1、中国实用口腔科杂志 2023 年 3 月 第 16 卷 第 2 期黏 膜 相 关 恒 定 T（mucosal associated invariantT，MAIT）细 胞 是 一 组 先 天 样 T 细 胞 亚 群，能 够 通 过主 要 组 织 相 容 性 复 合 物 相 关 蛋 白 1（major histo compatibility complex related protein 1，MR 1）和 细胞 因 子 途 径 被 细 菌、病 毒 等 激 活。近 年 来，关 于MAIT 细 胞 在 感 染 性 疾 病、自 身 免 疫 疾 病、肿 瘤 疾病 发 生 发 展 中 的 作 用 已 受
2、到 了 诸 多 关 注。目 前，MAIT 细 胞 与 口 腔 疾 病 的 研 究 尚 处 于 基 础 研 究 阶段，但 已 发 现 MA I T 细 胞 参 与 多 种 口 腔 疾 病 进 程，并 发 挥 相 关 的 抗 菌、抗 病 毒 及 免 疫 调 节 作 用。MAIT 细 胞 是 人 类 天 然 免 疫 的 重 要 细 胞，探 究 其 在口 腔 疾 病 中 的 作 用 对 口 腔 疾 病 的 诊 断 和 治 疗 具 有重 大 意 义。因 此，本 文 就 MAIT 细 胞 的 特 性、功 能及其在口腔疾病中的作用研究进展做一综述。1 MAIT 细胞的定义及特性MAIT 细 胞 是 一 类
3、具 有 半 恒 定 的 T 细 胞 受 体（T cell receptor，TCR）链（V 7.2-J 12/J 20/J 33）并 受 到 MR 1 限 制 的 T 细 胞，其 主 要 在 肠 道 等 黏膜 部 位 相 对 富 集 1。相 较 于 传 统 的 T 细 胞，MAIT细 胞 可 迅 速 产 生 早 期 适 应 性 免 疫 反 应 2-3。MAIT基 金 项 目：国 家 自 然 科 学 基 金（82160180）；广 西 自 然 科 学 基金青年科学基金项目（2020 GXNSFBA 297159）作 者 单 位：广 西 医 科 大 学 附 属 口 腔 医 院 牙 周 黏 膜 科，
4、广 西 壮族 自 治 区 卫 生 健 康 委 员 会 口 腔 感 染 性 疾 病 防 治 重 点 实 验 室，广 西南宁 530021通信作者：陶人川，电子信箱：雍翔智与叶文丽为共同第一作者，对文章具有同等贡献综 述DOI：10.19538/j.kq.2023.02.020黏膜相关恒定 T 细胞在口腔疾病中的作用研究进展雍翔智，叶文丽，吴佳璇，陶人川摘 要：黏 膜 相 关 恒 定 T（mucosal associated invariant T，MAIT）细 胞 是 一 组 进 化 保 守 的 先 天 样 T 细 胞 亚 群，广 泛 存 在于 肝、肺、皮 肤 和 黏 膜 等 组 织 中。MAI
5、T 细 胞 具 有 抗 感 染、免 疫 调 节 和 促 进 组 织 修 复 等 功 能。目 前 研 究 已 发 现，MAIT 细 胞 与 原 发 性 舍 格 伦 综 合 征、口 腔 扁 平 苔 藓 等 多 种 口 腔 疾 病 的 发 生 发 展 有 着 密 切 联 系。文 章 就 MAIT 细 胞的特性、功能及其在口腔疾病中的作用研究进展做一综述，为相关口腔疾病治疗方法提供新思路。关键词：黏膜相关恒定 T 细胞；口腔疾病；免疫调控中图分类号：R 78 文献标志码：AResearch progress on the role of mucosal associated invariant T c
6、ells in oral diseases YONG Xiang-zhi，YEWen-li，WU Jia-xuan，TAO Ren-chuan.Department of Periodontal and Oral Medicine，Hospital of Stomatology，GuangxiMedical University&Guangxi Health Commission Key Laboratory of Prevention and Treatment for Oral Infectious Diseas es，Nanning 530021，ChinaCorresponding a
