1、老年性黄斑变性免疫炎症机制的研究进展 赵永吉 丁秋爱 游志鹏 南昌大学第二附属医院眼科 摘 要： 近年来, 老年性黄斑变性的发生率逐渐升高, 但目前对老年性黄斑变性的确切病因仍不清楚, 最近研究发现免疫及炎症系统在老年性黄斑变性的发生发展过程具有重要影响, 因此本文对老年性黄斑变性的免疫炎症机制的最新进展作一综述。关键词： 模式识别受体; 炎症小体; 补体系统; 免疫细胞; 老年性黄斑变性; 作者简介：赵永吉, 男, 1991 年 3 月出生, 江西吉安人, 硕士。研究方向:眼底疾病。联系电话:15083830056;E-mail:;ORCID:0000-0002-3530-0682作者简介：
2、游志鹏;E-mail:;ORCID:0000-0002-4662-7357收稿日期：2017-02-23基金：国家自然科学基金项目 (编号:81460088) Advance in immune and inflammatory mechanisms of age-related macular degenerationZHAO Yong-Ji DING Qiu-Ai YOU Zhi-Peng Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Nanchang University; Abstract： In rece
3、nt years, the incidence of age-related macular degeneration ( AMD) gradually increased, but the definite cause of AMD is still unclear, and the recent study have found that the immune and inflammation in retinal play an important role in the occurrence and development of AMD, so this article will gi
4、ve a brief reviewof the latest advances in im-mune and inflammatory mechanisms of AMD.Keyword： pattern-recognition receptors; inflammasome; complement system; immune cells; age-related macular degeneration; Received： 2017-02-23老年性黄斑变性 (age-related macular degeneration, AMD) 包括地图样萎缩 (grographic atrop
5、hy, GA) 和新生血管性老年性黄斑变性 (neovascular age-related macular degeneration, n AMD) , 到 2040 年全球约 2.88 亿人患 AMD, 它是导致老年人盲的主要原因1。其主要的病理特点是脉络膜及视网膜色素上皮 (retinal pigment epithelium, RPE) 细胞间玻璃膜疣的沉积及 RPE 细胞进行性凋亡而导致视网膜光感受器细胞进行性凋亡的不可逆盲, 而导致 AMD 患者玻璃膜疣形成及视网膜细胞进行性凋亡的原因有多种, 包括患者对疾病基因的易感性、环境因素、生活习惯等。随着对疾病致病原因的深入研究发现, A
6、MD视网膜中的免疫及炎症反应对疾病的发生、发展具有重要的影响作用。它们共同作用加速视网膜细胞的凋亡, 导致血-视网膜屏障 (blood-retinal barrier, BRB) 破坏, 使视网膜失去免疫豁免进而加速疾病的进展。诱发免疫相关的危险因素, 如细胞表面与模式识别受体 (pattern-recognition receptors, PRRs) 相关的炎症小体, 补体系统, 免疫细胞, 细胞因子、趋化因子及其相关信号通路共同促进着视网膜内的免疫炎症失调。1 眼球的免疫豁免眼内的免疫豁免是眼内免疫及炎症失调的门槛, 眼内的微环境可以限制免疫和炎症的异常反应, 从而对视功能起到保护作用。眼
7、内的免疫豁免涉及复杂的局部和系统机制, 首先眼内 BRB 可以将眼与体内的免疫系统隔绝, 其次眼内没有淋巴系统及淋巴回流系统, 这可以尽可能地保证眼内的免疫稳定状态。正常眼内的免疫细胞 (包括自然杀伤细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞) 和补体系统被眼内微环境抑制2, 在体外实验发现眼内的自然杀伤细胞功能可以被巨噬细胞迁徙抑制因子和转化生长因子 2 抑制, 与此同时, 眼球内的分子 Fas 配体 (Fas ligand, Fas L) 可以导致粒细胞凋亡并增加眼内抗原耐受, 还有眼内液的细胞膜上 Fas L 剪切产物 促黑激素具有抑制血管形成的功能, 它们都可以抑制中性粒细胞的激活。同时, 促黑激
8、素和降钙素基因相关肽可以抑制巨噬细胞的激活3。同时眼内少量的补体激活可以保护视网膜免受病原体的侵害, 例如眼内相关细胞表达补体因子 H (complement factor H, CFH) , 衰变加速因子 CD55、CD59 和 Crry 等补体调节蛋白共同防止补体系统的过度激活, 从而避免眼内组织损伤4。当眼内的免疫屏障遭到破坏时, 血液中的免疫细胞进入眼内, 多种可溶性和细胞表面免疫相关分子组成的眼内免疫微环境可以控制相关危险因素的侵袭, 而当这些不足以控制眼内危险因素的侵袭时, 前房相关性免疫偏离和恢复后眼依赖性耐受可以限制这些损害的作用, 并且 T 细胞来源的白细胞介素 (inter
