1、肾综合征出血热 Hemorrhagic Fever with Renal syndrome HFRS,感染内科 陈勇 河北北方学院附属第一医院,目录,概述,肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）， 又称流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever，EHF） 由汉坦病毒属病毒感染引起的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病 主要病变为全身小血管和毛细血管广泛损害 临床以发热、低血压、出血及肾损害为特征,History,最早见于1913年前苏联海参崴地区 19311932年黑龙江流域中俄边境侵华日军和俄国军队中
2、 19381942年，驻扎在东北的百万侵华日军中，先后有12 000人患病，病死率高达30%。 19511953年朝鲜战争期间，超过3000名联合国和美国军人在接近一条名为Hantaan的小河时，出现了伴有急性肾衰和休克的急性发热性疾病，其死亡率达7%。,History,1978年，韩国李镐汪教授在黑线姬鼠肺中分离到Hantaan病毒。 1982年WHO命名为肾综合征出血热 1980s以来，HFRS流行强度逐渐加强，全国报告病例数已超过10万。 目前，世界范围内发现了20余种不同的血清型，40余种基因型。,流行病学,传染源：宿主动物 传播途径：多途径传播 人群易感性：普遍易感,传染源,啮齿类动
3、物为主要宿主 姬鼠型（乡村型、重型、野鼠型）：如黑线姬鼠、大林姬鼠；散发为主，流行季节秋末和冬季。 家鼠型（城市型、轻型、褐家鼠型）：暴发为主，流行季节36月份 混合型：一年有2次发病高峰（36月和10月次年1月） 继发（二次性）感染：猫、兔、猪、狗和鸡等 我国流行者有I型（汉滩病毒型，姬鼠型），其次为II型（汉城病毒型，家鼠型）,传播途径,接触传播：动物体液或排泄物污染皮肤或黏膜 呼吸道传播：排泄物形成气溶胶，经呼吸道； 消化道传播：排泄物污染物或水源，经破损的口腔黏膜和消化道 虫、螨传播：革螨和恙螨通过吸血传播（尚有争议） 人-人传播：HPS有人传人报道，但HFRS鲜有报道。 母婴垂直传播
4、：虽不多见，但可致孕妇死亡、早产、死胎或畸形,易感人群,普遍易感 多见于男性青壮年 感染后终身免疫,epidemiology,世界范围内，每年大约有150,000 200,000 HFRS住院患者。 在美国，平均每年有200例的肺出血综合征（HPS）病例，虽明显少于HFRS的病例数，但其平均病死率可达40%。,病原学,汉坦病毒：布尼亚病毒科，汉坦病毒属 由球形的脂质包膜，四种病毒蛋白以及三个负性RNA单链序列组成；直径平均122nm 三个单链为S、M、L，分别编码核衣壳蛋白（NP），包膜表面的糖蛋白G1和G2，以及RNA依赖的RNA聚合酶。 用脂溶剂和一般消毒剂均可将其灭活。,汉坦病毒结构模式
5、图,图 汉坦病毒的透射电镜照片,辛诺柏病毒（Sin Nombre virus）的透射电镜照片,发病机制,病毒直接作用 免疫病理反应,发病机制：病毒直接作用,HV 可侵犯全身几乎所有脏器，并有直接损伤的依据 主要靶细胞有小血管、毛细血管内皮细胞、骨髓巨核细胞、免疫活性细胞 病变轻重与病毒数量有关 病毒感染细胞发生病变 可能是机体发病的始动环节，早期进行抗病毒疗法可获较好疗效,发病机制：免疫病理反应,通常在发热期末即出现明显的免疫异常 表现为：体液免疫反应亢进、补体激活、特异性细胞免疫增强、促炎因子和各类细胞因子的大量释放及免疫调节功能紊乱等。,免疫病理反应,1. 固有免疫：单核-吞噬细胞、树突状
