1、制剂处方工艺的变更研究思路,主讲人：何伍 讲习组成员：张震、陈震 药品审评中心 2006年11月,目 录 1 前言 2 制剂处方及工艺变更研究的总体思路 3 制剂处方变更 4 制剂生产工艺变更 5 常见问题分析 5 总结,前 言 补充申请是完善药品注册工作的重要内容 申报量不断增加。其中，处方变 更及制备工艺变更的比例较高,提升产品质量,药品放大生产中发现问题,相关注册法规的出台,制剂处方变更情况 变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类 变更辅料用量 关联变更 制剂生产工艺变更情况 变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更,现 状 不同国家或地区对补充申
2、请注册管理 和技术要求存在差异 国内缺乏明确的技术指导 重点介绍 处方及工艺变更研究的基本思路 处方及工艺变更需要进行的研究工作 研究中一些需要关注的问题 希 望 尽可能提供有益的参考和帮助,制剂处方及工艺变更研究的总体思路 变更对药品的影响程度 涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键性辅料 填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等 变更 药物释放行为 体内生物利用度等 生产工艺是否涉及关键环节或重要参数 乳剂的乳化过程 原料药加入顺序 乳剂 真溶液 , 制剂的特性 对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。 缓释、控释制剂
3、药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。,辅料的性质 关注新辅料是否可能显著影响产品在胃 肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响 药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。 关注辅料性质（HPMCK4M-HPMCE4M）,药物的生物学性质 对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗指数情况 对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显着影
4、响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。 药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收 。,药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况 药物若为线性动力学且完全吸收 药物为非线性动力学模式 -处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显着波动 -需要进行全面的研究,制剂处方变更 变更辅料用量 变更辅料种类 变更辅料来源、型号或级别 对产品质量、安全性、有效的影响,II类变更 证明变更对产品品质不产生影响 III类变更 证明对产品品质不产生负面影响,体外显示，变更前药物释放比变更后慢， 但均符合质量标准释放度检查要求。 但人体试验结果显示，前BA仅有60-70。,
5、技术分类,哪些具体变更情况属于II类变更？ 需满足哪些限定条件（前提条件）？ 研究工作内容及研究工作的重点？,II类变更：变更辅料用量 具体变更情况 1 普通固体制剂 崩解剂：淀粉6（WW） 包衣液：组成不变，2（WW） 润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5（WW），其它 2（WW） 助流剂：滑石粉2（WW），其它2（WW） 片剂填充剂：10（WW）；对于治疗指数窄的药 物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度5（WW） 制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变,II类变更：变更辅料用量 （续上页）只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更10（WW） 删除或降低着色剂用量 需要注意的问题：
6、 辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算， 药物含量按标示量的100计算。如片剂原理论片重，颗粒剂原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。 辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。 辅料变更幅度总和一般在10以内。,举例,2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计 算，10（WW） 释药控制辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计 算，10（WW）。对于治疗指数窄的药物， 5（WW）。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。 例
7、：片芯 药物A 10mg 10mg 微晶纤维素 60mg 65mg（5mg，5） 辅料 25mg 25mg 包衣 乙基纤维素 5mg 6mg（1mg，20） 10mg,II类变更：变更辅料用量 3 半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂，软膏剂等非无菌局部给药制剂 删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。 辅料用量：10（WW） 4 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等） 删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。 处方中增粘剂：10（WW） 其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用 量变更幅度参照增粘剂用量变更。 5 注射剂 苯甲醇用量变更：1（WW）,II类变更：变更辅料用量 前提条件 1 变更前后药物溶
8、出释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。,辅料用量II类变更研究工作的重点 说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。 对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 项目的选择？ 剂型特性、药物性质 与体内吸收和疗效有关,辅料用量II类变更研究工作的重点 药物以混悬状态存在的半固体制剂，液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为（半固
9、体制剂） 口服固体制剂 变更前后溶出释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间 产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。,体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解，溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面 药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。,药物的水溶解性 可根据pH7.5范围溶解药物单次最大给药量的介质的体积来决定。如单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 药物对肠壁的渗透性 反映药物透过人体肠壁膜的性能。 FDA等权威资料 渗透性高的药物 萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等 渗透性低的药物 阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等,
