妇科肿瘤与性激素.ppt

1、妇科肿瘤与性激素Gynecological Tumors and Hormone,中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院郎 景 和,生殖道是性激素的靶器官 其形成发育、肿瘤发生与依赖 激素诱发肿瘤 ,激素依赖性肿瘤：子宫肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜癌、阴道腺病、透明细胞癌 激素和肿瘤相关：垂体促性腺激素与卵巢癌 受体及其他,肿瘤分泌激素,GTD.NGTD hCGGGT TCT E,P,AdSertoli. Leydig Ad异位内分泌综合征 (Ectopic Endocrine Syndrome),激素与肿瘤治疗 P子宫内膜增生、内膜癌 改善卵巢的治疗 TAM 内膜癌、卵巢癌 GnRHa

2、子宫肌瘤,妇科肿瘤治疗与激素人工去势的激素影响人工去势后的激素补充,激素诱发肿瘤,子宫肌瘤是女性最常见的良性肿瘤，发育年龄妇女罹患率高达20%。 子宫肌瘤引起子宫增大、月经多、不孕等。可以发生变性、扭转及0.3%的恶性变。,子宫肌瘤的发生和长期、过度的雌激素刺激有关：,多发于性成熟期，雌激素 和内膜增生同时存在内膜癌1/3合并肌瘤 绝经后或无卵巢者，外用雌激素可诱发肌瘤 动物模型可用E2建立肌瘤,子宫内膜癌 发病率上升,寿命延长 体质变化雌激素的应用RR-3.0;6年 RR-12.3EPPT可降低风险,但不能完全排除致癌危险警惕与检查,外源性雌激素,19601975年.50 54岁妇女,子宫内

3、膜癌增加91%。归咎于HRT的初始阶段。,阴道腺病 阴道透明细胞癌,阴道本身无腺体，腺瘤及腺癌来自残留中肾管，或子宫内膜异位症 1972（1974）Herbst报道，接受乙底芬（DES）的170例透明细胞癌中，100例发生于阴道，70例发生于宫颈 1971-1996年300例，平均17岁 多出生于1943-1959，孕18周接受DES。DES-腺病-（刺激苗勒氏上皮、或抑制鳞状上皮代替柱状上皮）,“At least 20% of female exposed to DES show an anatomic deformity of upper vagina and cervix” (from

4、Clinic Gynecol Oncol),DESdiethyl stilbestroldisease of expose tostilbestrol,三苯氧胺(Tamoxifen, TAM)是一种非甾体类抗雌激素药物，其结构与E2相似，而在靶细胞内争夺ER，减少胞浆内ER，阻碍E2进入细胞及E生成基因的转录。,但它有具有弱雌激素作用TAM治疗内膜癌和乳腺癌1985年Kiuacke首先报告TAM在乳腺癌的治疗中，内膜癌的发生率增加。,TAM内膜癌,是否绝经，未绝经者危险性很小 长期使用12月，增加危险性 B超 内膜的监测,促性腺激素,绝经后，垂体促性腺激素卵巢癌的高发年龄40-60岁 性腺发育

5、不全、两性畸形者 助孕技术、促排卵、hMG 3卵巢癌发生 Clomiphane(12) 交界瘤 不育或少育 频繁排卵说(Incessant ovuluation) 创伤说,妊娠对卵巢癌的发生有 保护作用,随着妊娠次数而增强以3次达到高峰口服避孕药降低卵巢癌的发生（ 12 年，下降3 ）,受 体 及 其 他, ER、PR在E、P作用中起重要影响 雌激素受体亚型ERa子宫、乳腺ER（1996）卵巢、骨骼、血管壁ERa/ER 乳癌、卵巢癌 孕激素受体亚型PRA 低分化内膜癌PRB 高分化内膜癌受体亚型不均衡,滋养细胞疾病和肿瘤 与绒毛膜促性腺激素（hCG),妊娠后,（排卵后9-12天，末次月经后23

6、-26天）血、尿hCG可测得，6070天达高峰 流产 27天消失足月产 14天消失 hCG的测定放射免疫测定法（hCG-RIA）单克隆抗体测定法- hCG免疫吸附分析hCG-EliSA 治疗随诊和监测,非妊娠性或原发性绒癌 (Non-Gestatinal or primary choriocarcinoma),女性 男性 卵巢（恶性生殖细胞肿瘤）卵巢外 纵膈 症状-腹痛、胸痛、乳头增大、睾丸肿大、发热 迅速、广泛转移 hCG 和监测 化疗PVB、EMA/CO 预后甚劣,性索间质肿瘤,主要有纤维瘤、颗粒细胞瘤、支持-间质Leydig细胞瘤等，占卵巢肿瘤不到5%。许多性索间质肿瘤能分泌类固醇，从而