6、细胞、NK细胞等。 2. 体液免疫： I型变态反应（早期）：血清组胺和IgE水平升高，肥大细胞脱颗粒 II型变态反应：抗肾小球基底膜抗体 III型变态反应：IgG、IgM抗体，循环免疫复合物沉积,免疫病理反应,3. 细胞免疫： 疾病早期大量异型淋巴细胞（活化增殖的免疫活性细胞）；CTL增多；CD4/CD8比值下降； Th1类细胞因子IFN-和IL-12；炎症因子TNF-、IL-6、IL-8和PGE2等； Th2类细胞因子：IL-10等。,发病机制,原发性损伤 一次性打击 自限性经过,病理改变,基本病变：全身小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）损害 血管内皮细胞的变性，管壁纤维蛋白样坏死及破裂
7、崩解等 内脏毛细血管高度扩张、充血淤血、管腔内血栓形成：肾脏、腺垂体、肾上腺皮质、右心房内膜下和皮肤黏膜。 脏器或体腔不同程度的渗出和积液，以后腹膜、肺及其他组织疏松部为重,肾脏肿大， 髓质极度充血、出血和肿胀，呈暗紫红色 肾小球血管充血 肾小管上皮细胞变性坏死,病理生理,全身小血管和毛细血管的广泛损伤，血管活性物质和炎性介质的释放，导致一系列病理生理过程 1. 有效循环血量减少及休克 2. 出血 3. 急性肾衰竭,1. 有效循环血量减少及休克,疾病早期热退前后常发生低血压休克：渗漏综合症 DIC：低血压休克、出血及栓塞等； 心肌损伤,2. 出血,全身小血管损伤 血小板减少和功能障碍：生成减少
8、；消耗增多；破坏增加；功能障碍。 凝血机制障碍：DIC,3. 急性肾衰竭,主要是有效循环血量减少、肾灌注不足，导致肾小球率过滤下降所致； 肾素-血管紧张素增加 肾小球微血栓形成 抗原抗体复合物引起基底膜损伤 肾小管变性坏死、肾间质出血、水肿的压迫和肾小管官腔被管型堵塞。,临床表现,潜伏期7-46天，一般为2周左右 典型病例表现为发热、出血、肾脏损害 五期经过：发热、低血压休克、少尿、多尿和恢复期 非典型和轻症患者，可无低血压休克、出血或肾衰竭 重症患者，第二、三期可重叠。,五期之一：发热期,一般36日 急性起病，主要表现为感染中毒症状、毛细血管和小血管中毒症及肾脏损伤等。 感染中毒症状： 畏寒
9、，发热呈弛张或稽留，全身中毒症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、嗜睡，谵妄） 三痛（头痛、腰痛、眼眶痛），部分有腹痛,五期之一：发热期,毛细血管和小血管中毒症 三红（面红、颈红、上胸红）即酒醉貌，结合膜、软腭充血，球结膜水肿 出血倾向（球结膜、软腭、腋下），束臂试验阳性；重者见瘀斑，鼻衄、咯血、呕血、便血及血尿等 渗出与水肿：眼球结合膜水肿，本病早期特有的表现。渗出性胸腹水和心包积液。 肾损伤：蛋白尿、血尿和少尿倾向。重症患者可有管型。,“醉酒貌”,皮肤瘀斑,眼结合膜出血,眼结合膜水肿,出血倾向,五期之二：低血压休克期,病程第46日后出现，体温徐退或骤降。 热退后病情加重 持续13日 一般认为休克出
