1、肾移植免疫抑制的研究进展随肾移植技术的发展及各种强有力的新型免疫抑制剂的开发和应用，肾移植的人/肾存活率明显提高，许多相对禁忌的患者(高危人群)接受肾移植手术已经成为可能，但是肾移植的远期效果还并不理想，慢性排斥反应、移植物失功能是肾移植最终失败的最主要原因，感染、肿瘤等并发症也是致命的。很多研究都表明，影响肾移植远期疗效的主要因素除了供肾质量外，移植后早期急性排斥反应发生的时间和次数也是密切相关因素。肾移植后排斥反应主要是T细胞介导的细胞免疫，大致包括移植物抗原的暴露、抗原的处理与传递、T淋巴细胞的活化与免疫应答。急性排斥反应是最常见的排斥反应类型，多发生在移植后的3个月内，其中第1个月最常
2、见，急性排斥反应的发生直接影响到移植物的长期存活，亚临床型排斥反应不典型，表现隐蔽，人们对之认识不深刻，同样影响移植物的长期存活率。因此，如何选择一种安全有效的免疫诱导方案来防治急性排斥反应和亚临床型排斥反应是目前肾移植工作急需解决的问题。抗胸腺免疫球蛋白能有效抑制T淋巴细胞增殖，但长期或大剂量的使用有发生严重感染和恶性肿瘤的危险；赛尼哌是一种新型的免疫抑制剂，可以特异性抑制T淋巴细胞介导的免疫排斥反应，从而有效地抑制急性排斥反应，提高移植物的存活率，但是价格昂贵，患者难以承受。不论哪种排斥反应，其免疫应答过程基本相似，只要能有效的免疫诱导，都能明显减少其发生率。肾移植围手术期免疫诱导是预防排
3、斥反应的首要环节，主要是抗体诱导治疗，指的是在肾移植术前2周内使用清除性抗体或抑制性抗体对受者进行免疫抑制治疗，可以迅速抑制患者的淋巴系统，阻断排斥反应的发生，推迟肾毒性药物如钙调神经蛋白抑制剂(如环孢素A、他克莫司等)的使用时间，减少移植物功能延迟恢复的发生率，提高受者和移植物的存活率，同时也可能具有一定的免疫耐受诱导作用。Kaplan等 对胰岛细胞移植的患者用白细胞介素12受体阻滞剂进行免疫诱导，发现术后只需要低剂量的钙调神经蛋白抑制剂(如环孢素A 、他克莫司等)维持免疫抑制，减少了免疫抑制剂的用量。Woodroffe等总结了白细胞介素12受体阻滞剂和 (或)抗胸腺免疫球蛋白免疫诱导新型免
4、疫抑制方案的临床疗效和经济费用，虽然白细胞介素12 受体阻滞剂和抗胸腺免疫球蛋白价格较昂贵，但是术后其他免疫抑制剂的用量明显减少，中远期费用则显著减少，而且临床疗效良好，急性排斥反应及肾延迟修复的发生率显著降低。Morris等18研究也发现白细胞介素12 受体阻滞剂能够显著降低移植排斥反应，主要是急性排斥反应和亚临床排斥反应的发生，减少肾功能延迟恢复的发生率，远期人/肾存活率显著提高。 实验应用单剂赛尼哌联合小剂量抗胸腺免疫球蛋白进行免疫诱导，旨在评估该方法的有效性和安全性。赛尼哌是器官移植领域第一个人源性的单克隆抗体，属于抑制性抗体，能有效阻断白细胞介素2受体，特异性抑制活化T淋巴细胞表面的
5、白细胞介素2 受体，阻断T淋巴细胞的活化过程，从而阻断了排斥反应的中间链，有效地抑制了排斥反应。赛尼哌的抑制作用具有特异性，只抑制CD25+ T淋巴细胞，不影响外周淋巴细胞的数量，术前使用单剂50 mg，半衰期长达480 h，外周血CD3+ 、CD4+ 、CD8+ 细胞绝对数不影响，而 CD25+细胞立刻减少并维持明显低水平状态。由于赛尼哌价格昂贵，国内均选用半剂量或单剂剂量，临床效果良好，而且节省了费用，因为单剂(50 mg)半衰期长达 480 h，有效地覆盖了急性排斥反应发生的危险期。赛尼哌的使用可以安全有效地推迟钙调素抑制剂的使用，减少钙调素抑制剂的用量，减少其肾毒性，改善肾功能，可以减