7、导致临床内分泌症状，但每一种性索间质肿瘤的诊断完全根据肿瘤的形态，而不以临床内分泌功能及肿瘤所分泌的特殊激素定。,颗 粒 细 胞 瘤,成人型 30岁黄素化少见不含粘液结构Call-Exner小体多见晚期复发 幼年型 30岁黄素化多见含粘液结构Call-Exner小体罕见早期复发,颗 粒 细 胞 瘤,成人型 30岁黄素化少见不含粘液结构Call-Exner小体多见晚期复发 幼年型 30岁黄素化多见含粘液结构Call-Exner小体罕见早期复发,多数性腺间质肿瘤（如纤维瘤、泡膜细胞瘤、支持细胞瘤、硬化性间质瘤）是良性的；有些是低度或潜在恶性的（如颗粒细胞瘤、间质细胞瘤、环管状性索间质瘤）。,1.I

8、a的年轻患者可行附件切除或确定分期手术。 2.Ia/b已完成生育计划的患者，行确定分期手术。 3.IC、期，行肿瘤细胞减灭术。术后化疗-PAC，PVB，6个疗程 4.本瘤有晚期复发的特点，应长期随诊。,卵巢性索间质瘤的固醇类分泌,肿瘤组织类型 雌激素 孕激素 雄激素 颗粒细胞瘤 + + 泡膜细胞瘤 + + + 支持细胞瘤 + 间质细胞瘤 + 环管状肿瘤 + + 间质硬化性瘤 + +,异位内分泌综合征 (Ectopic Endocrinologic syndrome or Paraendocrine Syndrome) 红细胞增多症(多血症)、高血钙症、库欣症、 低血糖症、异常抗利尿激素分泌、甲

9、亢、性早熟等。 异位甲旁亢综合征（Ectopic PTH Syndrome）,卵巢透明细胞癌、外阴、阴道及宫颈鳞癌、子宫内膜棘腺癌等 诊断-血钙 血P正常或下降无骨转移 甲旁腺正常对肾上腺皮质激素无反应 肿瘤切除后 血钙P 肿瘤复发 血钙,甲亢卵巢畸胎瘤 低血糖卵巢纤维瘤、浆液性囊腺癌 多血症卵巢瘤刺激血红蛋白合成,孕激素治疗子宫内膜癌,原则：剂量要大高效时间要长长时受体：PR（+）高于PR（-) 10-30 模式：单-P巩固治疗 P+OP P+OP+Ra,表29-8孕激素药物治疗内膜癌一览表,药 物 用药途径 剂量和方法 甲孕酮(Medroxyprogesterone 口服 100mg1次/

10、日36周显效；acetate,MPA,provira) 肌注 或400mg1次/日7天继之3次/周，显效后以400-1000g/月长期维持 甲地孕醇（Medgestrol acetate, 口服 40-80mg1次/日MA） 氯地孕酮（Ghlormadinone 口服 20-40mg1次/日acetate,MA） 已酸孕酮（Hydroxyprogesterone Caproate,HPC) 肌注 500mg1次/日，一月后改250mg1次/日,P+TAM,P发挥作用，必须有PR的存在。因此PR水平亦是影响疗效的因素之一。长期使用P将使PR“耗竭”而影响疗效。E2和TAM能促进PR的合成。因此，

11、使用P时交替给予E2或TAM能提高PR阳性率，提高效果。 Chyong(1994)首先报道P+TAM交替使用治疗内膜癌成功，且获妊娠。,Endometrioid Carcinoma 80%PapillaryCiliatedMucinousSecretory Non-Endometrioid Carcinoma 20%Clear cellPapillary serous(UPSC)Squamous cellMixedUndifferetiated,Endometrioid CarcinomaEstrogen-DependentPerimenopause FatHyperestrogenicEnd

12、ometrial hyperplasiaMyometrial invasion(+)Progestagen-sensitiveFavorable progenosisNon-Endometriodi CarcinomaEstrogen-independentPostmentopause. ThinWithout evidence of hyperestrogenPoorly differetiatedDeeply invasion(+ + +)Progestogen-insensitiveUnfavorable prognosis,孕激素治疗卵巢癌,有效率8%-32% 联合用药（与抗癌药） 增

