imp3恶性肿瘤的诊断及预后标志物.doc

1、IMP3 恶性肿瘤的诊断及预后标志物 王小娟 成洲 王晓萍 贾晓宁 青岛大学附属烟台毓璜顶医院口腔科 摘 要： 胰岛素样生长因子mRNA 结合蛋白 3 (IMP3) 是胰岛素样生长因子 RNA 结合蛋白家族的一员。其所含有的 2 个 RNA 识别基序和 4 个同源 K-域使得 RNA 结合蛋白更加稳固并具特殊性。IMP3 是一种被公认的癌胚蛋白, 主要存在于发育的胚胎组织中, 其表达与一些恶性肿瘤相关。IMP3 特异性表达于晚期及发生转移的恶性肿瘤中, 但在其相邻接的良性组织中并未发现。另外, 体外研究显示 IMP3能促进肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭。关键词： 胰岛素样生长因子mRNA 结合蛋白

2、 3; 恶性肿瘤; 诊断标志物; 预后标志物; 作者简介：成洲 E-mail:收稿日期：2017-07-16IMP3, the Malignant Tumors Diagnostic and Prognostic MarkerWANG Xiaojuan CHENG Zhou WANG Xiaoping JIA Xiaoning Department of Stomatology, Yantai Yuhuangding Hospital Affiliated to Qingdao University; Abstract： Insulin-like growth factor mRNA bind

3、ing protein 3 ( IMP3) is a member of RNA-binding proteins family.These proteins contain 2 RNA recognition motifs and 4 K-homology domains that allow them to bind RNAs strongly and specifically. IMP3 is an oncofetal protein involved in embryogenesis and its expression is associated with a number of m

4、alignant neoplasms. IMP3 is associated with aggressive and advanced cancers and is specifically expressed in malignant tumors but is not found in adjacent benign tissues. Moreover, in vitro studies have shown that IMP3 promotes tumor cell proliferation, adhesion, and invasion.Keyword： Insulin-like g

5、rowth factor mRNA binding protein 3; Malignant tumor; Diagnostic biomarker; Prognostic biomarker; Received： 2017-07-16胰岛素样生长因子mRNA 结合蛋白 3 (insulin-like growth factormRNA binding protein 3, IMP3) 又被称为 L523S 或 KOC (KH 结构域蛋白在恶性肿瘤中的过度表达) , 是 IMP 家庭成员之一。IMP 家庭成员包括 IMP1, IMP2 和IMP3。IMP 家族在胚胎早期阶段的 RNA 转运、稳

6、定、细胞生长及细胞迁移定植过程中发挥重要作用1。该基因最初是 1996 年在胰腺组织及胰腺癌组织中因表达不同而通过基因筛选的方式鉴别出来的, 随后于 1997 年克隆2。IMP3 是公认的癌胚蛋白, 其存在于人类和小鼠胚胎发育早期阶段的上皮、肌肉及胎盘中。在胚胎发育过程中, IMP3 在神经管的细胞运移中起重要作用, 随后有相关研究报道, 其在神经嵴形成过程的细胞迁移中也发挥至关重要的作用3。此外, 研究发现 IMP3 能促进肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭和转移4。IMP3 作为重要的癌症特异性基因, 与众多晚期及已发生转移的恶性肿瘤有关, 特异性表达于恶性肿瘤中, 可作为前列腺癌5、胃癌6、卵巢

7、癌7等恶性肿瘤的诊断标志物。同时, 也有文献提出 IMP3 与恶性肿瘤的预后存在一定的相关性, 如肾细胞癌等, 但在良性组织中并未发现8。现就 IMP3 作为多种恶性肿瘤诊断和预后的生物标志物的价值, 及其在临床实践中的效用予以综述。1 IMP3 在恶性肿瘤中的诊断应用1.1 胰胆管恶性肿瘤胰腺导管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) , 肝内和肝外胆管癌、胆囊癌均为胰胆管中常见的癌症。Morimatsu 等9报道 IMP3 表达于胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤 (intraductal papillary mucinous neoplasm, I

