1、药物性肝损伤,吉林大学第一医院肝胆胰内科,药物性肝损伤-DILI,一、定义：药物性肝损伤（DILI）损伤是指暴露于药物但无其他感染性因素引起的肝功能损伤，是肝生化异常的常见原因之一。药物性肝病约占不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。,3,流行病学,国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15%,85%,药物不良反应,4,一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,其它肝炎90,药物性肝损害10,药物性肝损害所占比例（一般人群）,其它肝炎60,药物性肝损害40,药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）,5,美国15暴发性肝功能
2、衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50,死亡 50%,药物性25,药物性暴发性肝功能衰竭,药物性肝损伤-DILI,三、分类：,四、发病机制：,药物性肝损伤-DILI,药物导致的肝损伤的基本机制概括如下：a) 经细胞色素 P450 酶( c ytochrome P 450, CY P450) 代谢激活 b) 钙平衡破坏和细胞膜损伤 c) 内质网应激 d) 线粒体损伤 e) 自身免疫激活 f) 胆汁淤积和胆小管损伤 g) 细胞凋亡激活,五、病因药物类型：,姚飞，汪燕燕. 综合分析药物性肝损伤9355例. 安徽医药, 2011,15(10):1312-1314.,药物性肝损伤-DILI,五、不同类型
3、药物引起药物性肝损伤类型的状况,药物性胆汁淤积,六、病理生理：DILI主要病理变化包括肝细胞脂肪变性、胆汁淤积、肝细胞凋亡、嗜伊红白细胞浸润、上皮内肉芽肿、铁沉着。肝酶谱水平升高，同时伴有胆红素水平升高。七、临床表现： 主要临床表现为乏力、食欲减退、上腹痛、尿黄、恶心、皮肤巩膜黄染、肝肿大、黄疸、瘙痒和血清转氨酶升高，ALP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关。而皮疹嗜酸性粒细胞升高发生率较低，与病毒酒精等引起的肝损伤的临床表现比较，无特殊性。,药物性肝损伤-DILI,八、诊断：没有特异的临床征象或标志，诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持力度
4、。,11993年Danan的量化评分表,最后判断：8: 非常可能68：很可能35：可能12： 不大可能0： 无关,药物性肝损伤-DILI,八、诊断：,21997年药物性肝损的Maria量化诊断标准,最后判断：17： 确定1417： 可能性大1013：有可能69： 可能性小6： 除外,药物性肝损伤-DILI,八、诊断：,32006年中国急性药物性肝损伤临床诊治建议 (2013胆汁淤积指南),诊断标准,排除标准,符合以上诊断标准的+。或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊为药物性肝损伤。,如果具备第项，且具备两项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤,药物性肝损伤-DI
5、LI,确定肝损伤及其类型 （国际共识会议意见，1989）,肝损伤：ALT或CB2ULN；或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项2ULN,肝细胞性：ALT2ULN;或ALT/ALP5,胆汁淤积性：ALP2ULN；ALT/ALP2,混合性：ALT和ALP均2ULN；或2ALT/ALP5,肝损伤：ALT或CB2ULN；或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项2ULN,肝细胞性：ALT2ULN;或ALT/ALP5,胆汁淤积性：ALP2ULN；ALT/ALP2,混合性：ALT和ALP均2ULN；或2ALT/ALP5,九、治疗： 1. 支持疗法：卧床休息摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡补充多种
6、维生素 2. 药物治疗“保肝降酶”：甘草酸制剂、水飞蓟、联本双酯等促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等外源性的GSH促进黄疸消退的药物 ：UDCA 、苦黄、 思美泰,药物性肝损伤-DILI,一、概述：在所报道的DILI 发生中，大约30%的DILI 病例属于药物性胆汁淤积性肝病，其特点是AKP 2 ULN或R值（R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值）2。一些流行病学报道表明，近半数药物肝脏毒性是由肝脏排泄到胆汁中药物引起易感患者胆汁淤积性肝损伤。 二、临床表现：包括恶心、全身乏力、食欲不振和疲劳等反映肝实质损伤的症状，还经常表现为黄疸、瘙痒。此外很多病例会出现腹部疼痛或不适，类似于急性胆管炎。
7、急性药物性胆汁淤积在停药后可较快康复，有或无黄疸。慢性药物性胆汁淤积可引起黄色瘤、瘙痒和黑皮病，瘙痒可能是患者就医的主要原因。,药物性胆汁淤积,三、类型、组织学特征及生化表现：药物性胆汁淤积的类型、组织学特征及生化表现,药物性胆汁淤积,四、药物性胆汁淤积相关药物：,药物性胆汁淤积,七、发病机制： 1、肝细胞转运体如MDR3/BSEP 基因表达与功能的抑制和/或在肝细胞水平上胆酸分泌的改变； 2、过敏或超敏反应诱发的在毛细胆管/胆管细胞水平上的胆管的胆汁淤积，这些均可干扰肝细胞的胆汁分泌。八、诊断： 暂无特异性诊断试验指标，其诊断需临床疑及，了解用药史、药物摄入和肝病间的时效关系并排除其他疾病。