7、uthor：TAO Ren-chuan，E-mail：Abstract：Mucosal associated invariant T（MAIT）cells are a group of evolutionarily conserved innate like T cell sub sets，which widely exist in liver，lung，skin and mucosa.They have the functions of anti-infection，immune regulation andpromoting tissue repair.In oral diseases，i
8、t has been found that MAIT cells are closely related to the occurrence and de velopment of primary Sjgren s syndrome，oral lichen planus and other diseases.This article reviews the characteristicsand functions of MAIT cells and its research progress in oral diseases，so as to provide new ideas for the
9、 treatment of re lated oral diseases.Keywords：mucosal associated invariant T cells；oral diseases；immune regulation 237Chinese Journal of Practical Stomatology Mar.2023 Vol.16 No.2细 胞 可 通 过 TCR 识 别 抗 原 提 呈 细 胞 表 达 的 MR 1 复合 物（如 核 黄 素 代 谢 中 间 产 物 5-OP-RU）而 被 激活 4。此 外，对 于 不 具 有 核 黄 素 代 谢 过 程 的 微 生 物（如
10、病 毒），可 通 过 刺 激 机 体 产 生 白 介 素（interleukin，IL）-7、IL-12、IL-15、IL-18 和 型 干 扰 素-（inter feron-，IFN-）等 细 胞 因 子 激 活 MAIT 细 胞 5。2 MAIT 细胞的发育与分布MAIT 细 胞 以 胸 腺 依 赖 的 方 式 发 育。最 近 研究 发 现，人 类 胸 腺 MAIT 细 胞 发 育 经 历 3 个 不 同 阶段，包 括 1 期（CD 161-CD 27-）、2 期（CD 161-CD 27+）和 3 期（CD 161+CD 27+）。其 中，1 期 和 2 期 MAIT 细胞 在 胸 腺
11、中 占 主 导 地 位，而 3 期 细 胞 在 胸 腺 外 丰 度逐 渐 增 加 6。健 康 人 外 周 血 中 MAIT 细 胞 占 总 T 细胞 的 1%10%；其 中，在 肝 脏 中 MAIT 细 胞 占 比 超过 T 细 胞 的 50%，而 在 淋 巴 器 官 中 占 比 较低 7。在 生 理 条 件 下，MAIT 细 胞 亦 存 在 于 肺、皮 肤和 黏 膜（胃 肠 黏 膜、口 腔 黏 膜、女 性 生 殖 道 黏 膜）等外 周 组 织 中，而 黏 膜 中 的 MAIT 细 胞 主 要 位 于 基 底膜和基底膜以下的 组织 中 8。3 MAIT 细胞的功能3.1 抗 感 染 功 能 前
12、 期 研 究 认 为，MAIT 细 胞 可能 更 倾 向 于 对 局 部 感 染 的 胞 内 菌 做 出 反 应。例如，大 肠 杆 菌、结 核 分 枝 杆 菌 等 细 菌 可 激 活 MAIT细 胞 表 达 穿 孔 素，经 脱 颗 粒 作 用 发 挥 抗 微 生 物 细胞 毒 效 应；同 时 分 泌 IFN-和 肿 瘤 坏 死 因 子-（tu mor necrosis factor-，TNF-）引 起 炎 症 反 应 9-10。最 近 研 究 发 现，在 小 鼠 全 身 感 染 土 拉 弗 朗 西 斯 菌活 疫 苗 株 过 程 中，小 鼠 的 肝、肺、肾、脾 和 外 周 血 中MAIT 细胞明