8、PMN) 中, 并且发现 IMP3 表达于 IPMN 高度异型增生样本及 IPMN 浸润性癌样本中, 轻度至中度异型增生的 IPMN 和 IMP3 均呈阴性, 因此考虑 IMP3 可作为其诊断的标志物。Shi 等10研究结果显示, 33 例胆囊癌患者的样本中有 27 例 IMP3 呈阳性表达, 且其中大多数 (76%) 显示为强阳性 (+) 。相反, 16 例正常胆囊组织均为阴性, 20 例慢性胆囊炎中有 5 例表现阳性 (+) 。Kawashima 等11评估了 80 例样本发现 IMP3 作为肝外胆管癌诊断的灵敏度为 79.4%, 特异度为 91.7%。根据在良恶性组织中表达的差异性、灵敏

9、度和特异度, 发现 IMP3 可作为其诊断标志物。Liu 等12提出使用 IMP3、Maspin、S100 和 p VHL 联合作为诊断 PDAC 的依据。Gao 等13报道 IMP3 在胆管癌中表达的灵敏度为 82%, 特异度为 100%。有研究报道, IMP3 在无乳头状瘤的胆管组织中不表达, 而在接近乳头状瘤周围的胆管组织、乳头状瘤组织及乳头状癌组织中表达, 并且在乳头状癌组织中呈强阳性14。进一步说明 IMP3 是胆管癌良好的标志物。尽管有证据表明 IMP3 与 PDAC、胆囊癌、胆管癌高度相关, 但是在这些研究中仍存在大量的不可控因素。因此, 建议 IMP3 作为生物标志物组合中的一

10、部分, 需与其他标志物协同诊断。1.2 平滑肌肉瘤IMP3 可作为诊断女性生殖系统平滑肌肉瘤的诊断标志物, 且在子宫平滑肌肉瘤中的阳性表达率与在子宫外者无差异15, 而 IMP3 未见在良性病变中表达。张著学等16研究发现 IMP3 在平滑肌肉瘤中的阳性表达率为 73.33% (11/15) , IMP3 在子宫平滑肌肉瘤中的阳性表达率略高于子宫外者, 随着肿瘤细胞分化程度的降低及核分裂计数增加, IMP3 阳性表达率增加, IMP3 在有肿瘤性坏死组的阳性表达率高于无坏死组。该研究报道子宫平滑肌肉瘤中的阳性表达率与在子宫外者的阳性表达率存在一定的差异, 与之前的试验报道不同15。Cornej

11、o等15研究发现, IMP3 在平滑肌肉瘤中的阳性表达率为 52.44% (43/82) , 而在 62 例普通型平滑肌瘤患者中均不表达。上述研究显示, IMP3 在平滑肌肉瘤中存在表达, 并考虑其可用于鉴别诊断平滑肌瘤及平滑肌肉瘤。1.3 肝细胞癌Wachter 等17选择 61 例肝细胞癌组织进行实验发现 IMP3 的中度及高度阳性表达率为 52.5%, 提出以 IMP3 作为独立标志物仍不理想, 需与其他肿瘤标志物协同诊断。Hu 等18分析 IMP3 与 CD44在肝癌中的表达, 发现 IMP3 的表达与CD44的表达显著相关, 认为 IMP3 可能通过影响 CD44的表达促进肿瘤的侵袭

12、和转移, 同时发现 IMP3 或 CD44表达阳性患者的无病生存率和总生存率明显低于表达阴性患者, 若患者 IMP3 和 CD44均表达阳性, 则更低。因此, IMP3 联合 CD44协同检测不仅可提高肝癌的确诊率, 还有望成为肝癌患者预后的标志物。综上, IMP3 可作为肝细胞癌的诊断标志物, 与其他免疫标志物协同提高肝细胞癌的诊断率, 为肝细胞癌患者的早期诊断及检测等提供了新的方向, 同时为肝癌患者的预后起到指导作用, 因此研究 IMP3 与肝细胞癌发生、发展的相关性也显得至关重要。1.4 子宫内膜浆液性乳头状癌子宫内膜浆液性乳头状癌是一种罕见的、高度分化的恶性肿瘤。杨拥军等19研究发现,

13、 IMP3 在子宫内膜样癌中阳性表达率低于浆液性腺癌;在高、中、低分化子宫内膜癌中的表达率逐渐升高。IMP3 主要在浆液性腺癌中呈过度表达。判断 IMP3 检测有助于子宫内膜癌、浆液性腺癌的诊断及预后评估, 不排除有其他的免疫因子协同指导其诊断及鉴别诊断, 因此仍需进一步研究。1.5 恶性间皮瘤IMP3 可用于鉴别良恶性间皮瘤, Lee 等20对比研究 30 例间皮瘤组织及 48 例良性组织发现, 在间皮瘤中的阳性率约为 53%, 而在良性病变中的阳性率仅为27%, 但其特异性及敏感性较低。各研究报道的特异性及敏感性的差异性可能与实验方法及选择抗体的不同有关, 但 IMP3 对恶性间皮瘤的鉴别

