1、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的现状与进展,主要内容,慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望,慢性丙肝是可以临床治愈的疾病,主要目标 = “治愈” 无病毒1 无症状 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化）,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet.
2、1995;346:1051-1055.,治疗对象,只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗（需用PEG-IFN）,中国丙肝防治指南,干扰素 普通干扰素（IFN）聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2b(12KD)聚乙二醇化干扰素-2a(40KD)利巴韦林,联合治疗优于单药治疗PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN 治疗,药物选择,PEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前 最有效的方案,中国丙肝防治指南,各种治疗应答的定义,RVR（快速病毒学应答，4周）、EVR （早
3、期病毒学应答，12周）、治疗结束时病毒学应答 （EOT）在治疗结束时检测不出 HCV RNA持续性病毒学应答 （SVR）在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出 HCV RNA 反跳在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性生化应答血清ALT恢复正常 组织学应答随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 2 分,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Eng
4、l J Med. 2000;343:1673-1680.,IFN 24 周 8%-12%,PEG IFN 48 周 39%-42%,IFN 48 周 15%-22%,IFN/RBV 48 周41%-44%,PEG IFN /RBV 888原则72%,PEG IFN + RBV 61%-66%,PEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案,丙肝临床研究进展,基因1型患者需要治疗48周,29%,41%,0,20,40,60,SVR (%),80,42%,52%,100,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,n= 101 118 250 271,Hadziyannis S, et al.
5、Ann Intern Med 2004; 140: 346,LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200 mg/天,派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是最优化的方案,基因2/3型患者需要治疗24周,84%,79%,81%,80%,n= 96 144 99 153,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,0,20,40,60,SVR (%),80,100,LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200
6、 mg/天,基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,86% (n = 390),75% (n = 184),SVR,“完全剂量” (n = 245),65% (n = 253),所有患者,14% (n = 63),3% (n = 3),独特的治疗12周时疗效预测,所有患者* (n = 453),阴性预测值 = 97%,* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答*（EVR）,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,治疗 12 周时的预测结论,12周时的早期病毒学应答科研预测
7、SVR如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的SVR 75%基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗或新的方案,聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周,HCV基因 2/3型,治疗48周或RGT,停药 或对治疗重新评估,HCV RNA转阴或下降2 log,下降2 log,第12周定量HCV RNA检测,聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林 10001200 mg/天,HCV 基因1型 定量HCV RNA检测,各国指南推荐标准疗程方案,HCV 基因型,利巴韦林 不可缺少的关键用药,派罗欣联合治疗方案 利巴韦林有效预防复发，提高SVR率,56%,29%,Fried M
8、, et al. NEJM 2002; 347: 975,n= 224 453 224 453 132 313,SVR,复发,派罗欣 180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天,派罗欣 180g/周,51%,19%,所有患者治疗48周,69%,59%,EOT,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,利巴韦林累积暴露剂量和SVR率 完成治疗的基因1型患者, 97 %,80-97 %, 60-80 %,0-60 %,总体 n=427,EOT率,SVR率,复发率,Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007,利巴韦林累积暴露剂量,P= 0.000
9、6,慢性丙型肝炎抗病毒治疗利巴韦林临床用药关键, 起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量,主要内容,慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望,RGT个体化治疗策略,RGT-Response Guide Therapy应答指导的治疗 -对已经开始干扰素抗病毒治疗的患者进行评价和管理,患者的个体差异需要个体化的治疗方案,Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.,病毒因素
10、： 基因型 病毒载量,治疗因素： 药物类型 患者依从性 不良反应处理,宿主因素： 应答情况 应答快慢 应答程度 身体状况 肥胖 肝硬化 合并症 其他,治疗应答的定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,治疗过程中病毒学应答情况 证实了个体差异存在,时间 (周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒学应答 cEVR=完全早期病毒学应答 pEVR=部分早期病毒学应答,HCV RNA阴性 (50 IU/mL),C EVR,HCV RNA下降值 (IU/mL)2 log10,P EVR,无应答,24,Shiffman et al, AASLD 2008,4.