6、少甲基强的松龙或泼尼松龙的用量，Gentil 等总结了白细胞介素 12受体阻滞剂能有效减少皮质类固醇激素引起的水钠潴留，减少心脏事件的发生。由于其不影响外周淋巴细胞的绝对数量，因而不会增加感染的机会，使用起来很安全，但是高剂量还是有风险的，Abou-Ayache等总结了两剂赛尼哌免疫诱导的安全性，结果有2例发生巨细胞病毒感染。实验应用单剂的赛尼哌，共50 mg，主要目的是抑制急性排斥反应的高峰期和隐蔽的亚临床型排斥反应，临床效果良好，急性排斥反应发生率显著低于常规免疫抑制组，无巨细胞病毒感染发生。抗胸腺免疫球蛋白是一种免疫性的多克隆抗体，属清除性抗体，可以破坏并清除体内特异性的淋巴细胞亚群。抗
7、胸腺免疫球蛋白有直接对抗多种T细胞表面活性分子(CD2、CD3 、CD4、CD8和HLA-DR)的特殊抗体，可以有效抑制T淋巴细胞增殖，抑制排斥反应的效应细胞，从而有效的阻断排斥反应。术后早期预防性应用抗胸腺免疫球蛋白免疫诱导预防肾移植急性排斥反应效果良好。由于抗胸腺免疫球蛋白对T淋巴细胞有强大的抑制作用，长期大剂量使用，增加感染机会及肿瘤的发生率，同时容易产生抗抗胸腺免疫球蛋白抗体，不利于急性排斥反应的逆转，所以，有学者建议临床上长时间使用抗胸腺免疫球蛋白时应监测淋巴细胞亚群的比例及数量，及时调整抗胸腺免疫球蛋白的用量。由于长期使用抗胸腺免疫球蛋白不良反应明显，Olausson等应用短疗程小
8、剂量抗胸腺免疫球蛋白效果良好，疗效与长疗程相当，但副作用明显减少。实验也应用小剂量抗胸腺免疫球蛋白，观察其发挥有效免疫诱导的同时，尽可能减少并发症。赛尼哌特异性抗T淋巴细胞，抗胸腺免疫球蛋白全面抑制T淋巴细胞，各具优缺点，实验联合两者的优点，避开其缺点，应用单剂赛尼哌联合短疗程小剂量抗胸腺免疫球蛋白进行免疫诱导，结果显示疗效明显，副作用少，研究结果与文献报道一致。值得一提的是，对一些高危人群肾移植，该免疫诱导方案意义重大，尤其是对冠心病患者，能减少甲基强的松龙和泼尼松龙的用量，尽可能地减少了心血管事件的发生。Kim等研究了白细胞介素12受体阻滞剂和抗胸腺免疫球蛋白免疫诱导方案对高危患者的安全性
9、，认为联合白细胞介素12受体阻滞剂和抗胸腺免疫球蛋白进行免疫诱导对高危患者是安全有效的，尤其是对冠状动脉粥样硬化心脏病患者，减少了皮质类固醇激素的用量，减少了心力衰竭的发生。该方案减少了钙调素的用量，减少了其毒性作用，改善了肾功能，有利于移植肾功能的早期恢复，由于抗胸腺免疫球蛋白用量小，疗程短，本组感染并发症并未增加，另外，该方案还可以有效抑制亚临床型排斥反应。单剂赛尼哌联合短疗程小剂量抗胸腺免疫球蛋白早期免疫诱导可以明显减少急性排斥反应的发生，并发症并不增加，早期疗效安全有效，其远期疗效还有待于进一步的随访观察。随着经验的大量积累,肾移植已经成为治疗终末期肾病首选方案。在有经验的中心,1年人
10、P肾存活率均达90 %以上。然而,排斥仍然是移植受体的主要威胁,在标准三联(CsA/FK506、AZA/ MMF、Pred)免疫抑制的基础上,50 %以上的病人仍然发生需要激素冲击治疗的排斥。因此,许多中心已经联合应用新的免疫抑制药物,如ALG、ATG、OKT3 和IL-2R抗体等。这些药物成功的降低了排斥的发生率并提高了1 年存活率。IL-2/IL -2R 在移植抗原特异性克隆扩增时发挥重要作用,抗IL-2R 的单克隆抗体只作用于激活的T 细胞,所以IL- 2R 在临床上被认为是理想的作用位点。我中心从2000 年开始应用ATG和舒莱作为诱导治疗,1年人P肾存活率均升到90 % 以上 。我们
