提高相关的限度要求。对这些剂型所用辅料制订的内控标准，建议经省级药检所复核。,特别注意： 根据给药途径和制剂特点，完善辅料的内控标准。为保证辅料的质量稳定，选择适宜的供货来源。,（4）辅料的用量要合理,了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围 。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性 。,对具有一定药理活性的辅
14、料，如：抗氧剂L-半胱氨酸（参与细胞的还原过程和肝脏内磷脂的代谢）；稳定剂枸橼酸（具有抗凝血作用）应明确其不显示药理活性的量，其用量应控制在该量之下。,实例1：注射剂中使用甘氨酸的问题,如注射用氨酪酸，处方中使用了较大量的甘氨酸作为赋形剂。因甘氨酸用量较大时也具有一定的药理活性。从该药的用法用量看，使用该药时辅料甘氨酸的用量可达1.5g，超过了甘氨酸的起效剂量，可认为本处方中甘氨酸会产生药理活性，因而处方的合理性值得进一步商榷。,实例2: 静脉注射剂使用EDTA-2Na 的考虑,由于EDTA -2Na可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切
15、关注和严格控制静脉给药制剂中EDTA -2Na的用量。 FDA辅料数据库:27个静脉注射小针中EDTA -2Na的参考用量为0.005-0.2%，2个静脉注射小针中EDTA- 2Na （无水物）参考用量为0.01-0.5%，20个静脉输注用产品中EDTA -2Na参考用量为0.00368-1.0%。,实例3:皮肤局部外用制剂处方中加入过量的樟脑, 冰片等成分,如:软膏剂中加入2%的樟脑;经检索: 樟脑醑 (2%-10%樟脑乙醇溶液)临床上用于瘙痒性皮肤病, 神经痛等的治疗。,（三）制剂工艺研究的一般原则及 评价要点,1. 制备工艺的选择2. 工艺参数的确定3. 工艺的验证,1. 制备工艺的选择
16、,在选择适宜剂型的基础上，综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素，选择制备工艺。,(1) 剂型的因素,制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，选择适宜的制备工艺。若常规制备工艺不能满足需要，则需对工艺进行改进，或自行研究新工艺。制备工艺的设计和选择应充分考虑工艺放大过程中的可延续性。,片剂的制备工艺,湿法制粒工艺：最常用的片剂制备工艺 ，但不宜用于对湿热不稳定的药物 干法制粒工艺：用于热敏性物料及遇水易分解的药物 直接压片：工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药 物 ，但对物料的流动性、可压性要求高 半干式颗粒压片 ：对湿热敏感不
17、宜制粒，且压缩成型性差的药物，也可用于含药较少物料 双层片：用于复方制剂、缓控释制剂等,胶囊剂的制备工艺,粉末直接填充：工艺简便，但要求物料有较好流动性 颗粒填充：用于流动性不佳的物料 小丸填充：制备缓控释胶囊、延迟释放胶囊,实例：分散片的工艺：控制其质量的关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的粒度。最好经过微粉化，或者将难溶性药物与亲水性辅料共研磨，能增加粉末粒子表面的湿润性，也可促进药物溶出。,（2）药物的理化性质,选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质。如具有多晶型现象的药物，且晶型影响药物的稳定性和/或生物利用度，制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变。遇湿、热不稳定的药物，制备工艺应尽量
18、避免水分、温度的影响。,实例1：丙帕他莫,盐酸丙帕他莫结构中含有不稳定的酚酯结构，遇水易分解破坏。本品制剂不宜采用加水冻干工艺；临床使用时应注意以下两点： （a）应严格限定本品的使用时间 (配液后静脉滴注约在15分钟内用完);（b）应尽量保持配伍后溶液的pH值接近中性以抑制水解； 因本品在5葡萄糖注射液（pH为3.25.5）中比在0.9氯化钠注射液（pH为4.57.0）中更易水解，建议本品在配伍时使用0.9氯化钠注射液为溶剂，而不建议使用葡萄糖注射液。,实例2：抗结核药三联复方制剂中，利福平存在多晶型现象，而不同的晶型其熔点，稳定性及生物利用度也不同。在制剂工艺中不宜采用乙醇或水为润湿剂湿法制
19、粒，以免引起利福平晶型的改变，生成生物利用度较低的溶剂化物SI型，SV1 型， SV2型等晶型，最好采用干粉直接压片的工艺。,实例3;制备溶液剂-易溶的药物，但溶解缓慢，此种药物在溶解过程中应采用粉碎、搅拌、加热等措施；易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物。对易挥发性药物应在最后加入，以避免制备过程中的损失。,（3）拟达到的质量指标,拟达到的质量指标也是工艺选择中需考虑的重要因素。如：制备零级缓控释制剂，目前常用的亲水凝胶骨架片工艺较难达到质量要求，但若采用渗透泵技术就会有较大的技术优势，较易达到各项质量指标的要求。,2. 工艺参数的确定,基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化
20、性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数 。,常见的工艺参数,药物粉碎的具体方法，粒度要求； 药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间； 片剂湿法制粒时黏合剂的加入量及加入方法； 湿颗粒的干燥温度及时间； 片剂压片压力； 包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间 ； 注射剂的灭菌温度及时间；,试验研究过程中应注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和指标。,例1： 某缓释制剂以乙基纤维素的醇溶液为黏合剂，该黏合剂的加入量、搅拌时间、周围环