11、0%,24.0%,26.0%,5.0%,56.0%,62.0%,68.0%,88.0%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,RVR患者,cEVR患者,缓慢病毒 应答患者,无EVR应答患者,复发,SVR,HCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高,个体差异直接影响治疗效果,RGT个体化治疗策略的意义是, SVR是我们追求的治疗目标 早期应答模式可以预测SVR 固定疗程是导致复发的原因之一,根据不同应答模式 采用不同的疗程/不同的剂量 以达到更高SVR率,HCV RNA,病毒基因型,治疗应答的病毒预测因素,基线,治疗节点,快速病毒学应答 RVR完全早期病毒学应答 cEVR,部分早
12、期病毒学应答 pEVR其它： 第2周 第4周 第24周,RGT个体化策略 基因1型,基因1型 12周HCV RNA转阴的意义,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,基因1型 12周HCV RNA转阴的意义,12周内HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是 获得SVR
13、可靠的预测因子,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程,怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？,RGT个体化策略管理:基因1型,RGT个体化策略管理基因1型 pEVR/延迟应答患者,12周HCV RNA未转阴的pE
14、VR/延迟应答患者，SVR率将明显下降,(128/569) 22%,pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.,SVR率,如何提高基因1型pEVR患者的SVR率,复发率升高导致SV
15、R率降低 应对策略延长疗程,将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周,12,48,72,4,0,Ferenci et al. 基因1/4型 利巴韦林1000/1200 mg,48周,72周,48周,72周,48周,72周,RVR,RVR,无应答,周,Berg et al. 仅有基因1型 利巴韦林800 mg,TeraVic-4 所有基因型 利巴韦林800 mg,随机分组,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3.
16、Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,31,25,pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL,25,16,46,46,SVR (%),16%,44%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TeraVic-4 利巴韦林800 mg/天,33%,46%,Berg et al 利巴韦林800 mg/天,52%,69%,Ferenci et al 利巴韦林1000/1200 mg/天,48周,72周,1. Berg T, et al. Gastroe
17、nterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,结 果,基因1型pEVR患者延长疗程提高SVR率,* 包括少量基因4型患者(10%),48 周,32%,18%,Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天,复发率 (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,72 周,n= 170 154 101 99 85 62,2
18、9%,21%,Berg et al. RBV 800 mg/天,48%,26%,TeraVic-4 RBV 800 mg/天,基因1型pEVR患者延长疗程 能明显降低复发率,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,RGT个体化策略管理基因1型 无应答患者,1. MacellinP, et al. EASL. Ap
19、ril 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,(128/569) 22%,(111/569) 20%,RVR 4周时HCV RNA(),12周时HCV RNA下降2.0 log,pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),5,0,10,20,30,40,50,60,70,12周下降 2.0 log,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,无应答患者
20、常规治疗方案很难获得SVR，需要接受强化治疗,RGT个体化策略 基因2/3型,基因2/3型未获得RVR与SVR的关系,(215/625) 34%,4周时HCV RNA (+),RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),RVR，HVL 4周时HCV RNA ()，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCV RNA (+),80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100,4周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降,105/ 215,141