10、普通口服固体制剂 原料药属于高溶解性，高通透性的 餐后胃平均保留（排空）T50是1520min。 当药物在0.1N盐酸中15min溶出85以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，除非处方中含显著影响药物吸收辅料。 如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 溶出比较试验 介质：建议首选900ml 0.1N HCl 方法：转蓝法（100rpm）,桨法（50rpm） 如果15min85 如果15min85 多种pH介质比较,普通口服固体制剂 原料药属于高溶解性，低通透性的 体内吸收主要限速步骤 药物渗透过程 药物溶出过程 溶出比较试验 首选标准中溶出度
11、检查条件 标准中未收载产品申请上市时质量研究和稳定性考虑中选择的溶出度检查方法。,普通口服固体制剂 原料药属于低溶解性，高通透性的 体内吸收主要限速步骤 药物溶出过程 溶出比较试验 不同pH介质进行溶出比较 可选择水、0.1N盐酸及pH4.57.5缓冲液 胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或 人工肠液 一般不使用含有机溶剂的介质 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比 较可仅采用2种缓冲体系进行。,缓释、控释制剂 标准中规定的释放度检查方法 至少三种不同介质（水、0.1NHCI、pH4.5、 pH6.8的缓冲液） 有充分依据，介质中可
12、加适量的表面活性剂。 肠溶制剂 标准中规定的释放度检查方法 0.1NHCI（2hr） pH4.5至7.5缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况 例如，转篮法，转速可选择50、100、150rpm,比较方法 模型依赖法 非模型依赖方法，如计算相似因子f2 f250log1（1n）t=1n(Rt-Tt)2-0.5100 n：取样时间点（n3） Rt：变更前制剂药物溶出释放 Tt：变更后制剂药物溶出释放 当f2值在50100范围认为两条溶出释放曲线相似。,相似因子f2比较需满足以下条件： 取样时间点根据剂型及产品特点合理设置 普通制剂：除0时外至少有3个，如5、
13、15、30、45min 缓释控释制剂：除0h外1、2、4h（4h后每间隔2h） 肠溶制剂：缓冲液中15、30、45、60、120min取样 每个处方样品至少采用12个剂量单位 计算时药物溶出达到85以上的时间点只能选取一个 普通制剂：药物溶出90以上或达到溶出平台缓释控释制剂、肠溶制剂：药物释放80以上或达到释放平台,相似因子f2比较需满足以下条件： 普通制剂：除0时外，第1个时间点的变异系数不得超过20，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10。 缓释/控释制剂、肠溶制剂：从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数小于10，且各取样时间点变更前后药物释放数据的平均值之
14、差应小于15。,举例（Phenylbutazone片）,满足以上条件 f261.80具有相似性 样品检验报告书 至少1-2批样品进行3-6个月长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较,咪唑立宾片 【申请事项】 调整乳糖用量（3.3） 增加薄膜包衣工艺（3.3） 片剂表面抛光,【研究工作】 变更前后溶出比较研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲线基本一致 三批产品检验报告书。 稳定性实验 三批中试验产品经40/RH75加速实验6个月，各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。 不需要进行人体生物等效性实验。 溶出度和含量测定方法的方法学验证。,II类变更：变更辅料
15、来源、型号或级别 具体变更情况 用同样功能特性辅料替代另一种辅料 植物源性或合成辅料替代动物源性辅料 玉米淀粉替代小麦淀粉 一种型号辅料替代另一种型号相同辅料 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗 效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 辅料的功能特性一致。,II类变更：变更辅料来源、型号或级别 研究验证工作 同变更辅料用量 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中III类变更是一致的！,
16、注意,II类变更：变更辅料种类 具体变更情况 增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量 不多于2（WW）或2（WV） 固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材 料等 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗 效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 研究验证工作 同变更辅料用量,III类变更 具体变更情况 缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10，或释药控释性辅料种类发生变化 普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化 半固体制剂添加了新的渗透促进剂 制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变 注射
17、剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更 对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作,共性,III类变更 研究验证工作 1说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。 如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。 2根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变 例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂 证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。,III类变更 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。 如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。 4 对至少1-3 批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行 3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进 行比较。 5 考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。 如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。 如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。,
