1、申报新剂型的药理毒理 设计思路与问题 程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点）,一、前言 二、设计思路 三、试验设计要点 四、应注意的问题,主要内容,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,一、前言,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,选 题,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,创新药me-too（结构修饰）改变酸根/碱基手性药物,选题,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,新的有效组分新适应证新复方制剂新剂型,选题,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,新剂型的研究目的,省时、节约的二次开发途径 充分挖掘和发挥可能的优势 提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命,新剂
2、型药理毒理设计思路与问题 前言,剂型研究目的,见效快：6月- 3年 投入少：数万- 数十万美圆 效益可观：安非他酮缓释片文拉法辛控释胶囊,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,吗啡缓释片成瘾性降低使用方便(1次/2w) 费用减少,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,三小：毒性、用量、体积 三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效 便于：生产、贮存、运输,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,研究方向,改变理化特性增强疗效降低毒性提高顺应性,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,技术角度,增加理化稳定性 (理化/光）增加表面积和溶解度加快溶出速度 优化药物体内特征,新剂型药理毒理设计思路与
3、问题 前言,改变药物特性,延长半衰期- 维持有效浓度提高生物利用度- 增加血药浓度增强靶向选择- 病变部位浓度保持局部滞留- 有效缓慢释放定时释放- 针对发病特点,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,增强疗效,缓慢释放- 控制峰浓度或组织浓度- 有效维持、降低了剂量- 减轻了对靶组织的毒性靶向释放- 降低对其他组织的毒性,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,降低毒性,便于给药 - 次数种类漏药率便于服用 - 体积,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,提高顺应性,二、设计思路,新剂型药理毒理设计思路与问题 思路,设计方案的优选 规避研发的误区,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,易忽略的考虑
4、- 临床,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,用药人群成人、老人、儿童、孕妇正常人与病人临床适应证局部与全身急症与慢性病,多样性和复杂性,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,剂型的考虑,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,制剂本身特点主要成分的理化性质稳定性制剂处方工艺、质量、辅料,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,质量保证？- 安全危险性增加?- 疗效靶向目标?,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,三、试验设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,可能涉及的申报项目试验设计基本思路主要试验要求,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,可能涉及的申报项目,新剂型药
5、理毒理设计思路与问题 设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。 一般药理研究的试验资料及文献资料。 急性毒性试验资料及文献资料。 长期毒性试验资料及文献资料。 动物药代动力学试验资料及文献资料。 致突变试验资料及文献资料。 生殖毒性试验资料及文献资料。 致癌试验资料及文献资料。 溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺 激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 依赖性试验资料及文献资料。,具体情况 科学增减,新剂型药理毒理设计思路与问题
6、 设计要点,试验设计基本思路,研究思路： 药代先行，侧重比较- 有效/毒成分指标成分 根据结果考虑增减其它研究：,有明显特征改变 药效试验 急毒试验 长毒试验 其它试验,无明显特征改变 提出充分的理由 申请减免,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,研究思路： 药代无法进行- 考虑比较研究 药效比较 急毒比较 长毒比较 其它研究,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,涉及的主要试验药代动力学或生物利用度主要药效学长期毒性急性毒性一般（安全）药理,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,主要试验要求,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,试验药物：处方辅料、理化性质、配制 试验动物：考虑剂
7、型、动物敏感性 给药途径：拟临床途径，替代说明理由 给药方式：特殊剂型详述 给药方案：临床拟用方案 剂量设计：依不同试验要求 试验对照：根据试验要求 观察指标：针对特点 观察时间：能反映发挥剂型特征的过程,试验设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,药代动力学,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,- 全面的PK(ADME)及动力学规律试验创新药- 选择性的进行PK研究 缓、控释剂型等靶向性剂型,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,改变给药剂型，途径不变速、缓、控剂型：与原制剂比较单/多次剂量PK改变给药途径，涉及剂型改变可能改变药物体内特征（吸收/分布/代谢/排泄）- 吸收过
8、程的改变？- 吸收物质的变化？- 吸收剂量的变化？ 与原给药途径的剂型比较单/多剂量血药经时变化 提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,与主要药效、毒理研究相同的剂型生物利用度/等效试验：首选原发厂啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴）优先选与药效、毒性试验一致的动物重点考虑剂型的要求,药物,对照药,动物,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,主要药效学,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,侧重比较药效学研究：与原剂型的比较- 量效、时效 同水平比较的剂量设计：体内：3个剂量或测定ED50值体外：通常不采用,试验方案,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计
9、要点,试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型阳性对照 首选原发厂家或高质量的,试验方案,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,长期（重复给药）毒性,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,侧重比较毒理学研究了解临床适应证和用药特点根据药物特点/要求选择动物刺激性试验可结合于该试验长周期试验可分阶段申报,试验方案设计- 基本原则,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,一般药理 (安全药理),新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效必要时-原剂型 动物：使用麻醉动物应排除影响,一般药理基本要求,新剂型
10、药理毒理设计思路与问题 设计要点,可考虑免做安全性药理研究 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少） 细胞毒类的药物用于晚期癌症病人 高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或/和药效一部分 具有类似药代特征和药效的新盐类,ICH指南,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,主要药效学,急性（单次给药）毒性,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,上下法试验,LD50试验,新剂型的比较,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,近似致死剂量试验,过敏性、溶血性、刺激性试验资料及文献资料,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,四、应
11、注意的问题,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,某些缓、控释剂型的特殊考虑,国外上市，辅料一致 临床安全范围宽用药剂量在常释剂型范围内无蓄积、临床安全范围宽,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,保证临床安全前提下 考虑申请减免动物药代等试验,开发某些剂型的考虑,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,抗菌素半衰期长复方剂型,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,综合考虑权衡利弊,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,某些特殊剂型开发的利弊考虑,同类药不同人群使用急救药治疗重要器官安全剂量范围窄可能影响生命体征,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,立题的综合评价- 增效- 减毒- 临床依从性- 新的潜在危险,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,综合评价 结合新剂型要达到的临床目的 结合新剂型的释药特点 结合临床适应证和疾病的特点 结合用药人群的特点、状况 结合临床一般用药原则 结合药物安全范围和严重不良反应,小结,OK,Tel : 010-67102266-898（O)66932630 (H)E- mail : laura407sina .com .cn,谢谢,
