1、特殊人群慢性丙型肝炎的治疗,李 强 济南市传染病医院,特殊人群的慢性丙肝,儿童慢性丙型肝炎 慢性丙肝与糖尿病 肝移植后复发的慢性丙肝 其他特殊人群,儿童慢性丙型肝炎,现况,目前尚无针对儿童慢性HCV感染的诊疗指南； 中国丙型肝炎防治指南指出：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFN单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好； 对儿童慢性HCV感染的自然史和疾病进展相关的危险因素知之甚少； 决定治疗与否以及治疗时间仍是目前一大挑战和争论的焦点。,HCV感染儿童：治疗还是不治疗？,流行病学,在我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2， 1岁组的抗HCV阳性率2%；
2、美国感染率1.8% (Anti-HCV +，1988-1994) 6-12岁，0.2% 12-19岁，0.4% 主要传染途径是多次输血或血制品（1992年以前），血清感染率50-95% 地中海贫血 血友病 曾经输过血或血制品，10-20% 美国新感染病人数/年，28000人,Hepatology Review Volume 1, No 1, Mar 2004,组织病理学,儿童丙肝的组织学改变与成人相似； 坏死和炎性改变多为轻度，但纤维化常见，并随年龄和感染时间的延长而增加； 少数可发展成肝硬化。,儿童慢性丙肝的治疗,没有大规模、随机、对照临床试验 多数试验没有对照、病人多为特殊类型的丙肝 地中
3、海贫血 血友病 多数干扰素单药治疗的SVR相似，33-45% 高于成年人干扰素单药治疗的SVR,普通干扰素单药治疗儿童丙肝,干扰素单药治疗的荟萃分析： 11篇发表的文章，3个摘要 N=270治疗组，37例对照 治疗组的SVR为35%，明显高于成年人丙肝的应答率 SVR与基因型明显相关：基因1型26%，其它亚型70% 干扰素单药治疗应答率高的可能原因 感染早期 干扰素剂量相对较高 没有合并感染或加重因素,FDA批准干扰素-2b+RBV治疗儿童丙肝,干扰素-2b+利巴韦林 美国FDA批准甘乐能（Intron A, 干扰素-2b）+REBETOL治疗儿童慢性丙肝 适合3岁以上儿童慢性丙肝,FDA批准
4、甘乐能+RBV治疗儿童丙肝,美国FDA批准的儿童慢性丙肝治疗 Intron A (甘乐能,干扰素-2b)：3MIU，皮下，TIW Rebetol (先灵葆雅的利巴韦林商品名)：15mg/kg/d，BID，每粒200mg, 或40mg/ml利巴韦林口服液 疗程：基因1型48周，基因2/3型24周,干扰素-2b+利巴韦林治疗儿童慢性丙型肝炎：安全有效,Hepatology. 2005;42:1010-1018.,不同基因型或年龄的应答率,基因1型 基线HCV RNA 2 x 106 copies/mL的SVR率高于 基线 2 x 106 copies/mL：48% vs 26%; P 0.05基因
5、2/3型 SVR率与基线病毒载量无关 基因2/3型SVR率明显高于基因1型 84% vs 36%; P 0.001年龄 5-12 岁的SVR率明显高于年龄在12岁以上的青少年57% vs 26%; P .001,Gonzalez-Peralta RP, et al. Hepatology. 2005;42:1010-1018.,不良反应,最常见的不良反应 头痛(69%) 发热 (61%) 乏力 (58%) 精神神经 (50%) 19% 的不良反应 中性粒细胞减少 精神不良反应 1 例严重抑郁 1 例自杀未遂，1例有自杀企图 31% 需要减量（推荐剂量300mIU）；7% 停止治疗,Gonzal