10、现越早，持续时间越长，病情越重,五期之二：低血压休克期,主要表现 1. 血压下降与脉搏增快 2. 面色与口唇苍白或发绀，肢端发凉，皮肤发花； 3. 意识障碍； 4. 少尿或无尿； 5. 中心静脉压降低：6mmHg。,五期之三：少尿期,为本病的极期 一般出现在第5-8病日，持续约3-5天，长者可达2周以上。 主要表现： 少尿或无尿和氮质血症 肾性脑病 出血倾向和贫血,高血容量综合征 电解质和酸碱平衡障碍 并发症,五期之三：少尿期,少尿或无尿和氮质血症 少尿或无尿为急性肾衰竭最突出的表现 24h内：5001000ml为少尿倾向；500ml为少尿；50ml为无尿 常伴不同程度的尿毒症、酸中毒、水中毒
11、和电解质平衡失调。 症状：厌食、恶心、呕吐、腹胀、顽固性呃逆；体征：面部和下肢浮肿，部分可出现肺水肿、胸水和腹水。 实验室：BUN和Cr明显升高。,五期之三：少尿期,肾性脑病 代谢性脑病之一，多见于BUN50mmol/L或Cr1500umol/L的患者 不同患者对高氮质血症耐受不同，发病时BUN和Cr水平可有明显差异 症状：头昏、头痛、嗜睡、烦躁、谵妄，甚至抽搐、昏迷。 体征：重者可出现锥体束征、踝阵挛和扑翼样震颤等。,五期之三：少尿期,出血倾向和贫血 进入少尿期几日后，外周血PLT明显回升， 但皮肤、黏膜出血在本期常加重， 可伴呕血、咯血、黑便和血尿 少尿期持续1周以上者，多有轻重不等的贫血
12、和高血压。,五期之三：少尿期,高血容量综合征 发生率较高， 可能与发热末期和低血压休克期外渗于组织间隙和浆膜腔内的液体大量回吸收于血管内有关；休克期大量补液患者更易出现 临床：面容胀满、体表静脉充盈怒张，脉搏洪大，血压增高，脉压增大，心音亢进及血液稀释，严重者可合并心衰、肺水肿和脑水肿。,五期之三：少尿期,电解质和酸碱平衡障碍 相对其它病因，本病较少合并代谢性酸中毒 酸中毒：呼吸深大，重者Kussmaul呼吸；心肌收缩力下降，加重高钾血症，诱发DIC； 低血钠和高血钾较常见，前者多为稀释性低钠，血钾多不超过6.5mmol/L。,五期之三：少尿期,并发症 可合并多种并发症 大出血 严重感染（特别
13、是下呼吸道及肠道） 急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 心功能和/或肺功能衰竭 肺水肿和/或脑水肿,五期之四：多尿期,多出现在病程第2周，大多持续1-2周，少数可达数月 24h尿量5002000ml的增尿阶段移行期 尿量增至2000ml/24h即进入多尿期，重者可达500010 000ml。 轻症患者可无低血压休克期和少尿期，直接进入多尿期，极少数病人可无多尿期。,五期之四：多尿期,增尿阶段尿量增多的三种形式 骤增型：突增至1500ml/24h以上，对利尿剂反应好，多为轻型经过，预后良好； 渐增型：尿量逐渐增加，平均200500ml/24h，临床较为常见，预后较好； 停滞型：尿量增至5001500
14、ml/24h左右后不再增加，多见于肾功能损害较重、年龄较大或原有肾病基础的患者，易演变为非少尿型肾衰甚至慢性肾衰竭。,五期之四：多尿期,临床表现： 少尿期表现的延续，如营养失衡、电解质紊乱、严重感染和出血等 大量排尿易发生脱水、低血钾和低血钠，甚至二次休克（失水性休克） 需加强监护和治疗,五期之五：恢复期,多数病人，病后第3-4周 尿量逐渐减至2000ml/24h左右 肾脏尿浓缩稀释功能逐渐好转，精神、食欲和体力逐渐恢复 少数重症患者需1-3月或更久 患者仍可有乏力、头晕、食欲减退、腰痛，遗留持续多尿及夜尿增多等， 实验室：轻中度蛋白尿，低比重尿，高血压，肾功能检查的异常,临床分型（按轻重程度
