1、药 物 性 肝 病青岛市传染病医院温子荣,流行病学,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,流行病学,一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性感损害,其它肝炎90,药物性肝损害10,药物性肝损害所占比例（一般人群）,其它肝炎60,药物性肝损害40,药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）,流行病学,美国1525的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50,50% 死亡,药物性25,药物性爆发性肝功能衰竭所占比例,药物性肝病定义,药物性肝损医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害 药物性肝损包括药物直接或
2、间接所致,900种以上的药物明确可以导致药物性肝病 草药同样可以导致严重的药物性肝病,药物性肝病概述,203例药物性肝损害的相关药物,药物性肝病概述,发病机制,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损伤,特发性肝损伤,二、药物性肝损害机制可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代作用），发病率高，可复制 不可预测性：代谢特异质或过敏特异质,（三）影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄,（一）可预测性直接：细胞毒型 致肝细胞破坏胆汁淤积型 胆管上皮细胞破坏间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织 分子，
3、致肝细胞结构破坏，胆管上 皮损伤或干扰胆汁分泌。,（二）特异质反应不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体）可有肝外组织损害表现发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成,（三）氧应激 无论直接与间接机制均与氧应激有关 氧原子(O) 氧分子（ O2）超氧化阴离子（O2-）在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，因其有不配对的电子，化学性质甚为活跃，称氧自由基。其能从相邻较稳定分子中捕获一个电子以稳定自身结构，相邻分子因此可成为自由基。,活性氧体系（reactive oxygen species
4、, ROS)就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。,氧自由基：O-2 超氧化阴离子H2O2 过氧化氢OH 羟自由基 ROS还包括：ONOO 过氧亚硝酸阴离子L 脂质自由基R 烷自由基RO 烷氧自由基ROO 烷过氧基NO 一氧化氮,很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴如对乙酰氨基酚I相代谢生成NAPQI（N-乙酰-对-苯醌亚胺），通常与谷胱甘肽解毒。如积累可与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线粒体蛋白，引起线粒体功能低下。,对乙酰氨基酚肝损常伴诱导型NO合酶 （iNOS)表达增强NO产生增加过氧
5、亚硝酸阴离子ONOO- 增多以蛋白质酪氨酸残端作为靶位形成硝基酪氨酸蛋白加合物造成多蛋白氧化损伤,核苷类抗病毒药靶位是线粒体DNA多聚酶长期应用可见线粒体肿胀，嵴结构破坏氧化抑制，脂肪酸利用障碍肝组织微血管和肝细胞脂肪变性贺普丁说明书：高剂量核苷类药物联合治疗HIV感染者中，有报告出现乳酸性酸中毒，包括致死病例，通常合并严重肝肿大和肝脂肪变性。,遗传多态性与药物性肝病例举胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone) 日本1997年3月上市至同年12月有15万2型糖尿病人应用，肝损不断出现致日本国内紧急安全通报 2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死亡8人 肝损属特异质，
6、CYP2C19*2等位基因变异占46%,CYP多态性产生过多活性中间体醌环氧化物 后者主要与硫酸和葡萄糖醛酸结合代谢最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶（GST）有遗传多态性。GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。醌环氧化物积累导致脂质过氧化，线粒体膜机能障碍，并与线粒体蛋白结合产生细胞毒。,药物与活性氧体系的关系,很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴 如对乙酰氨基酚I相代谢生成NAPQI（N-乙酰-对-苯醌亚胺），通常与谷胱甘肽解毒。如积累可与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线粒体蛋白，引起线粒体功能低下。,药物性脂肪肝,多与氧应激有关，线粒体是活性氧产生最多的细胞器，由过
7、氧化物岐化酶系（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶系（GPx)处理并自身保护如果超负荷：GSH和辅酶A减少或耗竭，氧化和呼吸链抑制脂质过氧化，膜通透性和酶活性改变肝内脂质运输障碍肝细胞脂肪变性,药物性肝损伤的临床表现,前驱期症状 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤,药物性肝病的临床诊断,困惑 发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大
8、多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准诊断常常根据病史及排除法进行,药物性肝损伤的诊断与治疗,诊断 根据服药史、临床表现、实验室检查和停药后的效应作出综合判断 防治 重视预防：严密监视各种毒副反应，定期检测血象、肝功能；对过敏体质，有肝肾疾病、新生儿、孕妇等应更慎重 治疗 立即停药，解毒护肝，肝衰竭者可用激素,药物性肝损伤的诊断与治疗,立即停用有关药物和可疑药物，轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝功衰竭处理 促进药物清除，血液透析，腹腔透析，血液灌流，血浆置换 解毒剂 非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、易善复