11、作了长期随访,发现肌酐水平、副作用的频率和严重程度在1月内舒莱组都低于ATG组。舒莱改善移植物早期功能(明显低水平的肌酐水平) ,可能会改善移植物长期预后,因为早期移植物失功会增加移植后死亡率。人P肾存活率在两组间无显著差异,无病人因初始无功能和顽固性排斥死亡。排斥在两组间相似。晚期排斥在两组均很少发生。有报道,应用ATG抗排斥治疗可增加严重感染的发生率。本组病例显示,舒莱组无论早期还是晚期感染与ATG组均无明显差异。然而,感染的严重程度明显低于ATG组。我们认为,ATG是否会增加感染的几率尚有待探讨。舒莱副作用明显少于ATG。ATG相关的细胞因子释放综合征,包括发热、寒战、头痛和胃肠道、心血
12、管以及肺的症状等。舒莱组未出现这些症状,体现出了舒莱的临床优势。另一个可能的严重后果为移植后淋巴细胞增殖症(PTLD) 。到目前为止,本组病例中尚未发现此症,而舒莱与ATG 是否会增加PTLD 的发生几率还需大量的病例观察。总之,本组数据说明舒莱因高度特异性使其具有更优越的免疫抑制功效并明显减少了临床并发症。我们结果显示肾移植中舒莱作为免疫诱导治疗具有很好的安全性和耐受性,为肾移植尤其是高危受者提供了一条比较理想的治疗途径。主要药物：钙神经蛋白抑制剂的代表药物有环孢霉素和FK- 506, 虽然在结构上两者差别较大, 但是作用机制、疗效和副作用却很相似。钙神经蛋白抑制剂能选择性抑制免疫应答, 使
13、机体在获得免疫抑制的同时仍保持一定的免疫力, 以维持机体一定的自我防御功能。钙神经蛋白抑制剂既不象皮质类固醇激素那样抑制中性粒细胞的吞噬功能, 也不象硫唑嘌呤那样具有骨髓抑制作用。这种相对的免疫抑制作用可能是由于钙神经蛋白抑制剂的治疗浓度只能抑制体内50% 的钙神经蛋白活性, 未被抑制的钙神经蛋白仍可产生一定强度的信号而启动细胞因子的表达, 并产生一定的免疫效应。钙神经蛋白抑制剂是通过与T 细胞胞浆受体结合, 破坏了T 细胞在活化中起重要作用的细胞因子的基因表达, 从而抑制淋巴细胞增生和细胞因子产生而获得免疫抑制作用。环孢霉素常用的剂量为口服胶囊25mg/ 粒和100mg/粒。口服后达到药物峰
14、浓度的时间为4 小时, 半衰期8 小时。环孢霉素在血液中主要与脂蛋白结合,其余部分与红细胞结合。肾移植后患者随尿毒症得到缓解, 消化道吸收能力增加, 血中的药物浓度也会增加, 另外食物也可增加其血药浓度, 但一般需要4- 8 周其血药浓度才能达到有效的水平。FK- 506 有静脉注射和口服两种剂型。该药的胃肠道吸收不依赖胆汁酸盐, 口服后具有稳定的吸收率及良好的生物利用度, 因此很少采用静脉给药。FK- 506 主要在小肠吸收, 但个体差异较大 , 尤其伴有消化道疾病时对药物的吸收影响最为明显。该药的半衰期和代谢途径与环孢霉素相同。环孢霉素和FK- 506 只有极少部分通过肾脏排泄, 血液透析
15、并不能够将其去除, 因此对肾功能还没有恢复之前和接受透析的患者并不需要调整药物剂量。肾移植术后对环孢霉素和FK- 506 血药浓度的检测非常重要, 血药浓度的高低与排斥反应的发生及药物的毒副性作用密切相关。肾移植术后血药浓度的检测对防止排斥反应的发生和避免药物的毒副作用非常关键 。许多临床常用的药物可与钙神经蛋白抑制剂发生相互作用因此在患者合并应用其它药物时应给予注意。钙神经蛋白抑制剂最主要的副作用是肾脏毒性, 环孢霉素比 FK- 506 的这一副作用更加明显。其具有可逆性的肾血管收缩作用, 尤其是对肾脏入球小动脉影响最大。表现为功能性肾血流减少和肾小球滤过率降低、急性微血管病变、慢性间质纤维