13、加食欲、减少腹水、改善一般状况（体重 ） 与TAM联合，使50%病例处于稳定（已酸孕酮、甲孕酮、去氢甲孕酮Megestrol）,米非司酮治疗妇科肿瘤 米非司酮(Mifepristone,RU486) 1981,Franch,Roussel Uclaf 作用于PR，抗孕酮药物,子宫肌瘤. P 是子宫肌瘤的启动因子25mg或50mg可抑制排卵 子宫内膜癌. 和抗孕激素联合应用有协同增强作用 卵巢癌. 抗增值效应 对PR(+)者更敏感机制尚不清,初始阶段,GnRHa治疗子宫肌瘤总改善率为83.5%,每四周皮下注射一次,高顺应性,可用普通针头(G23)皮下注射于腹部、臀部及上臂。通过降低垂体的反应性抑

14、制性腺系统。可有效缩小子宫肌瘤瘤块体积、纠正贫血、改善经期不适及压迫症状。停药后平均三个月可恢复排卵。主要副作用为一过性更年期常见症状。,促性腺激素释素类似物（1） GnRH - analogues,GnRH激动剂（GnRH-agonists）Goserelin 戈舍瑞林 诺雷德Leuprorelin 亮丙瑞林 抑那通Triptorelin 曲普瑞林 达菲林Triptorelin 曲普瑞林 达必佳Buserelin 普舍瑞林Nefarelin 纳法瑞林,促性腺激素释素类似物（2） GnRH - analogues,GnRH抑制剂（GnRH-Antagonists）AbarelinCetroti

15、de (CET sereno inte SA)Non-peptide (orally active)TAK-013NB1-42922,GnRH-a的作用及应用（1）,抑制（Suppress）性激素消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH ，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。“可逆的药物去势”治疗 - 激素依赖性疾病：子宫内膜异位症、子宫内膜癌前列腺癌（睾酮），乳癌,GnRH-a的作用及应用（2）,阻止（Inhibit）中枢性性早熟（Central Precocious Puberty，CPP）CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，

16、青春期提前，8岁，10岁，年龄提前，性激素， GnRH testGnRH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素， 第2性症退化，生长减速,GnRH-a的作用及应用（3）,控制（control）促性腺激素分泌的动力学 抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART-联合COH，提供足够数量的、良好质量的卵子AIH/IVF/ET,GnRH-a的作用及应用（4）,开发（exploit）对外周组成细胞及细胞因子的作用 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合位点发挥直接的抑制作用卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫内膜异位症 TIMP-1 、TIMP/mm

17、p ，促进维持ECM完整性,GnRH激动剂存在3个问题,短暂的刺激性腺激素（FSH、LH）增高，“点火”（flare-up）作用，可使有些症状（如出血）加重垂体GnRH脱垂后，FSH、LH大幅度下降，大约是2-3周，可以认为是阻抑制的不完善被胃肠消化，必须注射,GnRH抑制剂应运而生,对垂体-性腺轴更有潜力、更及时的抑制，迅速进入性腺抑制，良好的剂量依赖方式 已进入临床实验Abarelin，Cetrotide1400 前列腺癌，期临床，效果好，避免睾丸切除,口服生效的GnRH-a应运而生,TAK-013 （日本） 口服 10mg/kg24小时 LH NBI-42922（美国） 口服 5-200

18、mg灵活，方便，安全，易于耐受和接受,GnRH-a对肿瘤的治疗（1）,GnRH GnRH-型、 GnRH-型、（ GnRH-） GnRH-R GnRH-R、 GnRH-R “第二GnRH系统”（Second GnRH System）卵巢癌、 子宫内膜异位症多表达GnRH- R 不同细胞中GnRH-R （Xenopue）和GnRH-R （Sheep）表达不同,GnRH-a对肿瘤的治疗（2）,GnRH-a 可以通过垂体抑制，间接作用肿瘤，抑制细胞增生GnRH-a 也可以连接作用于肿瘤，引起细胞凋亡,GnRH-a对肿瘤的治疗（3）,明显缩小子宫及子宫肌瘤体积 抑制E2血流EGFR 用药3-6月缩小5

19、2% - 77% 改变术者概念简单、微创、美观 增加可行性小切口、横切口、腹腔镜,GnRH-a对肿瘤的治疗（4）,减少子宫出血、提高血红蛋白 用药3-6月出血量减少50% 用药6月 56%贫血者Hb 术前用药 纠正贫血，改善症状，减少术后并发症 停药后 4个月肌瘤恢复如初，不能完全取代手术,GnRH-a对肿瘤的治疗（5）,80%的卵巢上皮癌有GnRH-R 269例 - 78例进展性晚期及半年内复发者GnRH-a 3.75mg/4w+ Toxal20%缓解率,GnRH-a对肿瘤的治疗（6）,GnRH-a 抑制绒癌细胞生长、促进生殖细胞凋亡 U.S.A. .2003 GnRH-a 治疗卵巢支持间质