9、（多烯磷脂酰胆碱） 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠 肝功衰竭治疗：去除毒生物质、支持疗法、人工肝支持、肝细胞移植、肝移植和活体部分肝移植,两种药物性肝损伤的特征比较,药物毒性代谢产物的直接作用异烟肼、对乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷 激活免疫特异反应磺胺类、氟烷类麻醉剂、替尼酸和双肼苯哒嗪,两种药物性肝损伤的特征比较,易善复治疗药物性肝病的作用方式,易善复,CYP与肝脏代谢的关系 CYP分线粒体、微粒体或两者皆有 微粒体CYP氧化酶P450是肝脏最主要的代谢酶系 该酶系的活性受遗传及外界因素的影响,易善复抑制细胞色素 P 450 2E1，减少
10、OH-产物的产生,CYP2E1 + NADPH,OH-产物,解毒,葡萄糖,O2,外源性化学物质*,* 包括乙醇，药物,对毒素、致癌物、过氧 化物及其他根的 活化作用,Lieber CS: Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 991-1007,NADPH：还原性辅酶,减少对肝细胞的损伤,易善复,药物直接肝毒性（线粒体，微粒体损伤）,修复细胞膜,修复细胞膜 修复细胞器膜 恢复细胞功能 改善细胞代谢 促进解毒功能,易善复治疗药物性肝病的作用方式,易善复,特异体质性肝毒素结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,增强细胞膜稳定性 降低抗原作用,刺激细胞膜的合成和
11、再生 保护及修复肝细胞,治疗药物性肝病（特发性肝损伤）的作用方式,易善复治疗药物性肝病的临床研究,易善复有效防止药物性肝病,易善复明显减轻CCL4引起的肝损伤（动物实验）,易善复有效防止药物性肝病PPC对抗结核药物所致肝炎的保护作用,随机、双盲研究，100例活动性结核病病人，随机分为两组： 治疗组 抗结核药物每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇，100mg异烟肼和6mg维生素B6 32易善复胶囊（=1800mg PPC） 对照组 抗结核药物每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇，100mg异烟肼和6mg维生素B6 安慰剂 为期3个月,Marpaung BP
12、, et al. Tuberculostatic combination treatment with INH/RMP/EMB and administration of Essentiale forte for the prevention of liver damage. Therapiewoche 1988;38:734-740,易善复有效防止药物性肝病,一个12周安慰剂对照双盲实验，病例数：100 抗结核药物联合化疗: (利福平+乙胺丁醇+异烟肼+VitB6 +安慰剂/PPC 对照组中血清转氨酶水平通常较PPC组升高2.32.5倍,易善复有效防止药物性肝病,易善复有效防治抗结核药物引起
13、的药物性肝炎 66例抗结核化疗患者进行非随机开放对照研究 易善复保肝组（n22）：易善复每次2片，每日三次口服 常规保肝组（n22）：口服肌苷、Vit C、复方Vit B 无保肝组（n22）：不用任何保肝药物,易善复有效防止药物性肝病,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用 125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究 易善复组（n70，化疗202次） 化疗易善复每日三次，每次2粒 单纯化疗组（n55，化疗231次） 单纯化疗,易善复复有效防止药物性肝病,P0.0001,P0.001,P0.0001,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用,易善复对急性白血病儿童患者化疗药物诱发肝中毒的治疗,* =
14、P 0.05 in a) PPC and control n = 15/15; in b) and c) PPC and control n = 28/29 = MTC-infusion,Pawelec K et al: a) Int. Med. J. Exp. Clin. Res. 2001: 7(suppl.1): 47. b) 20: 49-53,易善复有效防止药物性肝病,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用 预防或减少化疗药物对肝脏的损害 加速肝功能损害的恢复 保证治疗如期进行 改善化疗期的生活质量 有益于疗效及生存期,易善复胶囊,K.J Gundermann, SZCZECIN,199
15、3 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic,易善复的安全性及耐受性,自1954至1989年间，德国销售的易善复胶囊日剂量达2亿2千5百万。没有报道过易善复中毒或服用过量的案例 动物实验结果及迄今获得的临床经验，表明易善复可以应用于怀孕期及哺乳期患者,易善复注射剂,K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic,3499例病人 剂量高达5000mg/每天，最长持续治疗3个月；在某些病例甚至持续更长时间。 不
16、良反应发生率为0.77%，共27例，仅5例病人必需中断治疗；其它所有病人，减少剂量，缓慢注射或停用该药物可完全消除不良反应的症状 自1979到1989年十年间，欧洲医生自发记录的静脉使用易善复不良反应发生率等于0.0018%-0.00056%,易善复的安全性及耐受性,易善复胶囊,剂型规格：每粒含228mg多烯磷脂酰胆碱 每板12粒，每盒2板，每盒24粒。 用法： 开始时每日三次，每次两粒（456mg）。每日服用量最大不能超过1368mg（6粒胶囊） 一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（228mg）维持剂量 餐后用足够量的液体整粒吞服 不要咀嚼（推荐餐中服用便于消化）,易善复的剂量及用法,
17、易善复注射剂,剂型规格：每安瓿5ml，含232.5mg多烯磷脂酰胆碱，每盒5安瓿装 静脉注射： 成人和青少年一般每日缓慢静注1-2安瓿，严重病例每日注射2-4安瓿 一次可同时注射两安瓿的量 只可使用澄清的溶液，不可与其他任何注射液混和注射 静脉输注： 每天输注2-4安瓿，剂量可增加至6-8安瓿 严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等）稀释 只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释（如：5%/10%葡萄糖溶液；5%木糖醇溶液） 若用其他输液配制，混合液PH值不得低于7.5 配制好的溶液在输注过程中保持澄清 只可使用澄清的溶液,易善复的剂量及用法,易善复治疗药物性肝病,基本的治疗：直接修复肝细胞膜及细胞器膜 综合的治疗：加强肝脏抗氧化及解毒能力 目标的治疗：保证药物治疗的正常进行 安全的治疗：良好的安全性及耐受性,