15、）,几种特殊类型,家鼠型：临床表现较轻，发热期较短，腰痛、眼眶痛及球结膜水肿多不明显，低血压休克及肾损害轻或无，五期经过不全，并发症少，病死率1%； 小儿：起病急剧，热型不规则，高热；但全身中毒症状轻，可有脑膜刺激征；消化道症状明显；缺乏典型的“三红”，头痛腹痛为主，较少出血倾向和低血压休克，肾损害轻，病死率低； 老年人：表现不典型，中低热多，可无发热，低血压休克出现早，发生率高。肾损害重；常合并消化道、肺部、CNS并发症，重型及危重型病例多，病死率高。,并发症,继发感染 肺部并发症 大出血 心脏并发症,并发症继发感染,属于院内感染或机会性感染，常见于少尿期和多尿期 感染部位：肺部（70%以上
16、），尿路、腹腔、皮肤软组织、深部脓肿和败血症等 感染病原：以细菌和真菌为主，如金葡菌、大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿或其它G-杆菌，以及白色念珠菌等,并发症继发感染（临床表现）,1. 发热：发热期高热持续10日以上，或少尿、多尿期出现原因不明发热 2. 出现系统症状：呼吸、泌尿、消化 3. 长期卧床患者在褥疮、伤口或注射部位及会阴、肛周及邻近皮肤软组织，出现红肿热痛、脓性分泌物或静脉炎者 4. 剧烈寒战、高热、皮疹、关节痛、肝脾大、心肌炎或存在局部化脓灶，发生感染性休克或二次肾衰等； 5. 长期应用广谱抗生素及糖皮质激素者，应注意真菌感染,并发症肺部并发症,本病最常见的并发症之一， 发生率约60%
17、，病死率为10.3%18.8%。 常见的有：原发性肺水肿、尿毒症肺、ARDS、继发性肺感染、心源性肺水肿和弥漫性肺泡出血。,并发尿毒症肺,又名尿毒症间质性肺炎、尿毒症肺水肿 占本病肺部并发症的28%左右，常发生于少尿末期和多尿初期 多数患者无症状，17%可出现咳嗽或气短，重者可有呼吸困难。 体温和外周血WBC、HGB可正常，肺部呼吸音可降低或湿罗音 胸部X线：肺充血型、肺间质水肿型、肺泡水肿型、胸膜反应型或混合型，可伴心影增大 转归良好，进入多尿期后逐渐自行消散，持续3-15日，多为6-8日。,并发ARDS,占全部肺部并发症的9% 多见于低血压休克期或血压稳定后12日 主要根据症状、体征、胸部
18、X线和血气分析结果进行诊断 呼吸急促， 氧合指数（PaO2/FiO2)300mmHg,（ALI）200（ARDS） X线胸片示：双肺均有斑片状渗出 肺动脉楔压（PAWP）2.4kpa，或无左心房压力增高的证据。,ARDS的柏林标准（2012）,并发：继发性肺部感染,占本病肺部并发症的10%。 多为院内感染，主要见于重型及危重型患者少尿期 急性期出现热程延长或体温复生，肺部叩诊浊音或闻有湿罗音，胸部X线提示新生或进展的浸润、实变或胸膜渗出，外周血WBC及NEUT增高，并具备下列条件之一者可诊断： 1. 出现新的脓痰或痰液性状有变化 2. 血中培养出病原 3. 自气管抽吸物、刷检或活检标本中分离到