13、显扩增并表现出极化的 Th 1 样 MAIT-1 表 型，且 在 控 制 细 菌 负 荷 方 面 发 挥 关 键 作 用；当原 发 感 染 消 退 后，扩 增 的 MAIT 细 胞 形 成 稳 定 的 记忆 MAIT-1 细 胞 群 体，提 示 MAIT 细 胞 可 以 增 强 机体 对 不 同 细 菌 导 致 系 统 感 染 的 保 护 作 用 11。临 床病 例 研 究 发 现，MAIT 细 胞 在 乙 型 肝 炎 病 毒、丙 型肝 炎 病 毒 和 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒（human immunode ficiency virus，HIV）感 染 的 患 者 体 内 数 量 都 降
14、 低；甚 至 在 HIV 感 染 中，由 于 外 周 血 中 MAIT 细 胞 的 大量 激 活，导 致 循 环 MAIT 细 胞 出 现 耗 竭 12。然 而，薛 红 等 13 研 究 发 现，慢 加 急 性 肝 衰 竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患 者 病 毒 感 染 组 与 非 病毒 感 染 组 外 周 血 中 MAIT 细 胞 比 例 无 差 异，提 示ACLF 患 者 外 周 血 中 MAIT 细 胞 的 比 例 与 病 毒 感 染无 关。另 有 研 究 发 现，MAIT 细 胞 在 新 型 冠 状 病 毒肺 炎（COVID-19）患 者
15、 中 以 不 依 赖 MR 1 的 方 式 被IL-18 介 导 而 激 活，并 出 现 气 道 内 浸 润 现 象 14。多项 研 究 表 明，在 COVID-19 轻 度 和 重 度 患 者 中，循环 MAIT 细 胞 数 量 降 低，气 道 内 浸 润 的 T 细 胞 中MAIT 细 胞 丰 富 15-17，提 示 MAIT 细 胞 可 能 在 感 染 发生 后 被 激 活 并 参 与 到 气 道 黏 膜 的 抗 病 毒 反 应 中。3.2 免 疫 调 节 功 能 目 前 研 究 发 现，炎 症 性 肠 病患 者 中 出 现 外 周 血 循 环 MAIT 细 胞 的 数 量 显 著 降低
16、，这 可 能 与 疾 病 活 动 有 关，活 化 的 MAIT 细 胞 可能 迁 移 到 炎 症 肠 道 组 织 中 发 挥 作 用 18。而 在 强 直性 脊 柱 炎 患 者 与 多 发 性 硬 化 患 者 中 分 别 发 现，其外 周 循 环 内 出 现 IL-22+及 IFN-+/IL-17 A+的 MAIT细 胞 19 或 V 7.2+CD 8+CD 161high的 MAIT 细 胞 增多 20。此 外，Nel 等 21 在 近 期 和 长 期 发 病 的 1 型 糖尿 病 患 者 中 研 究 发 现，随 着 疾 病 的 进 程，患 者 外 周血 中 MAIT 细 胞 的 数 量、表
17、 型 和 功 能 发 生 改 变。MAIT 细 胞 的 差 异 性 改 变 可 能 提 示 或 预 测 疾 病 的进 程。在 肿 瘤 免 疫 研 究 中，研 究 者 也 发 现 黏 膜 肿瘤 患 者 外 周 血 中 MAIT 细 胞 减 少，而 非 黏 膜 肿 瘤 患者 的 外 周 血 中 未 出 现 类 似 现 象 22。外 周 血 中MAIT 细 胞 的 减 少 可 能 是 由 于 MAIT 细 胞 被 肿 瘤 抗原 或 炎 症 介 质 等 激 活，浸 润 到 黏 膜 病 损 组 织 处 发挥 作 用。目 前，MAIT 细 胞 在 肿 瘤 中 发 挥 的 作 用 仍有 争 议。早 期 研
18、究 认 为 MAIT 细 胞 可 以 分 泌 Th 1型 细 胞 因 子，如 IFN-和 TNF-，以 及 分 泌 颗 粒 酶素 B 与 穿 孔 素，具 有 一 定 的 抗 肿 瘤 效 应 23。但 近期 研 究 发 现，肿 瘤 组 织 中 的 MAIT 细 胞 分 泌 IL-17及 Th 2 型 细 胞 因 子 IL-13 等 发 挥 了 促 进 新 血 管 生成、免 疫 抑 制 等 促 癌 作 用 24。Duan 等 25 研 究 发 现，受 肿 瘤 影 响 MAIT 细 胞 功 能 受 损，甚 至 被 重 新 编程，从抗肿瘤免疫转向肿瘤促进方向。4 MAIT 细胞在口腔疾病中的作用4.1