21、境的温度及通风情况对成品的释放度有明显影响；例2：口腔崩解片，压片的压力对制剂的崩解速度有显著影响。,3. 工艺的验证,制备工艺的验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产，如放大生产后所用工艺是否可生产出合格产品，工艺是否稳定，是否可控等 。,(1) 工艺研究阶段的验证,目的: 保证生产过程中药品的质量及其重现性。研究重点:确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工艺参数。对工艺的重现性进行验证。,制剂基本评价项目,片剂: 外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度或释放度、有关物质、含量、颗粒流动性（休止角） 含量均匀度（小剂量
22、片剂）胶囊剂: 外观、内容物的流动性（休止角）、溶出度或释放度、含量均匀度（小剂量胶囊）、有关物质、含量 颗粒剂: 性状、粒度、溶出度、有关物质、含量、溶化性、干燥失重 注射剂: 外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒滴眼剂: 溶液型：性状、可见异物、pH、渗透压、含量、有关物质混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH、有关物质、含量,软膏剂、乳膏剂: 性状、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、 含量 口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂 :溶液型：性状、色泽、澄清度、pH、有关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、pH、再分散性（多剂量产品）
23、、干燥失重（干混悬剂）乳剂型：性状、有关物质、含量、含量均匀度 贴剂: 性状、剥脱力、粘附力、透皮速率、释放度、有关物 质、含量 凝胶剂: 性状、pH、粒度（混悬型）、含量、有关物质、含量 栓剂: 外观、融变时限、溶出度或释放度、含量、有关物质,实例:脂质体制备工艺的参数确定及验证,工艺：脂质溶液+缓冲液混合挤压通过滤膜超滤除溶剂调节体积，除菌过滤脂质体 工艺参数： 溶剂配比及溶解方法 混合泵流速、混合比率、滤膜张数、滤膜孔径对脂质体粒径的影响 挤压器个数对系统压力的影响 循环泵的转速、柱压对超滤速度的影响 洗液体积对溶剂残留的影响,(2) 放大生产对工艺的验证,实验室制备技术向工业化生产转移
24、的必要阶段 ; 药品工业化生产的重要基础;制剂工艺进一步完善和优化的途径;例：胶囊剂工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适和生产的需要，可能导致重量差异变大。,研究重点确定适合工业化生产的设备和生产方法;考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件，保证工艺放大后产品的质量和重现性。 研究中注意事项：对数据的详实记录和积累;关注前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别，如这些差别可能影响制剂的性能，则需要考虑进行进一步研究或改进。,实例1: XXXX分散片工艺条件 的筛选和确定,1) 制片方式的考察制片方式对制剂性能的影响结果,2) 压片力的考
25、察压片力对制剂性能的影响结果,3) 操作要点:a. 原辅料一定要粉碎、过筛并充分干燥，以保证物料有适宜的粒度，防止因含水过多或结块，从而影响最终分散片的崩解和含量等。b. 原辅料的粉末在混合时一定要充分，以保证混合均匀。对于量较少的物料，应采用等量递加法进行混合。c. 压片时要控制适当的压力。,实例2. XXXX粉针剂工艺条件 的筛选及确定,1) 粉末临界相对湿度的考察,图. 吸湿平衡曲线,原料药粉末临界相对湿度（CRH）测定结果,2) 粉末松密度的考察,3) 粉末流动性的考察,4) 制备工艺中控制要点如下：a. 操作环境应确保无菌；b. 操作过程中应控制环境相对湿度在65以下。,（四）药品包
26、装材料（容器）选择的要求,内包装药物的承载体，同时直接影响药品质量的稳定。外包装主要起物流、传递信息和物 理防护的作用。,内包装选择应考虑的因素：,（1） 有助于保证制剂质量在一定时间内保持稳定。如：对于光照或高湿条件下不稳定的制剂，可以考虑选择避光或防潮性能好的包装材料。,(2) 和制剂应有良好的相容性，不与制剂发生不良相互作用。如：液体或半固体制剂可能出现药物吸附于内包装表面，或内包装的某些组分释放到制剂中，引起制剂含量下降或产生安全性方面的问题，必要时对制剂包装材料需要进行仔细的选择。由于塑料类包装材料中的增塑剂等在血浆、乳剂中更容易释放，需要提供详细的研究资料 。,（3）与制剂工艺相适应。例如，静脉注射液等无菌制剂的内包装需满足湿热灭菌或辐射灭菌等工艺的的要求。,(4) 对定量给药装置，应能保证定量给药的准确性和重现性。如：装有定量阀的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂等。,内包装的选择要求,一般应从符合国家药用包装材料标准，并获得药用包装材料和容器注册证的材料中选择。采用新的包装材料，或特定剂型等情况，需要进行药品与内包装的相容性考察。除稳定性实验需要考察的项目外，还需根据上述包装材料选择考虑的因素增加特定考察项目。,如：对输液及凝胶剂等，需注意考察容器的水蒸汽透过性能；对含乙醇的液体制剂，需要注意乙醇对包装材料的影响。,