19、病原体,并发：心源性肺水肿,主要见于少尿期，也可见于低血压休克期及多尿期，病死率可达80%以上 早期可有胸闷、烦躁不安、气急、呼吸困难，坐位可好转；可有血压升高，颈静脉充盈，心音亢进，呼吸音粗； 中期：呼吸困难加重，喘憋，平卧困难，烦躁，大汗，口唇发绀，双肺散在干湿性啰音，咳嗽加重； 晚期：发绀严重，喘鸣呼吸，粉红色泡沫痰，意识障碍，心率120次/分，血压下降，呼吸衰竭,并发症大出血,本病的主要临床特征 常见皮肤黏膜、鼻、泌尿系、胃肠道、肺及颅内等部位的出血 实验室检查：血小板计数及功能；凝血功能和凝血因子检测,并发DIC,主要见于低血压休克期 初筛标准：1. PLT50109/L，2. PT
20、较正常延长3s以上，3. 纤维蛋白原1.8g/L。 确诊标准：鱼精蛋白副凝集试验（3P）早中期阳性，晚期阴性；优球蛋白溶解时间70min（正常120min），纤维蛋白原降解产物（FDP）20mg/L。 初筛标准全部阳性，加上确诊标准1项即可诊断。,并发症心脏并发症,心脏损害是常见并发症 中型以上几乎均在病程的某一时期存在心电图异常。 轻型患者，可无症状或仅为非特异性心前区不适、心悸、乏力、头昏等； 重症患者，可出现心力衰竭，还可见各种心律失常，如频发早搏和多源性早搏、阵发性室上速或室速、窦缓或高度AVB。,实验室检查血象,不同病期变化不同，对诊断和预后判定具有重要价值 白细胞：病程第4日开始升
21、高，低血压休克期和少尿期达峰，多在（1530）109/L，少数重症可达（50100）109/L；中性粒细胞核左移，重型可见类白血病反应。 异型淋巴细胞：病程第12日即可出现，至45日达峰；一般为5%14%，15%多属危重 红细胞和血红蛋白：发热期末开始上升，低血压休克期达峰（150g/L），至少尿期下降，可用于判断血液浓缩和稀释情况，指导治疗 血小板：第2日即可减少，低血压休克期和少尿期开始阶段最低（4060）109/L，并有异型和巨大血小板出现；少尿中后期开始恢复。,异型淋巴细胞,实验室检查尿常规,肾脏损害是本病的早期特征 第2-3病日开始出现尿蛋白，并迅速进展，可在1日内有1+突增至3+4
22、+，至多尿后期和恢复期转阴 部分患者尿中可有红细胞或出现肉眼血尿 肾损伤较严重者可有尿透明管型、颗粒管型和膜状物。,实验室检查血液生化,1. 尿素氮和肌酐：低血压休克期即可升高，少尿期和多尿早期达峰，以后逐渐下降，升高程度和速度与病情呈正比 2. 血气分析：发热期和低血压休克期以呼碱为主；休克和少尿期以代酸为主，可伴呼碱；多尿期代碱为主，低钾性碱中毒尤为常见 3. 电解质：发热期和低血压休克期常低钾，少尿期高钾，多尿期复降低；血钠和氯全程均降低，以休克期和少尿期为著。,实验室检查凝血功能,出现DIC时可见血小板低于60109/L,纤维蛋白原降低、凝血酶原时间延长、3P试验阳性； 凝血酶凝固时间
23、、纤维蛋白原定量、纤维蛋白降解产物、D-Dimer，用于判定继发性纤溶是否存在 凝血酶原时间/凝血酶原活动度多在正常范围（与严重肝病不同）,实验室检查免疫学,CD4/CD8倒置 HV的IgM、IgG、IgA、IgE升高 总补体和补体C3、C4下降 特异性循环免疫复合物,实验室检查特异性检查,病毒抗体测定 单纯特异性IgG抗体双份血清（第1份起病1周内，第2份需间隔1周，最好多尿/恢复期）阳性且效价4倍及以上递增,实验室检查特异性检查,病毒核酸：RT-PCR,间接免疫荧光检查,Western Blot 用于病毒分型检测,诊断,流行病学资料：发病前2个月内，野外作业及留宿史，与鼠类接触史流行季节