19、 MAIT 细 胞 在 口 腔 黏 膜 组 织 中 的 表 达 口 腔拥 有 仅 次 于 肠 道 的 第 二 大 和 多 样 性 的 微 生 物 群落。口 腔 黏 膜 是 机 体 的 第 一 线 保 护 屏 障，口 腔 黏膜 组 织 中 含 有 丰 富 的 免 疫 细 胞，可 限 制 病 原 微 生 238中国实用口腔科杂志 2023 年 3 月 第 16 卷 第 2 期物 的 定 植，介 导 对 入 侵 病 原 体 的 保 护 性 免 疫 炎 症反 应 的 产 生，同 时 介 导 共 生 微 生 物 和 多 种 外 源 蛋白 等 非 自 我 抗 原 的 耐 受。Sobkowiak 等 26
20、发 现，口腔 黏 膜 上 皮 和 结 缔 组 织 中 也 存 在 MAIT 细 胞。与外 周 血 相 比，口 腔 黏 膜 中 MAIT 细 胞 在 CD 4-CD 8-和 CD 4+亚 群 中 富 集，CD 8+亚 群 水 平 显 著 降 低，而CD 8+亚 群 主 要 是 CD 8。以 往 研 究 表 明，TCR+CD 8+上 皮 内 淋 巴 细 胞（intraepithelial lympho cytes，IELs）在 胃 肠 道 中 丰 富，在 肠 道 的 黏 膜 免 疫和 耐 受 中 发 挥 重 要 的 调 节 作 用。而 在 口 腔 内 对 该类 IELs 研 究 较 少。在 小 鼠
21、 口 腔 黏 膜 中 研 究 发 现，TCR+CD 8+IELs 的 数 量 和 功 能 受 TGF-的 调控，并 受 全 身 炎 症 条 件 状 态 影 响 27。但 其 具 体 功能 还 有 待 进 一 步 深 入 研 究。口 腔 黏 膜 中 MAIT 细胞 还 具 有 CD 69 和 CD 103 高 表 达 特 点，提 示 MAIT细 胞 组 织 驻 留 的 特 点；而 且，颊 黏 膜 中 的 MAIT 细胞 表 现 出 一 种 独 特 的 功 能，IL-17、程 序 性 死 亡 受体 1（PD-1）表 达 增 加，TNF 和 IFN 及 穿 孔 素 表 达减 少，提 示 颊 黏 膜
22、中 的 MAIT 细 胞 活 化 后 亦 引 发IL-17 介 导 的 炎 症 反 应。另 有 研 究 发 现，牙 龈 组 织中 存 在 CD 3+、V 7.2+和 CD 161high的 MAIT，其 MAIT细 胞 亚 群 的 总 体 分 布 与 其 他 组 织 类 似。在 牙 龈 轻度 炎 症（病 理 评 分 1 2 分）和 中 度 炎 症（病 理 评 分3 5 分）中，MAIT 细 胞 数 量 总 体 上 与 在 血 液 中 相似，但 在 炎 症 组 织 中 激 活 的 CD 69+CD 8+MAIT 细 胞与 组 织 驻 留 型 CD 69+CD 103+CD 8+MAIT 细 胞
23、增 多，提 示 MAIT 细 胞 在 口 腔 黏 膜 组 织 中 发 挥 重 要 的 细胞 毒 作 用 28。Kim 等 29 在 牙 周 炎 中 研 究 发 现，牙周 炎 患 者 外 周 血 循 环 中 MAIT 细 胞 数 量 减 少，而 炎症 牙 龈 组 织 中 的 MAIT 细 胞 增 多，外 周 血 循 环 中MAIT 细 胞 出 现 组 织 归 巢 趋 化 因 子 受 体 和 相 应 的趋 化 因 子 高 表 达 现 象，这 进 一 步 提 示 了 MAIT 细 胞的组织趋化特性。4.2 MAIT 细 胞 与 口 腔 疾 病 的 关 系 鉴 于 MAIT细 胞 在 口 腔 黏 膜