6、ez-Peralta RP, et al. Hepatology. 2005;42:1010-1018.,结论,干扰素-2b + 利巴韦林治疗儿童慢性丙肝安全性、有效 基因2/3型或基因1型低载量者获得更高应答率 不良反应多为轻中度干扰素加利巴韦林治疗儿童慢性丙肝的疗效可与成人相比,Gonzalez-Peralta RP, et al. Hepatology. 2005;42:1010-1018.,普通干扰素（甘乐能）+RBV联合治疗（1）,61例初治儿童慢性丙肝 年龄5-11岁 Intron A, 3MIU/m2, TIW 利巴韦林（Rebetol）, 8，12，或15mg/kg, BID
7、药代学特征与成人相似，耐受性良好 贫血与利巴韦林的剂量相关，但比成人轻 15mg/kg, BID被确定为接下来开放试验的剂量，因为该剂量治疗24周的SVR最高，且不良反应与其它低剂量组相似,Gonzalez-Peralta R et al, Hepatology 2002; 36(part 2): 311(abstract),甘乐能+RBV联合治疗（2）,结果：总SVR49% 基因1型38%，基因2/3型82%，p=0.002 坚持888原则（至少80%剂量治疗至少38周者）67%SVR与年龄有关： 年龄12岁：30%，p=0.047%因不良反应停药,聚乙二醇干扰素（PEG IFN -2b）+
8、RBV治疗儿童丙肝（1）,N=62 年龄 2-17岁佩乐能 1.5 g/kg，一周一次 利巴韦林15 mg/kg/天，分两次服 疗程 48周 61例完成治疗 根据试验设计，6个月后，23例停止治疗,Wirth S, et al, Hepatology. 2005 Mar 25,PEG IFN -2b+RBV治疗儿童丙肝（2）,基因1型，22/46获得SVR (47.8%) 基因2/3型，13/13获得 SVR (100%) 基因4型，1/2SVR 血源感染，19/27 (70.4%) 垂直感染，12/25 (48%) 感染途径未知，5/9（56%） 耐受性良好(相比普通干扰素常规剂量300万治
9、疗的不良反应较低) 83%的病人有白细胞减少，只有3例需要减量 10.3%出现甲状腺自身抗体及甲状腺功能障碍,Wirth S, et al, Hepatology. 2005 Mar 25,SVR,感染途径,PEG IFN -2b+RBV治疗儿童丙肝（3）,佩乐能1.5 g/kg/周，联合利巴韦林15 mg/kg/天，治疗儿童慢性丙肝取得令人鼓舞的疗效佩乐能联合利巴韦林治疗儿童慢性丙肝是儿童丙肝治疗上的重要进展,Wirth S, et al, Hepatology. 2005 Mar 25,儿童丙肝治疗小结,儿童丙肝的发病率低于成人； 早期诊断儿童丙肝非常重要，监测疾病进展，阻止或延缓肝纤维化
10、进展； 与成人丙肝相比，多数儿童丙肝的预后良好，或进展缓慢 普通干扰素-2b是FDA批准治疗儿童丙肝的干扰素； 聚乙二醇干扰素（佩乐能）加利巴韦林治疗儿童丙肝取得更高的应答率； 权衡利弊和患者家长的良好沟通非常重要。,慢性丙肝与糖尿病,丙肝病人糖尿病的危险因素,年龄较大 肥胖 基因3型 严重肝纤维化 家族糖尿病史 肝移植 肾移植,H. Noto J. Diabetes and Its Complications 20 (2006),丙肝糖尿病的发生机理(1),1. 胰岛素抵抗及脂肪肝,2. HCV病毒直接破坏胰岛细胞,3. 可能诱导自身抗体产生,H. Noto J. Diabetes and
11、Its Complications 20 (2006),胰岛素抵抗与HCV感染, HCV抑制细胞内胰岛素的信号传导,糖尿病发生机理(2),治疗矛盾及关键,高胰岛素血症降低干扰素的抗病毒活性,丙肝引起的肥胖及脂肪肝与代谢综合症及干扰素治疗失败有关 胰岛素水平影响干扰素的抗病毒活性 干扰素可以使血清HCVRNA快速下降 胰岛素阻止干扰素的HCV RNA抑制作用 胰岛素阻断干扰素介导的JAK-STAT信号传导途径蛋白的磷酸化,Sanyal AJ, et al. AASLD 2004. Abstract 39.,合理选择降糖药物(1),糖耐量异常：控制饮食，运动疗法，控制含糖口服药和静脉输液的含糖量。
