1、管理资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）目 录8.1 处方8.2 处方依据及处方的筛选过程8.3 生产工艺84 工艺流程图85 所用设备管理资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）8.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料8.1 处方克拉霉素 250g淀粉 32g羟丙基纤维素（L-HPC） 6g微粉硅胶 4.5g硬脂酸镁 1.5g淀粉浆(10%) 适量制成 1000 粒8.2 处方依据及处方的筛选过程8.2.1 处方依据根据中华国药典 2000 年版第二部克拉霉素胶囊，规格 0.25g/粒。淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性
2、弱，产量大，价格低；为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，与大多数药管理资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）物 不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛的稀释剂和崩解剂，本方中主要用作稀释剂崩解剂。羟丙基纤维素（L-HPC）本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，由于 L-HPC 粉末有很大的比表面积和孔隙率，故有较大的吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。本品用量，一般可为 1%-5%左右，本方中用量为 2%。微粉硅胶，本品为轻质的白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸，化学性质稳定，与绝大多数药物不发生反应，良好的流动性，对药物有较大的
3、吸附力，亲水性能强，有利于药物的吸收，本品用量一般仅为 0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒的流动性，用量为 1.5%。硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少量即可显示出良好的润滑作用，一般用量为 0.3%-1%，本方中用量为 0.5%。8.2.2 处方的筛选过程：设计以下三个处方（1000 粒）规格：0.25g/粒 表 1-1处方 1 处方 2 处方 3 作用克拉霉素 250g 250 g 250 g 主 药淀粉 40.5 g 36 g 32 g 稀 释 剂羟丙基纤维素（L-HPC） 6 g 崩 解 剂管理资源吧（） ，提供
4、海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）微粉硅胶 4.5 g 4.5 g 助 流 剂淀粉浆（10%） 适量 适量 适量 粘 合 剂硬脂酸镁 1.5 g 1.5 g 润 滑 剂滑石粉 2.5 g 润 滑 剂合计 300 g 300 g 300 g 按照以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。、进行溶出度试验、测定方法按中国药典 2000 年版第二部克拉霉素胶囊溶出度测定法(附录XC 第二法)操作，以 0.1mol/L 醋酸盐缓冲液（取无水醋酸钠 82g 加水 7500ml，用冰醋酸 pH 值至 5.0，加水使成 10000ml）为溶剂，转速为每分钟 50 转，依法操作，按时
5、取溶液经 0.8m 微孔滤膜滤过，取续滤液在 482nm 处测定吸收度，计算溶出百分率。、溶出度测定结果分别取供试品，按测定方法测定溶出度，取样时间5，10，15，20，25，30，45，60min，结果见表 1-1表 1-2 三个处方溶出度测定结果片号 时间 5 10 15 20 25 30 45 601 10.7 16.0 54.2 60.1 70.8 85.5 90.8 95.42 11.4 19.3 57.2 64.5 73.7 89.2 93.4 97.8处 3 10.1 12.5 51.1 62.3 70.0 85.1 88.2 93.0方 4 11.2 15.6 53.9 55.
6、7 72.6 81.6 92.3 96.5一 5 10.5 13.8 52.4 58.6 69.1 83.1 90.6 93.66 10.7 18.6 56.1 60.7 68.9 88.4 89.5 96.0平均溶出（%） 10.8 16.0 54.2 60.3 70.9 85.5 90.8 95.4管理资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）标准偏差（S） 0.47 0.26 2.3 3.0 1.9 2.9 1.9 1.81 14.4 27.1 59.8 65.4 77.6 87.1 94.4 96.32 16.1 29.9 62.4 67.7 79.4
7、89.9 96.8 98.5处 3 12.9 24.9 57.0 62.8 75.9 84.3 92.0 94.0方 4 16.0 27.3 61.9 66.7 76.8 88.4 96.3 97.4二 5 13.4 25.4 58.9 63.9 78.7 86.0 94.2 94.66 14.8 28.8 58.5 65.8 77.8 86.9 93.5 97.0平均溶出(%) 14.6 27.2 59.8 65.4 77.7 87.1 94.5 96.3标准偏差(S) 1.3 1.9 2.1 1.8 1.3 1.9 1.8 1.71 16.5 51.2 65.7 86.8 95.2 99.