16、化、电解质紊乱和高血压等。临床上环孢霉素肾中毒常常需要与急性排斥反应进行鉴别 。钙神经蛋白抑制剂的另一个主要副作用是肝功能损害。神经系统副作用表现为粗大震颤、感觉迟钝、头痛和失眠。心脏毒性作用表现为心律失常。此外还可有多毛症、高血脂、糖耐量异常、感染、恶性肿瘤、血栓栓塞、高尿酸血症和痛风等。霉酚酸酯( 骁悉) 的主要活性成分是霉酚酸, 是多种青霉素的发酵产物。霉酚酸是肌苷环磷酸腺苷脱氢酶的可逆抑制物。在嘌呤的合成和鸟嘌呤核苷酸的形成过程中, 肌苷环磷酸腺苷脱氢酶是重要的限速酶。霉酚酸抑制其酶的活性, 从而抑制鸟苷酸的合成而达到选择性抑制淋巴细胞的增生, 这是因为淋巴细胞对嘌呤合成的依赖性比其它
17、细胞更强。霉酚酸酯与钙神经蛋白抑制剂作用不同的是它不影响细胞因子的生成, 也不影响抗原识别及递呈过程。与硫唑嘌呤相比较, 霉酚酸酯的优点在于可选择性作用于淋巴细胞, 抑制T、B 细胞的增生和抗体的形成, 还可通过下调淋巴细胞表面粘附因子的表达, 从而抑制淋巴细胞与血管内皮细胞的结合。霉酚酸酯为250mg 和500mg 口服胶囊。标准剂量为1g, 每日2 次。国内多采用的剂量是0. 75g, 每日2 次, 全天总量为1. 5g。口服后迅速吸收, 在肝脏内水解为霉酚酸, 半衰期为1 小时。霉酚酸不会在肾脏和肝脏功能障碍的患者体内异常蓄积, 也不会被血液透析去除。自1995 年应用于临床以来, 它与
18、环孢霉素和强的松联合用药能更好地降低移植后急性排斥反应的发生率, 同时副作用也明显地减少。霉酚酸酯最常见的副作用是消化道反应, 约1/3 的患者会出现腹泻, 以及恶心、呕吐和腹胀。明显的腹泻常是停用此药物的主要原因。尽管霉酚酸酯对淋巴细胞具有相对特异性的抑制作用, 但与硫唑嘌呤相同, 也会可引起白细胞减少, 贫血和血小板减少。霉酚酸酯不能与制酸剂和消胆胺合用。该药和硫唑嘌呤都具有血液系统的毒副作用, 一般不能联合应用。霉酚酸酯与FK- 506 合用时其血药浓度会增高, 因此剂量不应超过2g/ 天。与雷帕霉素合用时具有联合毒性作用, 应该严格限制剂量。雷帕霉素是大环内酯类抗生素, 在结构上它与F
19、K- 506 相似。雷帕霉素与细胞浆FK- 506 结合蛋白结合, 形成复合物作用于靶蛋白( TOR) 。TOR 是一个关键性调节激酶 , 受到抑制后会降低细胞分裂周期中G1 和S 期细胞因子依赖性的细胞增殖, 造血和非造血细胞均受影响。由于雷帕霉素与FK- 506 有共同的结合蛋白, 理论上会影响FK- 506 的药效。但在实际应用中发现雷帕霉素与FK- 506 合用时不会发生竞争性抑制, 而且小剂量联合用药可能会出现更好的效果。雷帕霉素口服后迅速吸收, 1 2 小时达到峰值, 血药浓度半衰期较长, 平均约为 62 小时。其主要经肝脏代谢 , 胆汁排泄, 只有很少量经肾脏排泄, 因此即使患者
20、有肾脏功能不全, 也可不必调整用药剂量, 但是对肝脏功能不全的患者则需要减少剂量。常规治疗剂量为2mg/ 每天。 雷帕霉素在与环孢霉素合用时, 建议在晨起服用环孢霉素, 4 小时后再服用雷帕霉素以提高药物疗效。此外雷帕霉素与钙神经蛋白抑制剂具有相似的多种药物之间的相互作用雷帕霉素的毒副作用较小, 主要是肾小管的毒性作用, 可发生低血钾、低血钠, 还可引起高胆固醇、高甘油三脂血症。此外雷帕霉素还可造成贫血、白细胞和血小板的减少。硫唑嘌呤是一种抗代谢药物, 能抑制嘌呤核苷酸的合成和代谢。该药物是广谱的骨髓细胞抑制剂, 它抑制骨髓中前髓细胞的增殖, 从而使血循环中可以分化为巨噬细胞的单核细胞数量减少