21、/ 150,229 /260,(260/625) 42%,(150/625) 24%,Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.,RGT策略：对未获RVR基因2/3型患者 延长疗程 可提高SVR，降低复发,65,76,24,4,ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天,SVR,复发,24周,48周,RVR = 治疗第4周时，HCV RNA 50 IU/mL,Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8,0,20,40,60,80,100,患者 (%),n=,34,37,29,27,RG
22、T个体化策略路线图,延长疗程至72周,RVR、cEVR HCV RNA (),HCV基因型检测,HCV-基因1型,HCV-基因2/3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林 800 mg/天治疗,聚乙二醇干扰素+利巴韦林 800 /10001200 mg/天治疗,非EVR 下降2 log,pEVR 下降2 log， HCV RNA (+),治疗48周,基线时,RVR 检测(4周),EVR 检测(12周),使用强化方案或 新的化合物,RVR HCV RNA (),非RVR HCV RNA (+),治疗24周,延长疗程至 48周,RVR 检测(4周),目前的RGT治疗原则,G1/4,G2/3,48周疗程,24
23、周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常 规治疗,中止常 规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,治疗应答的宿主预测因素,年龄 性别肝病严重程度,种族胰岛素抵抗,体重肝脂肪变性,免疫状态依从性,近年：药物基因组研究-宿主遗传多态性,药物基因组研究,组学技术,应答者,不良反应,无应答者,有依据的为患者选择不同的治疗方案,基因组检测已得到应用,病毒TruGeneHIV 1,Cervista HPV 16/18,乳腺癌 预后Mammoprint*,OncotypeDx,格列卫BCRAbl*,赫赛汀 HER2/neu*,免疫抑制治疗Allomap,华法林CYP299* &VC
24、ORC1*,伊替立康UGT1A1*,药物代谢AmplichipCYP 2D6/2C19*,* FDA 批准,对比疗效的大规模丙肝临床试验 已完成并发表数据,IL28B/C 等位基因与SVR有关,Ge D, et al. Nature. 2009;461:399401.,IL28B: 多个独立报道和数据确认,Suppiah V, et al. Nat Genetics. 2009;41:11001104.,Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:798802.,Tanaka Y, et al. Nat Genetics. 2009;41:11051109.,SNPr
25、s12979860 C/T等位基因的全球流行情况 或可解释SVR的地区差异性,Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:798802.,IL28B 预测应答：与其它基线因素相比,OR,95% 可信区间,P值,CC基因型 vs.非CC基因型,5.2,4.1,6.7,0.001,病毒载量 600,000 IU/mL,3.1,2.3,4.1,0.001,高加索人 vs. 亚洲人种,2.8,2.0,4.0,0.001,西班牙人种 vs. 亚洲人种,2.1,1.3,3.6,0.004,METAVIR F012,2.6,1.8,4.0,0.001,快速血糖 5.6 mmol/L
26、,1.7,1.3,2.2,0.000,逻辑回归，回顾性分析 变量: rs12979860 (2level), 种族(4level), 年龄(40), 性别, BMI (30), 病毒载量 (600,000), ALT (ULN), 快速血糖 (5.6),肝脂肪变性(0%),肝纤维化 (METAVIR F34), RBV (13 mg/kg/d),Thompson A, et al. AASLD 2009,探索性研究： 延长疗程 加大剂量 特殊人群 复发和应答不佳的再治疗,新型小分子化合物的研发进展,潜在的抗病毒靶点和治疗途径,目前的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂,未来潜在的抗病毒靶点和治疗途径
27、,干扰素,多聚酶,免疫调节剂,治疗性疫苗,宿主靶点,抗病毒靶点,酶,进入抑制剂,蛋白酶,解旋酶,受体进入,白蛋白干扰素：停止研究,代表性的新的小分子化合物,II/III期临床试验见www.clinicaltrials.gov, 2007/12,未来的丙肝治疗方案,酶抑制剂,利巴韦林,免疫调节剂,目前资料：干扰素仍将作为未来丙肝联合治疗方案的平台,总 结,PEG干扰素+ RBV是目前标准的慢性丙肝治疗方案按照基因型给药治疗方案（G1:48周；G2-3:24周） 早期（4和12周）病毒学应答能预测长期疗效 根据治疗时的病毒学应答，采取个体化治疗方案是提高丙肝治疗疗效、降低复发率的方向 IL28B/C 等位基因与SVR有关 新型小分子化合物将来有望用于难治性丙肝患者,谢 谢,