9、leukin, IL) -10 对于前房相关性免疫偏离的系统性免疫豁免起到保护重要, 调控眼内巨噬细胞的浸润和细胞表型5。当细胞的免疫豁免遭到破坏时, 异常的视网膜炎症反应将发生, 导致 AMD 的发展。2 PRRs 及相关炎症小体激活炎症小体是细胞受到感染和应激时可被激活的分子平台, 参与视网膜内多种细胞的免疫炎症反应6。细胞通过 PRRs 识别内源性和外源性病原及危险因素, 它包括危险相关分子模式和模式相关分子模式7。PRRs 包括 Toll 样受体 (Toll-like receptors, TLRs) 、晚期糖基化终末产物受体 (receptor for advanced glycat
10、ion end products, RAGE) , NOD 样受体 (NOD-like receptors, NLR) 、C-型凝聚素受体和视黄酸诱导基因样受体retinoic acid-inducible gene (RIG) -I-like receptors, RLRs8, 一旦这些受体与相应配体结合, 细胞内炎症小体激活, 导致炎症介质产生, 促进 T 细胞表型转化和树突状细胞向淋巴细胞呈递抗原, 使视网膜内获得性免疫激活9。PRRs 相互作用通过炎症小体共同调节免疫反应, TLR 激活转录因子核因子 B (nuclear factor-B, NF-B) 促进炎症前体因子, 如 pro
11、-IL-1 和 pro-IL-18 的产生, 并促进炎症小体 NLRP3 的激活10。RAGE 传统上被认为是晚期糖基化终末产物的受体, 然而一些死亡细胞和损伤组织分泌的物质同样是 RAGE 的配体, 包括-淀粉样蛋白 (amyloid-protein, A) , RAGE 同样激活 NF-B 信号通路, 并促进 IL 的回收进而导致组织损伤, 这些与 RAGE 形成的复合体与神经凋亡失调疾病密切相关, 其中就包括 AMD11。有证据显示, 至少有 9 种 NLR 可以调控 caspase-1 的激活和 IL-1、IL-18 的成熟, 并且 NLRP1、NLRP3、NLRC4 和NAIP5 与
12、凋亡小体的激活密切相关12。其中 NL-RP3 炎症小体最近在 AMD 的病因学中被广泛研究。由一系列蛋白, 包括补体调节因子、A 和氧化代谢产物组成的玻璃膜疣复合物是视网膜内免疫炎症的诱导因素, 这一复合体造成持续的慢性炎症和刺激使补体系统激活, 并最终形成膜攻击复合体 (membrane attack complex, MAC) 触发 NLRP3 炎症小体的激活, 同时 C1q、C3a 被发现可以使 caspase-1 激活并与 IL-1、IL-18 的产生相关, 被认为是 NLRP3 炎症小体的激活信号13, A 同样使细胞分泌炎症因子 IL-1 和 IL-18, 并上调NLRP3 炎症
13、小体的表达导致 RPE 凋亡14。同时视网膜内大量的脂质过氧化产物, 如 4-羟基壬烯酸、羧乙基吡咯, 也可以激活 NL-RP3 炎症小体使 IL-1 和IL-18 的分泌增加15。Alu RNA 是基因突变产物, 可以通过 TLR 激活炎症小体NLRP3 导致 RPE 细胞的凋亡16。3 补体系统的异常补体系统分为经典途径、旁路途径和凝集素途径。补体系统既可以对 AMD 患者视网膜起到保护作用, 也会有损害作用, 在 AMD 患者中补体复合物沉积于 RPE和玻璃膜之间, 补体系统过度激活会直接损伤视网膜组织并且使免疫细胞趋化聚集。在 AMD 中, 多基因突变和单核苷酸多态性的改变导致正常基因
14、结构的变化, 基因多态性被认为与早期 AMD 的发生相关, 然而却对进展中的 AMD 无影响, 因此某个特定的基因对 AMD 的保护还是损害取决于疾病的分期17。CFH 可负性调节选择性补体激活途径, 在 AMD 中, CFH 在 RPE 中的表达下降并且突变体CFH402His 与 C-反应蛋白、玻璃膜、脂质过氧化产物的结合减少, 导致 CFH 对视网膜的保护能力下降, 最终导致 AMD 的发展18。同时补体调节蛋白 CD46和 CD59 表达不足引起补体系统过度激活, 细胞杀伤 MAC 并产生C3a、C3b/c、C4a 和 C5a 等多种补体片段并参与多种不同的免疫反应, 同时在小鼠眼内注
15、射 C3 会导致视网膜功能的显著改变并导致血管的渗漏和内皮细胞的增殖, 最终通过视网膜电图发现视锥、视杆细胞功能显著下降19。在正常的生理情况下, 补体系统被补体调节分子 (complement regulatory molecules, CRMs) 如 CD46、CD55、CD59、CFH、CFI、丛生蛋白和玻连蛋白有效控制, 但是CRMs 在老年相关的病理状态下表达发生改变而导致的炎症是 AMD 发生重要原因20。在玻璃膜疣中存在如 CRMs、补体片段和 MAC 复合物将诱发补体系统激活和炎症介质释放, 使细胞因子聚集导致局部炎症作用扩大。在 GA 中 C1q 会导致大的玻璃膜疣复合体的聚
