1、慢性丙型肝炎研究进展,内容,HCV感染相关流行病学及疾病自然史PEG-IFN联合RBV治疗CHC疗效研究DAA联合PEG-IFN/RBV治疗CHC疗效研究IFN-Free DAA药物治疗CHC疗效研究,GBD 2010 统计数据提示： 慢性病毒性肝炎与75%的肝癌、肝硬化 死亡病例相关,AASLD Abstract 23,全球疾病负担研究(Global Burden of Disease Study 2010)为全球国家及地区级的疾病负担的统计数据。 作者通过GBD2010研究公布的包括全球以及美国、西欧、印度、中国、澳大利亚的5个国家死因的数据，统计因HBV,HCV,酒精及其他原因引起的肝硬
2、化、肝癌相关死亡病例的比例。,GBD 2010 数据提示，全球大约75.2万人因肝癌死亡、103万人因肝硬化死亡，可见慢性肝脏疾病已经成为主要的死亡原因。,全球HBV、HCV引起的肝脏疾病相关死亡率,AASLD Abstract 23,从全球来看，HBV,HCV,酒精滥用在肝硬化、肝癌的死因所占比例：,不同国家、地区肝脏疾病的主要死因 存在地域性差异,AASLD Abstract 23,AASLD Abstract 23,结 论,GBD 2010数据提示每年有175万患者死于肝癌、肝硬化，其中3/4与慢性病毒性肝炎相关； 对于慢性病毒性肝炎及其他相关肝病导致的严重疾病和死亡负担，应该引起足够的
3、重视； 不同地区国家的主要肝病相关致死因素有着明显的地域性差异。,结 果：,获得SVR的患者持续定期随访0.5-22.9年（平均9.1年），其中16人进展为HCC，所有HCC患者获得SVR时年龄均大于40岁； HCC 5年发生率为1.2%，10年发生率为4.3%。明显低于ALT水平持续正常的516名HCV感染患者。,AASLD Abstract 1983,FIB-4 指数越高，SVR后HCC 发生率越高,AASLD Abstract 1983,单因素变量分析表明，上述因素与获得SVR后HCC的高发相关；血小板数量、AFP水平、HCV基因型、PR的治疗与获得SVR后HCC发生无关。,AASLD
4、Abstract 1983,获得SVR后发生HCC的危险因素分析,多元回归分析表明，上述因素与获得SVR后HCC的高发相关。,AASLD Abstract 1983,多元回归分析,结 论,AASLD Abstract 1983,即便HCV获得清除达到SVR，FIB-4指数2及糖尿病是进展为HCC的危险因素，这部分患者应持续定期监测。 不过，40岁或更年轻的获得SVR且FIB-4指数1.5者随访23年未发现进展至HCC，此部分患者无需长期监测。,内容,HCV感染相关流行病学及疾病自然史PEG-IFN联合RBV治疗CHC疗效研究DAA联合PEG-IFN/RBV治疗 CHC疗效研究IFN-Free
5、DAA药物治疗CHC疗效研究,德国真实世界研究： PEG-IFN-2b 联合RBV治疗基因1型CHC TW4 HCV RNA下降1log 10 的 基线预测因素及临床结局,AUTHORS : Stefan Mauss, Dietrich Hueppe, Elmar Zehnter,本研究回顾性分析德国285个中心792名基因1型CHC患者，经PEG-IFN-2b（1.5g/kg/w）+ RBV (800-1200 mg/d) 治疗48周，评估了TW4病毒学应答下降1log10的患者基线预测因素及最终的治疗结果。,AASLD Abstract 1858,TW4 HCV-RNA 下降1 log10
6、者应答不佳,AASLD Abstract 1858,TW4 HCV-RNA 下降1 log10者应答不佳,AASLD Abstract 1858,对入组患者多元回归分析发现，TW4 HCV-RNA是否下降50岁 vs 150/nL vs 150/nL ） , 而患者性别、BMI、基线病毒载量、起始 PEG-IFN/RBV剂量对此无影响。,TW4 HCV-RNA下降程度的基线预测因素,AASLD Abstract 1858,结 论,本项真实研究显示基因1型慢丙肝患者采用PEG-IFN/RBV治疗，TW4 HCV-RNA下降50岁及基线血小板数量150/nL 是TW4 HCV-RNA下降 1 lo
7、g10 的预测因素； 对以IFN为基础的标准治疗应答不佳者，在TW4联合强效DAA药物可能带来更大临床获益。,AASLD Abstract 1858,德国真实生活队列中PEG-IFN-2b/RBV治疗 慢丙肝患者：年龄及性别与血液学改变的相关性,AUTHORS : Gerlinde Teuber, Stefan Mauss, Dietrich Hueppe, Elmar Zehnter,AASLD Abstract 1925,回顾性分析德国285个中心1873名G1型及1323名G2/3型患者，经PEG-IFN-2b（1.5g/kg/w）+ RBV (800-1200 mg/d，WBD)治疗4