21、。硫唑嘌呤具有较强地抑制原发免疫反应, 并可以减少急性排斥反应的发生。但是对已经发生的急性排斥反应没有治疗效果。硫唑嘌呤的疗效与血药浓度无明显的相关性,因此血药浓度的检测无意义。肾脏功能不全的患者需要减少剂量。目前硫唑嘌呤主要为钙神经蛋白抑制剂的辅助用药, 常规剂量为1 2mg/ d. kg。硫唑嘌呤最明显副作用为骨髓抑制, 用药期间应严密观察血白细胞数量, 及时调整药物剂量。硫唑嘌呤偶尔也会引起急性肝炎和胆囊炎。常表现为转氨酶及胆红素可逆性升高。当出现肝脏功能受损时应立即停药或减量。皮质类固醇一直被认为是控制移植排斥反应的关键用药。由于人体几乎所有器官都有皮质类固醇的受体, 因此长期、大量地
22、应用皮质类固醇时会出现很多副作用, 人们一直希望能有新的免疫抑制药物能够替代之, 但是到目前为止这个目标还没有实现。皮质类固醇通过促使淋巴细胞从血液中转移至淋巴组织中, 使血液中的淋巴细胞减少, 造成淋巴细胞减少症, 而发挥非特异性的免疫抑制作用; 同时也抑制抗原呈递细胞- 树突状细胞的功能; 此外皮质类固醇可抑制IL- 1、IL- 2、IL- 3 、IL- 6 、TNF- a和a- 干扰素的基因表达, 抑制T 细胞活化的各个阶段。皮质类固醇还通过抑制趋化因子和促渗透因子, 降低毛细血管通透性, 减少炎性细胞浸润等抗炎作用来达到免疫抑制作用。常用的剂型有甲基泼尼松龙和泼尼松。甲基泼尼松龙在手术
23、中应用的最大剂量为1g, 术后第一天为200mg, 以后逐渐减低剂量, 到术后第5 天改用泼尼松30mg/ 天。在术后的3 个月时泼尼松的用量为15mg/ 天, 以后逐渐减量, 术后1 年可以减量为最低维持量5mg/ 天。皮质类固醇的减量应该根据具体患者的情况以及所合并用药的情况进行药物剂量的调整, 有时很少的减量可能会引起排斥反应。所有的临床医生对皮质类固醇的主要副作用都有清楚的了解。主要的副作用有糖耐量异常、高血脂症、骨坏死、伤口愈合延迟、抗感染能力下降, 精神症状和皮肤痤疮等。儿童常引起生长迟缓。值得注意的是肾移植很多并发症与大量使用皮质类固醇有直接的关系。目前新的免疫抑制药物的发现,
24、使得皮质类固醇用量减少和快速减量成为可能, 甚至有的专家认为肾移植术后1 年时可以停用皮质类固醇。停用皮质类固醇是一个理想的目标, 但这一选择必须特别慎重。生物免疫抑制剂包括多克隆抗体的抗淋巴细胞球蛋白(ALG) 和抗胸腺细胞球蛋白(ATG) ; 单克隆抗体有OKT3, 以及人源化抗Tac(HAT) 单克隆抗体的 Basilixmab 和Daclizumab。生物免疫抑制剂不作为维持免疫抑制作用的药物。OKT3 为IgG 免疫球蛋白, 与CD3 复合物中的一个20kD 亚单位结合, 该亚单位是T 细胞受体的一个内在结构, 结合后使 CD3 失去活性, 达到抑制免疫的效果。OKT3 为5mg 的