16、集, 进而激活炎症小体 NLRP3, 导致溶酶体破裂并最终释放于细胞外基质而损害周围 RPE 细胞21。由于 AMD 中视网膜常处于氧化应激状态, 在此状态下具有保护作用的 CRMs, 如 CD46、CD55、CD59 表达会减少, 导致 RPE 表面的补体系统过度激活。MAC 是补体系统过度激活的终产物, 它可以诱导血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 、血小板源性生长因子等多种细胞因子释放, 并介导 n AMD 的发生22。综上, 补体系统对 AMD 的发生具有重要作用, 补体系统的失调会导致视网膜细胞和组织的损伤并且对 n
17、 AMD 的发生起到毋庸置疑的作用。4 免疫细胞的迁移及其作用正常视网膜内的免疫细胞有小胶质细胞、巨噬细胞和树突状细胞, 没有 T/B 细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞23。小胶质细胞主要分布于内丛状层、外丛状层和神经节细胞层, 并且在内丛状层的分布最多24。在正常老年人视网膜中, 小胶质细胞处于低激活状态, 并且细胞不像年轻人视网膜中小胶质细胞仅局限于内外丛状层, 此细胞常移行至视网膜下25。介导 AMD 发生的巨噬细胞有两个来源:一是来源于外周血中的单核细胞, 它是由造血干细胞分化来源的, 另一个是视网膜内的巨噬细胞, 其中又分为促进炎症作用的 M1 型 (典活化型巨噬细胞) 和抑制炎症的 M
18、2 型 (替代活化型巨噬细胞) 。M1 型细胞会使促炎症因子IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子- (tumor necrosis factor-alpha, TNF-) 升高, 早期 M2 型细胞会产生抗炎症因子 IL-10 和 IL-18, 而 IL-10 会抑制视网膜内巨噬细胞的回收和功能, 巨噬细胞通过 Fas L 介导细胞死亡而抑制新生血管的形成, 并且晚期 M2 型细胞与 VEGF 的产生密切相关, 促进新生血管形成而导致 n AMD 的发生26, 然而 M1 型细胞同样可以表达 IL-18 对抗 VEGF 导致的 CNV, 这表明 M1 型细胞可能对 n AMD 具有潜在的
19、治疗作用27。这表明 M1型和 M2 型巨噬细胞有各自的优点和缺陷, M1 型细胞在 GA 中活性较高, 而 M2型细胞在 n AMD 中活性较高, 这两者都介导着疾病的发展, 最终疾病朝着哪种病情变化取决于哪种细胞的优势明显。随着年龄的增长, 辅助性 T 细胞 17 (T helper cell 17, TH17) 与调节性 T 细胞 (regulatory cells, Treg) 比值, 即 TH17/Treg 显著增高, 导致促炎因子和抑炎因子的失衡, 使 AMD 发生的易感性增加28-29。5 细胞因子、趋化因子的释放及相关通路的影响眼球是一个免疫豁免器官, 其内存在的免疫细胞和细胞
20、因子、趋化因子对视网膜内的免疫状态起到重要作用, 因此对细胞因子、趋化因子和信号通路的理解对于了解 AMD 的发展有重要作用。免疫细胞和 RPE 细胞分泌的炎症因子和趋化因子 IL-1、IL-6、IL-8、TNF、干扰素- 和单核细胞趋化蛋白-1 对于 AMD 的发展起到促进作用30。CCL2/CCR2 和 CX3CL1/CX3CR1 是两个主要调控单核细胞和巨噬细胞迁移的趋化因子信号通路。在小鼠中发现缺乏 CCL2 或 CCR2 的小鼠视网膜会产生类似人类的 AMD 视网膜病变, 这说明 CCL2/CCR2 介导的视网膜下炎症反应对老年视网膜有保护作用, 同时 CX3CL1/CX3CR1 通
21、路介导的炎症具有同样的作用, 缺乏 CX3CR1 的小鼠会导致视网膜变性31。但是在 CCR2+而CX3CR1-的小鼠中会通过 IL-1 介导神经元凋亡, 这说明在维持视网膜免疫稳态同时需要 CCR2+和 CX3CR1+单核细胞, 缺少任意一种信号通路都会导致AMD32。在正常视网膜中的小胶质细胞为 CCR2+而 CX3CR1-, 而循环系统中单核细胞或脉络膜中的巨噬细胞为 CCR2+和 CX3CR1+, 当年龄增加、视网膜应激增加时, 小胶质细胞会迁移至视网膜下清除细胞碎片维持视网膜稳态, 激活的小胶质细胞或应激状态下的 RPE 会释放趋化因子 CCL2, 以吸引 CCR2+巨噬细胞至视网膜
22、而维持视网膜稳态, 当缺少任意一种 CCR2+和 CX3CR1+都会导致免疫反应的失调及视网膜功能障碍, 在 CCR2-的巨噬细胞介导的免疫反应中会过度分泌TNF- 和 IL-1, 而 CCR2-和 CX3CR1-的小鼠中这一反应会更加严重33。这表明 CCL2/CCR2 和 CX3CL1/CX3CR1 信号通路对于 AMD 的发展具有极其重要的影响, 因此在 AMD 中这两个通路需要更进一步研究。同时在 AMD 患者中发现 IL-17、TNF- 和 IL-1 的水平上升, IL-17 会导致 C5a 的增加34。再者表达于巨噬细胞和 RPE 细胞的 Fas L 会介导浸润的免疫细胞的死亡而维
23、持视网膜的免疫豁免状态, 在老年状态, 基质金属蛋白酶增加会剪切 Fas L 导致 RPE 细胞Fas L 的免疫调节功能丧失35。并且 Fas L 在 RPE 和巨噬细胞中的减少会导致 n AMD 发生的概率增加 58 倍36。6 小结AMD 是基因易感性、环境因素、老年等多因素导致的视网膜免疫失调疾病。在视网膜中, 小胶质细胞和补体系统控制着视网膜内的免疫系统使其处于相对稳定状态, 当视网膜受危险因素刺激, 如氧化损伤、免疫复合物、脂质氧化产物、A 的堆积致 BRB 损伤而导致免疫炎症失调时, 视网膜失去免疫豁免状态而导致视网膜损伤。AMD 中免疫炎症反应通过四大要素:诱导、感应、介导和效