8、8w。 基线或治疗中至少一次检测血红蛋白、白细胞、血小板。,*p0.02,HCV-G1患者血液学改变情况,AASLD Abstract 1925,HCV-G2/3 患者血液学改变情况,AASLD Abstract 1925,结 论,采用PEG-IFN-2b/RBV治疗慢丙肝患者的现实生活研究中，血红蛋白及白细胞下降多发于基因1型、女性及50岁以上患者中； 血小板下降在基因1型及基因2/3型患者中发生频率相似，并且与年龄相关，与性别无关。,AASLD Abstract 1925,内容,HCV感染相关流行病学及疾病自然史PEG-IFN联合RBV治疗CHC疗效研究DAA联合PEG-IFN/RBV治疗
9、 CHC疗效研究IFN-Free DAA药物治疗CHC疗效研究,Simeprevir联合PEG-IFN/RBV 治疗G1型慢丙肝初治患者： QUEST 1 & 2 期临床研究中难治性亚组患者 疗效分析,AUTHORS : Ira M. Jacobson, Gregory J. Dore, Graham R. Foster, Michael W. Fried, Michael P. Manns,AASLD Abstract 1122,研究设计,期、随机、双盲的QUEST-1及QUEST-2研究评估了每日一次口服的HCV-NS3/4A蛋白酶抑制剂Simeprevir (SMV）150mg QD与R
10、BV联合PEG-IFN-2a（QUEST-1）或PEG-IFN-2a /2b （QUEST-2）对于G1型HCV初治患者的疗效。 本文比较了采用SMV/PR三联治疗及PR治疗期研究中不同亚组人群( IL28B基因型, METAVIR 评分, HCV 基因亚型及基线HCV非结构蛋白NS3 Q80K基因多态性) 的疗效。,AASLD Abstract 1122,研究方法： 785名患者（QUEST-1，n=394；QUEST-2，n=391）按照SMV+PR治疗组与安慰剂+PR对照组2：1的比例随机化； 主要疗效终点为SVR12。,研究设计,AASLD Abstract 1122,WEEK 0 1
11、2 24 48,难治性亚组患者采用SMV/PR治疗的SVR12显著高于安慰剂/PR组,AASLD Abstract 1122,SMV/PR治疗组RVR对SVR12的预测,AASLD Abstract 1122,sVR12率%,结 果,SMV/PR治疗组SVR12 显著高于安慰剂对照组(80.4% vs 50.0%; p0.001)； SMV/PR治疗组中77.5%的患者获得RVR，其中89.6%最终获得了SVR12； SMV/PR治疗的IL28B CC型、基线HCV RNA 800,000 IU/ml、HCV G-1b型及METAVIR F0-F2患者中SVR12 分别为94.7%, 92.3
12、%, 85.4%和83.9%；难治性亚组患者采用SMV/PR治疗的SVR12显著高于安慰剂/PR组。,AASLD Abstract 1122,结 论,SMV不仅使伴有阳性预测特征(IL28B-CC型、METAVIR F0-F2、 HCV G-1b型及HCV G-1a/Q80K-)的患者临床获益，对于那些伴有基线不利预测因素的慢丙肝患者(IL28B-TT型、METAVIR F4、 HCV G-1a/Q80K+)也能获得较高SVR。 TW4时HCV RNA水平能够帮助鉴别哪些患者最能够在SMV治疗中获益。,AASLD Abstract 1122,MK-5172低剂量12W对HCV-G1型 慢丙肝初
13、治非肝硬化患者高度有效,AUTHORS : John M. Vierling, Martin Lagging, Ashley S. Brown, Ola Weiland,AASLD Abstract 1123,MK-5172是一种强效、高耐药的NS3/4A蛋白酶抑制剂。II期临床研究，MK-5172 100800 mg 每日一次联合Peg -2b/RBV可使92%-99%的非肝硬化G1患者达到SVR24或HCV RNA不可测（TND）。本研究HCV-G1初治患者随机给予MK-5172 25mg、50mg或100mg+PR，治疗12周，旨在评价较低治疗剂量的MK-5172 联合PR的疗效。,如果
14、患者在TW4未达到TND则延长PR疗程12周。,治疗无效定义：TW4时HCV RNA25 IU/mL。,TND: HCV RNA 未检测出。 TD(u)：HCV RNA 高于检测下限，定量(-)。 TD(q)：HCV RNA 高于检测下限，定量(+)。,患者基线情况,MK-5172 50mg,100mg联合PR 12周治疗CHC 高度有效,不同剂量MK-5172+PR 治疗后HCV RNA水平,AASLD Abstract 1123,HCV RNA 下降与基因型相关不大,GT-1a,非 GT-1a,HCV RNA 下降与IL28B 相关不大,IL28B non-CC,IL28B CC,结 论,