24、组 织 中 的 表 达，以 及 其 相 应 的 微生 物 刺 激 后 的 抗 感 染、免 疫 调 节 等 功 能，在 口 腔 疾病 领 域 中 的 研 究 也 逐 渐 增 多。Davanian 等 30 研 究发 现，感 染 的 根 尖 周 组 织 中 存 在 着 MAIT 细 胞 增 多现 象，其 相 应 的 TNF-、IFN-、IL-17 A 等 细 胞 因子 相 较 于 口 腔 中 的 正 常 牙 龈 组 织 亦 表 达 增 多，这些 差 异 可 能 是 由 于 根 尖 周 组 织 中 细 菌 数 量 和 丰 度改 变 所 引 起 的。在 感 染 的 根 尖 周 组 织 中 MAIT 细
25、胞 及 其 相 关 因 子 的 表 达 量 与 细 菌（特 别 是 能 生 成核 黄 素 的 细 菌）的 表 达 量 成 负 相 关。研 究 提 示，MAIT 细 胞 可 被 微 生 物 产 生 的 核 黄 素 代 谢 物 通 过MR 1 依 赖 的 信 号 通 路 激 活，发 挥 重 要 的 抗 菌 作用。在 牙 周 炎 的 临 床 研 究 中 发 现，相 较 于 健 康 人群，牙 周 炎 患 者 外 周 血 中 MAIT 细 胞 的 TNF-与IL-17A 分 泌 增 多，参 与 机 体 炎 症 反 应 29。黄 倩等 31 检 测 了 25 例 带 状 疱 疹 患 者 治 疗 前 及 其
26、 中 12例 治 疗 后 患 者 的 外 周 血，发 现 治 疗 前 患 者 组 与 健康 对 照 组 比 较，MAIT 细 胞 减 少、IFN-表 达 下 降、CD 69 表 达 升 高，且 随 着 病 情 加 重 此 现 象 越 发 显著；与 治 疗 前 患 者 比 较，治 疗 后 的 患 者 IFN-表 达升 高、CD 69 表 达 下 降，表 明 带 状 疱 疹 患 者 外 周 血中 MAIT 细 胞 的 活 化 增 强，并 分 泌 细 胞 因 子 参 与 机体的抗病毒免疫反应。此 外，在 原 发 性 舍 格 伦 综 合 征（primarySj gren s syndrome，pSS）
27、、口 腔 扁 平 苔 藓（oral li chen planus，OLP）等 自 身 免 疫 疾 病 的 研 究 中 同 样发 现 MAIT 细 胞 发 挥 了 重 要 作 用。Wang 等 32 研 究了 pSS 患 者 和 健 康 对 照 组 MAIT 细 胞 的 数 量、免 疫表 型 和 功 能，发 现 pSS 患 者 外 周 血 中 MAIT 细 胞 明显 减 少，且 残 余 MAIT 细 胞 的 表 型 与 功 能 改 变，趋于 幼 稚 化；而 病 变 唾 液 腺 组 织 中 MAIT 细 胞 的 浸 润增 多，并 影 响 黏 膜 免 疫；表 明 外 周 血 中 MAIT 细 胞的
28、减 少 可 能 是 由 于 向 目 标 组 织 迁 移 所 致。戴 逸 君等 33 研 究 发 现，MAIT 细 胞 在 pSS 患 者 唇 腺 组 织 中的 表 达 高 于 非 pSS 患 者，且 在 有 口 干、猖 獗 龋 症 状的 pSS 患 者 中 表 达 更 高，这 可 能 与 病 情 活 动 及 炎 症程 度、抗 体 产 生 相 关。正 常 共 生 口 腔 菌 群 的 存 在，包 括 细 菌 和 真 菌，其 可 作 为 一 个 潜 在 的 激 活 T 细胞 免 疫 和 启 动 OLP 疾 病 的 因 素。在 OLP 病 损 组 织中 研 究 发 现，CD 3+CD 161+IL 1
29、8 R 1+MAIT 细 胞 减 少，但 与 白 色 念 珠 菌 感 染 状 态 无 关 34。而 Yang等 35 在 OLP 患 者 外 周 血 中 同 样 发 现，除 了 MAIT 细胞 数 量 减 少 以 外，其 细 胞 表 型 与 功 能 也 发 生 改变。OLP 患 者 外 周 血 中 CD 4+CD 69+CD 103+PD-1+MAIT 细 胞 增 加，CD 8+CD 49 d+MAIT 细 胞 减 少，且IL-4 分泌 减少，颗粒 酶素 B 分泌 增多。综上，MAIT细 胞 作 为 天 然 免 疫 的 枢 纽 之 一，关 于 其 研 究 不 应局 限 于 绝 对 数 量 的