24、应介导疾病发生发展。氧化应激和 4-羟基壬烯酸、羧乙基吡咯、A 及玻璃膜疣复合体诱导视网膜内免疫激活, 其配体感应器为表达于 RPE 细胞和免疫细胞上的PPRs, 通过与诱导危险因素结合效应器细胞激活补体系统和炎症小体, 使补体系统过度激活及分泌炎症介质细胞因子、趋化因子并激活相关通路, 最终使效应器免疫细胞激活和趋化而导致视网膜的免疫失调, 免疫细胞的聚集又会导致补体系统和细胞因子、趋化因子的进一步激活和释放, 导致免疫系统进一步失调, 导致诱导因素进一步增加, 在整个过程中各个环节紧密联系及相互作用, 最终导致并影响 AMD 的发生发展。虽然目前对 AMD 的免疫发生机制的了解取得了巨大进
25、步, 但是如何通过抑制免疫炎症的失调而控制 AMD 的发生发展仍待进一步研究。参考文献1WO NGWL, SU X, LI X, CHEU NGCM, KLEIN R, CHEN GCY.Glo bal prev alence o f age-related macular degeneratio n and disease burden pro jectio n fo r 2020 and 2040:a sy stematic rev iewand meta-analy sisJ.L ancet Glob Health, 2014, 2 (2) :e106-116. 2NIEDERKORN
26、JY.Mechanisms of immune privilege in the eye and hair follicleJ.J Investig Dermatol Symp Proc, 2003, 8 (2) :168-172. 3TAYLOR AW.Ocular immune privilege and transplantationJ.Front Immunol, 2016, 7:37. 4SOHN JH, BORA PS, JHA P, TEZEL TH, KAPLAN HJ, BORA N S.Complement, innate immunity and ocular disea
27、seJ.ChemImmunol A llergy, 2007, 92 (2) :105-114. 5TOSCANO-TEJEIDA D, IBARRA A, PHILLIPS-FARFN BV, FU EN TES-FARAS AL, MELN D EZ-H ERRERA E.ACAID as a potential therapeutic approach to modulate inflammation in neurodegenerative diseasesJ.Med Hypotheses, 2016, 88 (1) :38-45. 6SCHRODER K, TSCHOPP J.The
28、 inflammasomesJ.Cell, 2010, 140 (6) :821-832. 7MASTERS SL, NARDO D.Innate immunityJ.Curr Opin Immunol, 2014, 26:v-vi. 8KAWASAKI T, KAWAI T.Toll-like receptor signaling pathwaysJ.Front Immunol, 2014, 5:461. 9HAJISHENGALLIS G, LAMBRIS JD.More than complementing Tolls:complement-Toll-like receptor syne
29、rgy and crosstalk in innate immunity and inflammationJ.Immunol Rev, 2016, 274 (1) :233-244. 10PENGS, GAO J, LIU W, JIANGC, YANGX, SUN Y.Andrographolide ameliorates O V A-induced lung injury in mice by suppressing RO S-mediated N F-kappa B signaling and N LRP3inflammasome activationJ.Oncotarget, 2016
30、, 7 (49) :80262-80274. 11GONZALEZI, ROMERO J, RODRGUEZBL, PREZ-CASTRO R, RO JAS A.The immunobiology of the receptor of advanced glycation end-products:trends and challengesJ.Immunobiology, 2013, 218 (5) :790-797. 12ALLEN IC, Non-inflammasome forming NLRs in inflammation and tumorigenesisJ.Front Immu