12、 空腹血糖 120 mg /dl、150mg /dl：控制饮食，运动疗法，控制含糖口服药和静脉输液的含糖量。（根据液体中葡萄糖量给予胰岛素1：24 ）,空腹血糖150mg200 mg /dl 、肝功能轻度损害、C肽正常：控制饮食，运动疗法，控制含糖药物的应用，选择口服降糖药或胰岛素 。 空腹血糖 200 mg /dl、肝功能损害明显或胰岛素分泌明显下降（C肽减少）：控制饮食，运动疗法，避免含糖制剂药物，慎用口服降糖药，使用胰岛素治疗。,合理选择降糖药物(2),亚太地区血糖控制目标 （亚太2型糖尿病政策组）,中国糖尿病防治指南,糖尿病与抗病毒治疗的选择,综合评估（Assesement）肝炎病情（
13、肝功能、病毒复制状态）糖尿病病情（胰岛功能、血糖控制）病人的经济状况 治疗评价（Evaluation）肝炎病情（肝功能、病毒复制状态）糖尿病病情（血糖变化）药物的副作用,在干扰素的使用中，有些慢性肝炎、肝硬化的病人的糖耐量下降。干扰素应用后使一些有糖尿病倾向、隐性糖尿病者诱发临床糖尿病，或使原糖尿病病情加重、血糖控制不理想，甚至诱发糖尿病酮症酸中毒Menesanszky等发现, 4例丙型肝炎合并糖尿病者使用干扰素治疗后3例糖尿病病情加重，28 例无糖代谢异常者干扰素治疗过程中9 例出现糖代谢异常，但停药后恢复。部分糖尿病患者使用干扰素治疗丙型肝炎后体内抗胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶,糖尿病与干
14、扰素抗病毒治疗(1),糖尿病与干扰素抗病毒治疗(2),有报告抗病毒治疗可使少数丙型肝炎、糖尿病同时好转，甚至可停止胰岛素治疗。 Konrad 等对于慢性HCV感染者IFN治疗前后的胰岛素耐量的变化进行了研究。15例血清学和肝脏组织学证实的慢性丙型肝炎患者在应用IFN治疗前后比较了IGTT的结果，根据 WHO的标准，13例患者的IGTT正常，2例患者诊断为DM。无论是IGTT正常者还是DM患者，经过标准疗程的IFN治疗，胰岛素敏感性显著改善。这一研究结果表明，无论是否合并DM，标准疗程的IFN治疗都可以显著改善患者糖耐量指标。,对肝功能损害较轻或血糖控制满意的病人，有经验的临床医师可以使用干扰素
15、治疗，但必须严密监测病人肝功能、血糖的变化和不良反应，随时调整干扰素治疗方案。 建议ALT200U/L，TBIL35mmol/L，慎用干扰素抗病毒治疗。可以选择其他安全性较高抑制病毒药物或免疫调节剂，待肝炎病情好转后，仍然可以考虑使用干扰素抗病毒治疗。,糖尿病与干扰素抗病毒治疗(3),糖尿病合并丙肝小结,慢性HCV感染是诱发2型糖尿病的原因之一。 HCV-糖尿病的主要发病机制为胰岛素抵抗。 基因3型是糖尿病的危险因素，但有不同的报告。 治疗中需要合理选择降糖药，避免肝损害 干扰素联合利巴韦林治疗有效，需要注意个体化剂量，和干扰素对血糖的影响。,PEG IFN/IFN+RBV治疗 肝移植后复发丙
16、肝,同种异体肝移植后HCV再感染,99% 25-45% 50-98% 8-44% 42% HCV 急性 慢性 移植肝肝硬化 肝功失代偿 RNA+ 丙肝 丙肝 5-7年 1年,LT,0,1-3月,4-8月,1-10年,HCV RNA (-) 2%,最小损害 30-50%,延迟损害 30%,Fibrosing Cholestatic hepatitis 2-6%,直接细胞病理作用,免疫介导的肝损伤,AASLD 2004 Postgraduate course,FCH-纤维淤胆性肝炎,移植后1月 血清胆红素100umol/L 血清碱性磷酸酶及GGT5ULN 高血清HCV RNA载量 组织学:中央汽球
17、化,少炎症,无胆管性胆管增生 无胆道并发症及HAT,极度高病毒血症 少见的组织学改变（缺少炎症） 缺乏特性异CD4反应 Th2肝内细胞因子反应,迅速进展至移植失败及死亡(50%) 再移植后预后差,细胞病理损伤,预后极差,FCH: Fibrosing Cholestatic Hepatitis,肝纤维化进展: 移植前后对比,感染持续时间（年）,移植前 中位纤维化速率： ：0.1-0.13/年 中位肝硬化时间: 20-50年,纤维化分期,Poynard Ghany Ryder,4,0,1,2,3,1,0,2,3,6,5,4,9,8,7,10,Wali(UK) Pelletier(France) B