30、改 变，更 应 探 索 其 表 型 和 功 能 239Chinese Journal of Practical Stomatology Mar.2023 Vol.16 No.2改 变 对 免 疫 平 衡 的 影 响，特 别 是 在 口 腔 黏 膜 疾 病，甚至口腔癌性疾病微环境的研究中。4.3 MAIT 细 胞 在 口 腔 疾 病 研 究 中 的 展 望 口 腔黏 膜 不 断 地 暴 露 于 来 自 食 物、微 生 物 群 等 病 原 体的 一 系 列 抗 原 中，口 腔 黏 膜 免 疫 失 调 可 能 导 致 口腔 免 疫 反 应 或 感 染 的 发 生，并 可 能 促 进 口 腔 癌 的发
31、 生 发 展。目 前，黏 膜 中 组 织 驻 留 免 疫 细 胞 群 因其 在 防 御 病 原 体 入 侵、维 持 免 疫 稳 定 等 方 面 的 重要 性 而 被 日 益 关 注。其 中，MAIT 细 胞 能 够 识 别多 种 MR 1 限 制 性 配 体，区 分 不 同 的 病 原 体 来 源 的配 体，并 为 适 应 性 免 疫 反 应 提 供 基 础。微 生 物 源性 信 号 影 响 MAIT 细 胞 在 胸 腺 内 发 育、外 周 扩 增和 特 定 器 官 的 功 能。在 组 织 中，MAIT 细 胞 可 以整 合 多 种 信 号，并 显 示 参 与 防 御 感 染 性 病 原 体
32、的效 应 功 能 36。目 前，肠 道 微 生 物 与 MAIT 细 胞 的 研 究 已 广 泛开 展。Legoux 等 37 在 小 鼠 和 人 类 中 发 现，肠 道 细菌的刺 激促使 T 细胞从 胸腺迁 移到肠 道成为 MAIT细 胞，并 参 与 维 持 肠 道 内 稳 态 和 黏 膜 屏 障。MAIT细 胞 的 成 熟、增 殖 使 上 皮 屏 障 更 强，最 终 加 强 肠 道细 菌 和 T 细 胞 之 间 的 共 存 和 共 生 关 系，该 平 衡 的失 衡 可 能 与 局 部 感 染、自 身 免 疫 疾 病 或 是 癌 变 有关 18，38。口 腔 是 胃 肠 道 的 开 端，也
33、是 一 个 天 然 带 菌环 境，口 腔 菌 群 和 肠 道 菌 群 关 系 密 切 39，而 且MAIT 细 胞 现 已 发 现 存 在 于 口 腔 黏 膜 屏 障 中，那 么MAIT 细 胞 与 口 腔 细 菌 及 各 种 细 胞 组 织 之 间 有 何相 互 作 用，在 这 些 口 腔 感 染 性 疾 病 中 是 否 同 样 发挥 抗 感 染 和 组 织 修 复 功 能，是 否 对 口 腔 肿 瘤 的 发生发展产生影响，值得我们进一步研究探索。5 结语免 疫 治 疗 是 目 前 研 究 热 点，MAIT 细 胞 是 人 类天 然 免 疫 的 重 要 细 胞，在 感 染 性 疾 病、自 身
34、 免 疫 疾病、肿 瘤 疾 病 的 发 生 发 展 与 防 治 中 发 挥 了 不 可 或缺 的 作 用。目 前，其 在 口 腔 疾 病 中 的 研 究 仍 然 处于 基 础 研 究 阶 段，可 进 一 步 深 化，探 究 MAIT 细 胞对 于 口 腔 菌 群 是 否 还 存 在 其 他 配 体 及 其 相 互 作 用关 系；通 过 临 床 研 究 进 一 步 理 清 在 口 腔 不 同 病 种、不 同 疾 病 阶 段，不 同 个 体 MAIT 细 胞 的 表 型 和 功 能等 异 同，探 索 利 用 MAIT 细 胞 预 示 和 监 测 疾 病 进 程的 可 行 性；验 证 MAIT 细
35、胞 对 于 疾 病 的 治 疗 作 用，利 用 其 免 疫 特 性，尝 试 开 发 MAIT 细 胞 的 不 同 免 疫疗 法（如 细 胞 因 子 激 活、免 疫 细 胞 过 继 等）在 口 腔疾病治疗中的应用。参考文献 1 Karamooz E，Harriff MJ，Lewinsohn DM.MR 1-dependent anti gen presentation J.Semin Cell Dev Biol，2018，84：58-64.2 Legoux F，Salou M，Lantz O.MAIT cell development and func tions：the microbial c
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