31、nol, 2014, 5:169. 13ASGARI E, LE FRIECG, YAMAMOTO H, PERUCHA E, SACKS SS, KHL J.C3a modulates IL-1beta secretion in human monocytes by regulating ATP efflux and subsequent N LRP3inflammasome activationJ.Blood, 2013, 122 (20) :3473-3481. 14LIU RT, GAO J, CAO S, SANDHU N, CUI JZ, CHOU CL, et al.Inflam
32、matory mediators induced by amyloid-beta in the retina and RPE in vivo:implications for inflammasome activation in age-related macular degenerationJ.Invest Ophthalmol V is Sci, 2013, 54 (3) :2225-2237. 15KAUPPINEN A, NISKANEN H, SUURONEN T, KINN U N EN K, SALMIN EN A, KAARN IRAN TA K, et al.O xidati
33、ve stress activates N LRP3 inflammasomes in ARPE-19 cells-implications for age-related macular degeneration (AMD) J.Immunol Lett, 2012, 147 (1-2) :29-33. 16KIMY, TARALLO V, KERUR N, YASUMA T, GELFAND BD, BASTO S-CARV ALH O A, et al.D ICER1/Alu RN A dysmetabolisminduces Caspase-8-mediated cell death
34、in age-related macular degenerationJ.Proc Natl A cad Sci USA, 2014, 111 (45) :16082-16087. 17SCHOLL HP, FLECKENSTEIN M, FRITSCHE LG, SCHMITZ-V ALCKEN BERGS, GBEL A, AD RIO N C, et al.CFH, C3 and ARMS2 are significant risk loci for susceptibility but not for disease progression of geographic atrophy
35、due to AMDJ.PLo S One, 2009, 4 (10) :e7418. 18SHAWPX, ZHANGL, ZHANGM, DU H, ZHAO L, LEE C, et al.Complement factor Hgenotypes impact risk of age-related macular degeneration by interaction with oxidized phospholipidsJ.Proc Natl A cad Sci USA, 2012, 109 (34) :13757-13762. 19SINGH A, FABER C, FALK M,
36、NISSEN MH, HVIID TV, SREN SEN TL, et al.Altered expression of CD 46 and CD 59on leukocytes in neovascular age-related macular degenerationJ.AmJ Ophthalmol, 2012, 154 (1) :193-199. 20ANDERSO N DH, RADEKE MJ, GALLO NB, CHAPIN EA, JO HN SO N PT, CU RLETTI CR, et al.The pivotal role of the complement sy
37、stemin aging and age-related macular degeneration:hypothesis re-visitedJ.Prog Retin Eye Res, 2010, 29 (2) :95-112. 21HORNUNGV, BAUERNFEIND F, HALLE A, SAMSTAD EO, KO N O H, RO CK KL, et al.Silica crystals and aluminumsalts activate the N ALP3 inflammasome through phagosomal destabilizationJ.Nat Immu
38、nol, 2008, 9 (8) :847-856. 22LIU J, JHA P, LYZOGUBOV VV, TYTARENKO RG, BORA N S, BO RA PS, et al.Relationship between complement membrane attack complex, chemokine (C-Cmotif) ligand 2 (CCL2) and vascular endothelial growth factor in mouse model of laser-induced choroidal neovascularizationJ.J Biol C