25、静脉制剂 , 通过微过滤器注射入静脉。标准疗程为10 天, 可根据患者的具体病情适当缩短或延长。由于OKT3 为鼠源性的蛋白, 机体可产生抗OKT3 的抗体而使药物失去作用, 因此在用药过程中应注意对患者的CD3 水平进行检测。在一个有效的OKT3 疗程中, CD3 阳性T 细胞的百分率应在24 小时内从60% 左右下降到不足5% 。在进行第二个有效疗程时这一下降速度可能会减慢。在治疗过程中若出现CD3 阳性T 细胞比率不下降或下降后又迅速上升, 则提示 OKT3 的阻滞抗体出现。在OKT3 应用的初始阶段一般无需检测CD3 的水平 , 因为抗体的产生多在用药后2 周才出现。在撤药后每周至少应
26、检测2 次CD3 水平, 若发现CD3 水平升高, 再次用药时可考虑OKT3 的剂量要加倍。在OKT3 的治疗中合并使用低剂量的钙神经蛋白抑制剂、霉酚酸酯或硫唑嘌呤有助于减少抗体产生。OKT3 在初次应用时几乎所有的患者都会出现发热、寒战, 在以后的应用时这种反应会明显减轻。其它副作用有肺水肿、肾毒性作用、感染以及头痛、脑病等无菌性脑膜炎症状, 长期应用会诱发淋巴瘤。很少出现凝血功能障碍。Basilixmab 和Daclizumab 的靶分子是白细胞介素2( IL- 2) 受体的 链( 也称CD25 或Tac) 。与该受体结合后, 由IL- 2 介导的免疫反应将被阻滞。钙神经蛋白抑制剂的作用可
27、以减低IL- 2 的浓度, 而人源化的抗Tac( HAT) 单克隆抗体可减低IL- 2 的作用, 两者作用互补。Basilixmab 和Daclizumab 用于预防急性排斥反应的发生, 而并不用于治疗急性排斥反应。Basil ixmab 为2 次静脉给药( 20mg ) , 首次给药在手术前,第二次给药在术后的第4 天。Daclizumab 则需5 次给药, 每次1mg/ kg, 从手术前开始, 以后每2 周给药一次。多克隆抗体ALG 和ATG 的确切作用机理尚未明确, 该抗体可以直接攻击多种T 细胞, 使外周血淋巴细胞溶解, 被网状内皮组织清除, 同时其细胞表面的抗原也被抗体覆盖。ALG
28、和ATG 的优点是既可以用于肾移植前的免疫诱导, 又可以用于治疗急性排斥反应。其主要副作用是由于外源性蛋白质引起的发热、寒战和关节痛等症状, 偶尔会出现过敏反应。此外也可引起血小板和白细胞的降低。多克隆抗体引起的感染并发症与OKT3 相似, 可以引起 CMV 感染, 应给予足够的重视。肾移植的免疫抑制治疗采用的是多种药物的联合应用, 到目前为止还没有得到一致公认的最佳方案。用药原则通常以钙神经蛋白抑制剂为主的基础用药( 环孢霉素和FK- 506 只选择其中一种) ; 霉酚酸酯和硫唑嘌呤都有骨髓抑制作用, 因此也只能选择其中的一种; 皮质类固醇也是基本用药。目前环孢霉素( 或FK- 506) +
29、 霉酚酸酯( 或硫唑嘌呤) + 皮质类固醇的三联用药是维持免疫抑制的常用方案。三药联合应用可以减少各药物的用量, 从而降低各自的毒副作用。生物免疫抑制剂一般不作为基础免疫抑制用药,OKT3、ALG 和ATG 主要于治疗移植后急性排斥反应和移植手术前的免疫抑制诱导用药; 而Daclizumab 和Basilixmab 只作为移植术前的免疫抑制诱导用药, 并不于治疗急性排斥反应。中草药( 百令胶囊和雷公藤多甙) 一般不作为一线的免疫抑制基础用药, 只是作为附加用药的选择。在制定用药方案时主要应考虑到药物的作用机理和联合用药时的副作用是否存在叠加情况。除此之外在制定用药方案时医生的临床经验和用药习惯, 以及患者的经济情况也应加以考虑。在联合用药的过程中, 由于患者出现抗排斥效果不佳, 或药物的副作用大应随时修改治疗方案, 以期获得最佳的治疗效果。