15、12w MK-5172 50mg,100mg+PR治疗CHC高度有效； 相同疗程，25mg组较50mg,100mg组复发率高； 三种剂量的MK-5172耐受性良好。 MK-5172是一种高度有效的NS3/4A蛋白酶抑制剂，II期研究支持研究MK 5172 100mg联合其他DAA药物(如MK8742) 的进一步研究。,AASLD Abstract 1123,内容,HCV感染相关流行病学及疾病自然史PEG-IFN联合RBV治疗CHC疗效研究DAA联合PEG-IFN/RBV治疗 CHC疗效研究IFN-Free DAA药物治疗CHC疗效研究,NS5A蛋白酶抑制剂MK-8742在G1及G3型 慢丙肝患
16、者中显示出强效的抗病毒活性,AUTHORS : Wendy W. Yeh, Concetta Lipardi, Patricia Jumes, Inge M. De Lepeleire, Nick Van Den Bulk, Luzelena Caro, Xiaobi Huang, Eric Mangin, Robert B. Nachbar, Edward J. Gane, Serghei Popa, Nelea Ghicavii, Frank D. Wagner, Joan R. Butterton,AASLD Abstract 479,MK-8742是一种低耐药、强效的HCV非结构蛋白5
17、A (NS5A)抑制剂。 本研究为I期b、随机、安慰剂对照研究，以评估G1或3型慢丙肝患者采用MK-8742单药治疗5天的药代动力学、抗病毒活性及安全性。,研究设计,研究纳入48名无肝硬化的HCV-G1或G3 型成年男性患者 (HCV-RNA105IU/ml)；安慰剂组与MK-8742组按1:5的比例随机分组；MK-8742口服，每天一次，疗程5天；G1型患者MK-8742剂量为5-50mg/d，G3型10-100mg/d。,AASLD Abstract 479,相比GT1a患者,GT1b患者病毒载量低于检测下限的更多; GT-1b患者在停药后病毒载量下降维持的更加持久。,GT1a与GT1b
18、CHC 患者HCV RNA较基线下降情况,不同剂量MK 8742与安慰剂服用5天(阴影面积)，,GT3患者MK-8742治疗5天HCV RNA较基线下降,50-100mg剂量组病毒载量下降程度相似； 100mg剂量组停药后病毒学抑制更为持久。,MK 8742 单药治疗CHC安全、有效,用药后血浆HCV-RNA下降迅速，G1和G3型患者RNA平均最大下降幅度分别为5.1和3.4 log10；治疗期间未出现病毒学突破。MK-8742平均半衰期是1927小时，在用药第5天浓度稳定。MK-8742耐受性良好，所有不良反应都是暂时且程度较轻。最常见的是头疼；无明显的实验室检查异常、生命体征改变和心电图改
19、变。,AASLD Abstract 479,结 论,MK-8742在5天单药治疗G1和G3型慢丙肝患者中表现出强有力的抗病毒活性。 作为一种每日一次口服、无需联用干扰素的慢性丙肝新一代抗病毒药物，MK-8742的安全性、PK及抗病毒疗效等数据支持了该药进行下一步的临床研究。,AASLD Abstract 479,肝纤维化不同阶段慢丙肝患者 使用Sofosbuvir的疗效及安全性： 期临床研究数据分析,AUTHORS : Keyur Patel, Stuart C. Gordon, Aasim M. Sheikh, Ziad Younes,AASLD Abstract 1093,Sofosbuv
20、ir 的4项期临床研究(FISSION，POSITRON，FUSION, NEUTRINO),研究设计,研究背景： 肝纤维化的程度能够影响HCV治疗的疗效及安全性。 Sofosbuvir 期临床研究中纳入了相当一部分进展性肝纤维化的慢丙肝患者，从而对这部分患者能够进行亚组分析。 研究方法： 本研究回顾性的分析了SOF 期临床研究(FISSION ,POSITRON, FUSION及NEUTRINO)中肝纤维化程度(F0-F4)及血小板减少程度的相关数据。,AASLD Abstract 1093,结 果,4项期临床研究982例患者中,857人(87%)存在肝纤维化，其中55% 为F0-F2,17
21、% 为F3, 28% 为F4； 12%的患者基线血小板125/mm3，5%基线血小板100/mm3；SOF对于这些伴/不伴肝硬化及血小板减少者的耐受性良好； 肝纤维化程度对于G2型HCV感染者SOF的疗效无影响；G3及G1型伴肝硬化患者SVR12(37-71%)低于非肝硬化者(92%)。对于所有基因型的慢丙肝患者，血小板减少者SVR与伴肝硬化者SVR类似。,AASLD Abstract 1093,期研究中SVR12及患者肝纤维化程度,AASLD Abstract 1093,结 论,SOF 期临床研究大型队列中，SOF对于不同程度肝纤维化慢丙肝患者都是安全的。 伴有肝硬化的HCV感染者SVR相对较低，尽管肝硬化对疗效的影响受HCV基因型影响。,AASLD Abstract 1093,Thanks for your attention,