18、erenguer(Spain) Berenguer(U.S.),纤维化进程,Adapted from Gane et al, Phoenix ILTS 2002,移植后 中位纤维化速率：0.3-0.6/年 中位肝硬化时间: 8-12年,影响移植后肝脏疾病进展的因素,99% 25-45% 50-98% 12-44% 63% HCV 急性 慢性 移植肝肝硬化 肝功失代偿 RNA+ 丙肝 丙肝 5-7年 3年,LT,0,1-3月,4-8月,1-10年,HCV RNA (-) 2%,最小损害 30-50%,延迟损害 30%,FCH 2-6%,病毒因素: 基因型,病毒载量,准种 供体因素: 年龄,性别,
19、脂肪肝,铁含量 外科手术因素:缺血时间,AASLD 2004 Postgraduate course,宿主因素: HLA,种族,性别,年龄,免疫遗传背景 环境因素: 免疫抑制剂应用,酒精摄入,合并感染,CMV,抗病毒治疗,肝移植后HCV再感染的治疗策略,组织学损害前预防：SVR 阻止肝损伤 延缓疾病进展,急性/慢性组织学损害后治疗：SVR 延缓疾病进展,SVR：持久，伴有明显组织学改善 Bizolion, LT 2002; Abdelmaleck, LT 2004,等待肝移植,SVR 病毒载量下降,LT(肝移植),PEG IFN/IFN+利巴韦林,AASLD 2004 Postgraduate
20、 course,小结,肝移植后复发丙肝的预后比免疫正常的丙肝差； 移植后免疫抑制剂应用及小移植物可能是复发丙肝进展迅速的原因； 尽管免疫抑制剂很重要,但免疫抑制剂的应用存在严重缺陷和争议； PEG IFN/IFN+RBV可以使部分病人获得SVR,但不良反应较大，减量发生率较高。,PEG IFN -2b+RBV治疗肝移植后复发丙肝,方法： 回顾性分析移植后复发性丙肝 PEG IFN -2b 1.5g/kg/周+利巴韦林400-600mg/天治疗至少48周 不良反应观察：中性粒细胞减少（750）,贫血（Hb8g），加或不加输血、EPO、RBV减量及抑郁 复发丙肝的诊断依据：肝酶升高，组织学炎症，H
21、CV RNA检测阳性（COBAS AMPLICOR）,Neff GW et al, Transplantation. 2004 Nov 15;78(9):1303-7,结果,N=57例肝移植后复发丙肝，29例（第一组）为初治，28例为IFN/RBV治疗至少6个月后的非应答者（第二组） 治疗48周后 第一组，27.6%(8/29) HCV RNA阴性 第二组，21%（6/28）HCV RNA阴性 利巴韦林减量 第一组中45%（13/29） 第二组中39%（11/28） 7%（4/57）输血，40%（23/57）用EPO，30%（17/57）用G-CSF（filgrastim）,肝移植后复发丙肝小
22、结,PEG IFN -2b+利巴韦林有效治疗肝移植后复发的慢性丙肝，并可治疗对IFN/RBV不应答的复发丙肝 PEG IFN -2b+利巴韦林治疗肝移植后复发丙肝困难，需要注意：不良反应较多,其他特殊人群丙肝的抗病毒治疗,肝硬化患者 早期肾病 HIV-HCV感染 肾移植后,坚持治疗，提高疗效,-依从性的重要性“疾病的治疗” “疾病的管理”“认知行为治疗” 抗病毒治疗方案提高病人的依从性 提高疗效,向大家介绍一个临床试验,名称：在慢性乙肝感染者中，评价恩替卡韦和核苷（酸）类药物单药治疗长期结果的随机、观察性研究：REALM研究 收益：入组后患者可能免费获得长约8年的免费用药（随机入ETV 或SOC组） 义务：入组患者按要求接受随访 济南市传染病医院是山东地区惟一的研究中心 欢迎各位专家推荐患者入组 垂询电话：0531-87935971-8024 李强医生0531-87935971-8012 李雯雯医生,THANK YOU FOR LISTENING!,