8、1 98.0 97.82 19.3 53.1 68.1 89.4 98.0 101.3 100.0 99.3处 3 13.9 49.4 63.6 84.2 92.4 96.7 96.1 96.1方 4 18.0 49.9 66.2 89.2 95.4 98.3 97.8 98.3三 5 16.3 52.3 64.4 85.0 96.7 98.9 99.3 97.06 15.4 51.6 67.0 86.3 93.4 100.2 97.0 98.5平均溶出(%) 16.6 51.3 65.8 86.8 95.2 99.1 98.0 97.8标准偏差(S) 1.9 1.4 1.7 2.1 2.1
9、1.6 1.4 1.1根据上表对应的溶出度结果见表 1-3 及图 1-4表 1-3 溶出度测定结果（n=6 XS）溶 出 度 （%）处方 5 10 15 20 25 30 45 60处方 1 10.70.5 16.02.6 54.22.3 60.33.0 70.91.9 85.52.9 90.81.9 95.41.8 处方 2 14.61.3 27.21.9 59.82.1 65.41.8 77.71.3 87.11.9 94.51.8 96.31.7处方 3 16.61.9 51.31.4 65.81.7 86.82.1 95.22.1 99.11.6 98.01.4 97.81.1管理资源
10、吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）图 1-4 三 个 处 方 筛 选 溶 出 度 曲 线0204060801001205 10 15 20 25 30 45 60溶 出 时 间 (min)溶出度(%)处 方 1 处 方 2 处 方 3结果表明：处方 3 在 20 分钟溶出度可达到 86.8%，30 分钟溶出度几乎达到最大。处方 1、处方 2 在 20 分钟吸光度仅有 60 分钟的 60%，30 分钟时溶出度为 85%。根据中国药典在 30 分钟时溶出度达到 80%，它们都符合药典要求。由此可见，处方 3 中低取代羟丙基纤维素（L-HPC）的用量仅为 2%，溶
11、出速率明显快于处方 1、处方 2，可见本方 3 中加入 L-HPC 之后，有助于胶囊的崩解而加快了主药克拉霉素溶出。、休止角试验： 按处方 1、2、3 制成颗粒，经口径 7cm 的长颈漏斗流下，并呈圆锥形状，测其休止角，结果见表 1-2表 1-2序号 处方 1 处方 2 处方 3休止角 33.9 30.5 30.3管理资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）可见处方 2、3 的休止角小于处方 1，说明处方 2、3 的流动性好于处方 1。结论：微粉硅胶能显著改善颗粒的流动性能。综上所述，处方 3 的溶出度、流动性好于处方 1、2，所以选定处方 3。8.3 生产工
12、艺8.3.1 制备方法制法：称取处方量的克拉霉素、淀粉、和 L-HPC 混合，过 60目的筛三次，混合均匀；加入 10%的淀粉浆适量制软材，用 16 目制粒，60 0C 干燥，用 16 目整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，用 0 号胶囊制成 1000 粒。8.3.2 工艺条件的筛选按处方进行试制 1000 粒样品。1、堆密度试验将试制的颗粒装入 100ml 量筒中，以一定的高度落下两次， （每次保持条件一致，松紧适宜，称其重量计算其堆密度，结果见表 2-1表 2-1 堆密度试验数据(n=3)颗粒重 g 体积 ml 堆密度 g/ml1 46.1 100 0.4612 45.6 100 0.