24、临床表现：热退病重；三痛、三红；肾损害；出血；五期经过； 实验室检查：“三高一低”：白细胞、中性粒、尿蛋白增高，血小板降低；异淋；特异性、IgM、IgG抗体；HV-RNA阳性；,鉴别诊断发热期,上呼吸道感染/流感：受凉或流感接触史 流行性脑脊髓膜炎：冬春季，儿童，脑膜炎，皮肤瘀点 流行性斑疹伤寒：发热伴头痛突出，外裴反应OX19 1:160 伤寒：发热期长，面色苍白、淡漠、相对缓脉；嗜酸性粒细胞减少，肥达反应，血或骨髓培养阳性 钩端螺旋体病：夏秋季，疫水，腓肠肌压痛和全身淋巴结肿大，血液镜检或培养阳性 败血症,鉴别诊断低血压休克期,急性中毒性菌痢：夏秋季，儿童，不洁饮食史，起病急，以高热、畏寒
25、、惊厥或精神萎靡为主，可迅速出现中毒性休克、呼衰或昏迷，粪便标本检测有助于诊断。 休克型肺炎：受凉史，病初呼吸道症状，第23日出现低血压休克，X线检查有助于确诊。,预 后,病死率5 %10% 死亡原因有休克、尿毒症、肺水肿、出血等,治疗：原则,把好三关 休克关 少尿关 出血关,三早一就 早诊断 早休息 早治疗 就近治疗,发热期治疗,1. 一般治疗 卧床休息，营养，物理降温，补液； 2. 抗渗出和抗出血治疗 V-C 2g+氢化可的松 100200mg（或地塞米松 5-10mg）入液静点 3. 抗病毒和免疫治疗 早期（起病35日内）给予利巴韦林8001200mg（成人）或1530mg/kg（儿童）
26、溶于葡萄糖液中，qd或分两次静点，35日；也可选用干扰素300w500w U肌注，qd，疗程同上；,低血压休克期治疗,1. 液体复苏（扩容）:晶体液：胶体液为3:16:1，多通道快速滴注 2. 纠正酸中毒：代酸时可用5%NaHCO3 3. 血管活性药物和正性肌力药物：血容量恢复或前负荷恢复后；去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺。 4. 强心药物：西地兰 5. 其它 氢化可的松或地米，氧气吸入，,少尿期治疗,治疗原则：稳定内环境、防治严重并发症和促进肾功能恢复； 基本治疗措施：稳、促、导、透 稳：稳定内环境 维持水、电解质和酸碱平衡：限制入液量，以高渗糖为主，限制含钾药物，一般不需补钠，酸中毒酌用碳酸氢
27、钠 热量及氮质平衡：每日糖量不低于150200g；酌用胰岛素、ATP和辅酶A等,少尿期治疗,促：促进利尿 血压稳定1224h后开始 首选20%甘露醇 125ml 静推货快速滴注，无效可选用呋塞米，酚妥拉明可扩张肾动脉改善肾血流 导：导泻 20%甘露醇口服，100150ml 2-4次/日； 50%硫酸镁、番泻叶也可选用,少尿期的治疗,透：透析疗法 有条件时可行血液透析、持续性肾脏替代或腹膜透析等血液净化治疗，指征： 1. 少尿超过5d或无尿超过2d以上，经利尿等治疗无效，或尿量增加缓慢，尿毒症表现日趋严重，BUN1530mmol/L或Cr 600umol/L。 2. 高血容量综合征经保守治疗无效，伴肺水肿、脑水肿及肠道大出血者 3. 合并高血钾，6.5mmol/L； 4. 进入少尿期后，病情进展迅速，早期出现严重意识障碍，持续性呕吐、大出血、BUN上升迅速，每日递增7.14mmol/L者。,多尿期和恢复期治疗,多尿期 移行期和多尿早期同少尿期 随尿量增多，适时补足液体及电解质，加强支持，防治并发症 恢复期 逐渐增加活动量，营养支持,预防,消灭传染源：灭鼠 切断传播途径 防鼠 灭螨防螨 保护易感人群：接种汉坦病毒疫苗,