20、细胞肿瘤，4个月残余病灶小时，睾酮（-） Iran.2003 GnRH-a 治疗晚期子宫内膜癌 183例22例（13%）完全缓解 Germany.2003,GnRH-a对肿瘤的治疗（7）,乳癌内分泌治疗的3个里程碑：切除卵巢、Tomoxifen、GnRH-a 达到药物绝经是提高生存率的重要因素，是一般化疗达不到的；若ER（+），则效果可提高20% TAM、 GnRH-a、TAM+ GnRH-a三组比较， TAM+ GnRH-a效果好而安全 芳香化酶抑制剂Anastroge（1mg/日）代替TAM，提高疗效，改善生活治疗，BMD下降可恢复,GnRH-a对肿瘤的治疗（8）,GnRH-a预防癌症化疗

21、造成的性腺损害化疗性腺损害或衰竭，特别是儿童。（Premature Ovarian Failire POF）表现月经少或无月经，阴道干湿等。 解决的办法卵巢组织冷冻、卵巢移植。 GnRH-a可使卵巢处于青春期前“休眠”状态，93%的病儿卵巢功能得以保留。儿童白血病、淋巴病、绒癌、卵巢恶性生殖细胞肿瘤。 化疗前14天，用GnRH-a，以后GnRH-a（1/4w）+化疗联合应用。,治疗的内分泌考虑,妇科良性病变时的卵巢切除与保留保留卵巢发生肿瘤的机会比一般人群低Whitelaw 1215例 4例卵巢良性肿瘤占0.33%Lewis 40岁 保留卵巢之恶性肿瘤发生为0.2%(对照0.5-0.9%) R

22、andall 20年总结 保留一侧 627例 1例 O.C0.16%保留双侧 288例 1例 O.C0.34%,切除卵巢之内分泌影响,东条（日）研究术前 E2 185pg/ml术后 7天下降至术前20%，并继续下降7-10天，FSH、LH E2骤然下降，病人出现潮热、多汗、精神抑郁、性欲低下等血管神经症状；继而代谢障碍、糖尿病、高血压、动脉 硬化、缺血性心脏病；骨质疏松，生殖泌尿道感染增加。,卵巢“留”、“舍”之抉择, 53岁 切除双侧 患者个人意愿，知情、同意 下列情况不予保留卵巢癌、输卵管癌、颈管腺癌、内膜癌 卵巢血管受损、严重粘连乳腺癌、胃肠道恶性肿瘤 可疑情况下之卵巢切开探查,HRT和

23、Risk of Cancer,在发达国家每一年有近 1500万妇女癌症被诊断。其中50%系生殖器官。80%发生于绝经后。认乳癌居首（422,000）初潮早与绝经晚增加患癌危险。,生殖道恶性肿瘤病人的HRT,子宫内膜癌 和雌激素关系密切,曾被列为禁忌, 有研究HRT增加3倍危险 亦有研究不增加复发率 慎重,或合并用孕激素 前瞻性研究观察,生殖道恶性肿瘤病人的HRT,宫颈癌 不增加发生和复发率有利于提高生活质量 输卵管癌、外阴癌、阴道癌多起源于鳞状上皮，与HRT关系少,生殖道恶性肿瘤病人的HRT,卵巢癌HRT抑制ACTH，降低风险 60%ER（+）、50%PR（+）、70%AR（+）故亦应小心 H

24、RT促进卵巢癌细胞凋亡概率0.6-0.9,HRT与Breast Cancer轻微增加其危险1000妇女 50岁开始RHT 连续10年 评估证实 6名与HRT有关孕激素似乎没有减少危险近年的研究又称HRT未明显增加危险,癌 瘤 病 人 与 HRT,考虑HRT对生活质量的提高是必要的 权衡利弊、个体对待、合理应用 佐以孕激素 严密监测 选择性雌激素受体调节剂（Selective estrogen receptor modulators,SERMs）,如 Raloxifene.,某些生殖道肿瘤与性激素密切相关，甚至就是 激素依赖性肿瘤。激素的使用和补充应予注意。某些肿瘤有性激素分泌功能，成为诊断、治疗、 追随的标志物。性激素可以预防和治疗某些肿瘤，激素受体在 其中起重要作用。肿瘤治疗中性腺的留舍应予重视。恶性肿瘤人工去势后的HRT尚有许多争议 和需积累经验。,小 结,性激素是双刃剑,