13、4563 45.9 100 0.459平均值 45.8 100 0.459管理资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）因此，根据以上数据可知，颗粒平均堆密度是 0.46g/ml，每粒装量要求为 0.3g，所以选择 0 号胶囊2、吸湿性试验考察环境湿度对胶囊填充过程中影响程度，为此测定了颗粒的吸湿性。称取颗粒 12 份，每份约 2g，精密称定，将其置于不同相对湿度环境下放置 7 天，测其重量变化，结果见表 2-2 及吸湿曲线表 2-3表 2-2 吸湿性测定数据表(n=2)H2SO4:H2O(V:V)59.2:100 49.1:100 38.9:100 28.7:
14、100 18.5:100 8.4:100编号 RH 40% 50% 60% 70% 80% 90%颗粒重水份重吸水率2.05980.029871.452.09120.03451.652.07830.04192.012.05730.05342.592.03940.05852.872.01640.07443.69颗粒重水份重吸水率2.07890.02741.322.09540.03291.572.10230.03991.902.05330.04952.412.04670.06112.992.06490.07873.81平均吸水率（%） 1.39 1.61 1.96 2.50 2.93 3.75管理
15、资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）表 2-3 克 拉 霉 素 吸 湿 性 曲 线0123440 50 60 70 80 90相 对 湿 度 （ %）吸水率（%）吸 湿 曲 线可见，相对湿度在 40-90%条件下颗粒重量基本没有变化，吸湿性没有明显增加。因此，可确定该品种的相对湿度要求不严格，在一般的生产环境下可以生产。不会因为水分对药物性质及稳定性造成影响。833 放大中试试验处方：克拉霉素 2500g 淀粉 320 gL-HPC 60 g 微粉硅胶 45 g硬脂酸镁 15 g 淀粉浆（10%） 适量制成 10000 粒制备方法：、前处理称取处方量的经检
16、验合格的克拉霉素 2500g、淀粉 320g、L-HPC60g、微粉硅胶 45g、硬脂肪酸镁 15g 分别过筛 80 目，备用。粘合剂的制备：将 60g 淀粉缓缓加入 60g 纯化水中，边加边搅拌，使分散均匀，管理资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）在搅拌下冲入 480g 沸腾的纯化水，搅拌至半透明糊状，配成 10%的淀粉浆，作为粘合剂，备用。混合将中的克拉霉素 2500 g、淀粉 320 g、L-HPC60 g 混合，过 60目三次，加入混合机中混合 10 分钟。、制粒将中的 10%的淀粉浆适量加入 3 中，混合机中混大约 20 分钟，手捏成团，轻压即散
17、即可，加入摇摆式颗粒机中，用 16 目不锈钢制粒。、干燥、整粒将上面所制的湿颗粒，沸腾制粒机烘干，烘干温度控制在 600C左右，水份控制小于 3%，用 16 目不锈钢整粒。、总混将处方量的的微粉硅胶 45 g、硬脂肪酸镁 15 g 混合均匀，加入5 中，在混合机中混合 10 分钟，装桶、称量，备用。、装胶囊将经总混的颗粒，填充于 0#空心胶囊中，每粒填充 0.3g，抛光，备用。、包装将胶囊制成 6 粒/板的铝塑板，用铝塑复合膜封装，装纸盒，1板/ 盒，装箱，入库。按照上述制备方法，进行中试试验，试制三批，批号分别为：管理资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）
18、*、*、*，按本品质量标准检验均符合规定。84 工艺流程图克拉霉素 L-HPC L-HPC淀粉 80 目 淀粉浆(10%)16 目16 目 硬脂酸镁 80 目 微粉硅胶 80 目空心胶囊内包装材料外包装材料 入库85 所用设备中试试验中所用的设备见表 2-3配料、过筛预混 配料、过筛填充制粒干燥 60C整粒总混过筛内包装外包装管理资源吧（） ，提供海量管理资料免费下载！更多免费下载，尽在管理资源吧（ ）表 2-3设备名称 规格型号 生产厂家漩涡振动筛 SXZ515 成都永康制药化工机械厂多向运动混合机 HDJ180 成都永康制药化工机械厂沸腾制粒机 FL-120 江苏常州一步干燥设备厂摇摆式颗粒机 YK160 常州创宏设备有限公司全自动硬胶囊充填机 CFM1200 辽宁省丹东市胶囊机厂药品抛光机 YPJ-C 瑞安市鑫隆包装机械厂自动颗粒包装机 DXDK40II 天津市轻工包装机械厂-铝塑泡罩包装机 DPP170 北京双鹤制药装备有限责任公司喷码机 LINX6200 广州领新达嘉包装机械工业公司试验单位：*试验负责人：*试验者：*试验起止日期：200X.X.XX200X.X.X