39、hem, 2011, 286 (23) :20991-21001. 23CHEN M, XU H.Parainflammation, chronic inflammation, and age-related macular degenerationJ.J Leukoc Biol, 2015, 98 (5) :713-725. 24LI L, ETER N, HEIDUSCHKA P.The microglia in healthy and diseased retinaJ.Exp Eye Res, 2015, 136:116-130. 25XU H, CHEN M, FORRESTER JV
40、.Para-inflammation in the aging retinaJ.Prog Retin Eye Res, 2009, 28 (5) :348-368. 26PEREZVL, CASPI RR.Immune mechanisms in inflammatory and degenerative eye diseaseJ.Trends Immunol, 2015, 36 (6) :354-363. 27DOYLE SL, LPEZFJ, CELKOVA L, BRENNAN K, MULFAU L K, O ZAKI E, et al.IL-18 Immunotherapy for
41、neovascular AMD:tolerability and efficacy in nonhuman primatesJ.Invest Ophthalmol V is Sci, 2015, 56 (9) :5424-5430. 28SCHMITTV, RINK L, UCIECHOWSKI P.The Th17/Treg balance is disturbed during agingJ.Exp Gerontol, 2013, 48 (12) :1379-1386. 29APTE RS, RICHTER J, HERNDON J, FERGUSON TA.Macrophages inh
42、ibit neovascularization in a murine model of agerelated macular degenerationJ.PLo S Med, 2006, 3 (8) :e310. 30AMBATI J, ATKINSON JP, GELFAND BD.Immunology of age-related macular degenerationJ.Nat Rev Immunol, 2013, 13 (6) :438-451. 31FALK MK, SINGH A, FABER C, NISSEN MH, HVIID T, SREN SEN TL, et al.
43、CX 3CL1/CX 3CR1 and CCL2/CCR2chemokine/chemokine receptor complex in patients with AMDJ.PLo S One, 2014, 9 (12) :e112473. 32HU SJ, CALIPPE B, LAVALETTE S, ROUBEIX C, MONTASSAR F, H O U SSETM, et al.U pregulation of P2RX 7 in Cx3cr1-deficient mononuclear phagocytes leads to increased interleukin-1bet
44、a secretion and photoreceptor neurodegenerationJ.J Neurosci, 2015, 35 (18) :6987-6996. 33CHEN M, HOMBREBUENO JR, LUO C, PENALVA R, ZHAO J, CO LH O U N L, et al.Age-and light-dependent development of localised retinal atrophy in CCL2 (-/-) CX 3CR1 (GFP/GFP) miceJ.PLo S One, 2013, 8 (4) :e61381. 34SHI
45、N JI, BAYRY J.A role for IL-17 in age-related macular degenerationJ.Nat Rev Immunol, 2013, 13 (9) :701. 35ZHAO H, ROYCHOUDHURY J, DOGGETTTA, APTE RS, FERGU SO N TA.Age-dependent changes in Fas L (CD95L) modulate macrophage function in a model of age-related macular degenerationJ.Invest Ophthalmol V is Sci, 2013, 54 (8) :5321-5331. 36SUN Z, WAN ZY, GUO YS, WANGHQ, LUO ZJ.Fas L on human nucleus pulposus cells prevents angiogenesis in the disc by inducing Fas-mediated apoptosis of vascular endothelial cellsJ.Int J Clin Exp Pathol, 2013, 6 (11) :2376-2385.