8、诊断药物性胆汁淤积的必要条件就是用药史。,药物性胆汁淤积,九、治疗：1.一般治疗：首先考虑减药、停药、换药加强支持治疗：给予高热量高蛋白饮食，补充维生素和微量元素，同时注意全身的水、电解质和酸碱平衡，关注肾功能情况。2.药物治疗： 对于有明显的黄疸和瘙痒患者来说，可以使用包括消胆胺、皮质类固醇和熊去氧胆酸（UDCA）等药物。 唯一报道可明显改善药物性胆汁淤积的药物是UDCA，有不少的研究表明UDCA能减少药物引起的胆汁淤积，并可改善患者的临床症状。甚至原有的病理组织学也开始恢复正常。,药物性胆汁淤积,血液疾病相关性肝损伤,疾病相关恶性血液病：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤非恶性血液病：溶血性贫血、血小
9、板减少 治疗相关药物性肝损伤（原发病治疗、并发症治疗、支持治疗）放射性肝损伤免疫性肝损伤（移植物抗宿主病） 肝炎病毒感染或病毒性肝炎,血液疾病相关性肝损伤,一、血液科常见DILI的高危人群,饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者,病毒性肝炎患者,先前有特定药物发生 不良反应病史的患者,有基础疾病的患者 （如艾滋病、糖尿病等）,有遗传因素的患者,血液疾病相关性肝损伤,二、疾病相关血液科常见治疗药物造成的肝损伤,抗肿瘤药物烷化剂 亚硝脲类-烷化剂 抗代谢类 抗肿瘤抗生素 作用于微管的抗肿瘤药 铂剂 靶向药物 免疫抑制剂 硫唑嘌呤 环孢素 雄激素,抗生素和抗真菌药物 碳青霉烯类 青霉素类 头孢类
10、 喹诺酮类 四环素类 大环内脂类 氨基糖甙类 抗真菌药物,血液疾病相关性肝损伤,三、引起肝损伤的常见血液肿瘤治疗药物,甲氨喋呤(Methotrexate)常用于急性淋巴细胞白血病,阿糖胞苷(Cytarabine)用于急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病,环磷酰胺(Cyclophosphamide)用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性髓 细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病,门冬酰胺酶急性淋巴细胞性白血病（简称急淋）、急性粒细胞性白血病 50%可出现肝细胞损害型改变,新型抗肿瘤药：亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病的主要药物,美法仑(Melphalan)用于多发性骨髓瘤的治疗及自
11、体移植的预处理,四、联合化疗加重肝损伤,环磷酰胺+阿霉素：能加重肝损害出现率 6-巯基嘌呤+阿霉素：30%左右的肝损害出现率，组织学特征多为肝内胆汁淤积和肝细胞坏死 白消安+6-硫代鸟嘌呤：结节性再生性增生发生率较高,血液疾病相关性肝损伤,五、肝损伤对化疗的不良影响,肝源性凝血因子缺乏,低白蛋白血症,药物性肝损,出血,抗感染 造血恢复,被迫减少化疗药物剂量 推迟化疗、终止化疗,可发展为肝功能衰竭,死于肝损 失去治疗机会,长期生存率降低,轻中度,重度,肿瘤进展、复发,血液疾病相关性肝损伤,抗肿瘤药物相关性肝损伤,Petronijevic 等2013年回顾分析了38个国家6370例肝功能衰竭患者的
12、 临床资料，发现因DILI引起的肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第二位， 占11.9%。,抗肿瘤药物可能通过以下3种途径引起肝脏损害：,直接损伤肝细胞 使肝脏基础病加重特别是病毒性肝炎 由于潜在的肝脏疾病改变药物的代谢和分泌，使作用时间延长，增加毒性。,抗肿瘤药物相关性肝损伤,一、常见引起DILI的抗肿瘤药物,环磷酰胺偶有引起肝功能异常的报道 异环磷酰胺的肝不良反应不常见，肝功能异常的发生率约为3%,该类药物可减少肝脏谷胱甘肽储备，增加肝脏的氧化损伤风险 卡氮芥引起TBIL、ALP、AST升高比例为20-25%；链脲霉常引起肝细胞损伤DILI,该类药物主要在肝脏代谢，肝损害表现复杂多样化 如：阿糖胞苷
13、、氟尿嘧啶、脱氧氟脲苷、吉西他滨、甲氨蝶呤,抗肿瘤药物相关性肝损伤,一、常见引起DILI的抗肿瘤药物,长春碱类可引起一过性转氨酶升高 依托泊甙在大剂量使用时可引起BIL、转氨酶.ALP升高 紫杉类通过肝细胞色素P450代谢、胆汁排泄。,铂剂-标准用量可引起转氨酶轻微升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积,蒽环类类抗生素-阿霉素、米托蒽醌、丝裂霉素、氮烯咪胺,治疗选择,停止药肝损肝药物的再次应用 保肝降酶降黄药物的应用 激素的应用 中药的应用：茵陈蒿汤等 人工肝血液净化的应用 肝移植,特异性药物治疗,(1)N一乙酰半胱氨酸 (2)还原型谷胱甘肽 (3)多烯磷脂酰胆碱(易善复) (4)腺苷蛋氨酸(思美泰)
14、 (5)前列腺素E (6)熊去氧胆酸(UDCA) (7)复方甘草甜素 (8)皮质激素,1、N-乙酰半胱氨酸（急性重症） （1）8h给药，最迟36h内给药； （2）急性对乙酰氨基酚中毒 先用140mg/kg负荷量 后用70mg/kg 4h，连续1520次 口服应稀释成5%溶液 静脉加入300ml 5% GS（静滴1h） （谷胱甘肽不能进入细胞）,优思弗的作用机制,34,糖皮质激素使用,糖皮质激素的应用尚存在争议肝衰竭早期 ，若病情发展迅速且无重感染，出血等并发症者，可酌情使用;对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有 效,liver ,全中国各省份药物性肝炎登陆 吉大一院：487例 肝胆医院、传染病院等登陆500余例。,勇于攀登 超越自我,