14、诊断具有重要的指导作用。1.6 神经胶质瘤、脑胶质瘤神经胶质瘤是起源于胶质细胞的中枢神经系统的一种肿瘤。分子病理水平的发展提高了对组织学上较难鉴别的混合性胶质瘤的鉴别诊断。谢欣等21研究发现, IMP3 在非瘤脑组织中低表达, 且在不同类型胶质瘤组织中有不同程度的阳性表达, 在级肿瘤组织中的表达水平高于级, 在胶质母细胞瘤中阳性率为85%, 因此推测 IMP3 可作为脑胶质瘤的标志物。脑胶质瘤占全部颅内肿瘤 40%50%。张冉等22研究发现, IMP3 在胶质细胞瘤中随着级别的升高阳性率逐渐升高, 且胶质瘤的恶性程度也随之增加。谢欣等23后期研究发现, IMP3 在非瘤脑组织中有少量表达, 在

15、胶质瘤组织中的阳性表达率明显高于非瘤脑组织。结果显示, IMP3 与胶质瘤的病理分级、肿瘤细胞增殖及预后有相关性。上述研究结果显示, IMP3 与其恶性程度呈正相关, 并有望成为检测胶质瘤的生物标志物的新指标。1.7 胃胰肠神经内分泌肿瘤 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN) GEP-NEN 分级、分期被证实是影响患者生存率的独立危险因素。GEP-NEN 随着分期的提高, 患者 5 年总生存率逐渐降低。李有恒等24报道 59 例 GEP-NEN 患者中 IMP3 阳性率为 81.36%, 而在肿瘤是否有转移的表达率差

16、异无统计学意义。IMP3 在 GEP-NEN 中的阳性表达率较高, 且明显高于瘤旁正常组织, 表明 IMP3表达的上调可能在 GEP-NEN 的发生中起重要作用。同时, IMP3 在不同肿瘤直径、有无淋巴结转移、不同肿瘤分期与分级中的表达差异有统计学意义。IMP3 可能是该疾病的重要诊断标志物, 且与肿瘤的恶性程度有相关性, 可能在恶性进展中起重要作用。IMP3 不仅对上述各肿瘤的诊断具有重要意义, 有文献报道 IMP3 可作为小肠神经内分泌肿瘤复发的重要诊断标志物25, 同时也在其他恶性肿瘤中表达, 并有一定的诊断价值, 如甲状腺滤泡型乳头状癌26、食管癌27、口腔鳞癌28、腮腺黏液表皮样癌

17、29等, 但是目前对 IMP3 在头颈部恶性肿瘤中的研究甚微。2 IMP3 在恶性肿瘤预后中的应用2.1 肾细胞癌肾细胞癌的预后呈现多样性, 发生远处转移是导致该疾病患者死亡的主要原因。Hoffmann 等31研究表明, IMP3 阳性表达的患者发生远处转移的可能性是阴性表达患者的近 5 倍。IMP3 阴性表达患者肾切除术后 5 年和 10 年发生远处转移生存率分别为 48.6% (348/716) 和 59.2% (424/716) , 而 IMP3 阳性表达患者约为 88.9%和 81.9% (142/716) 。Jiang 等30从肿瘤的大小、淋巴结转移、TNM 分期等研究入手, 推测

18、IMP3 可作为 5 年无转移生存的一个重要指标。TNM 分期也与患者术后 5 年总体生存率有关, IMP3 阳性表达的 5 年无转移生存率显著低于 IMP3 阴性者 (期:44%比98%;期:41%比 94%;期:16%比 62%) , IMP3 阳性表达的 5 年总体生存率显著低于 IMP3 阴性表达者 (期:32%比 89%;期:41%比 88%;期:14%比 58%) 。试验显示, 肾乳头状嫌色细胞癌较透明细胞癌预后相对较好, 在肾乳头状嫌色细胞癌样本中, IMP3 阳性表达患者转移率是阴性患者的 10 倍, 而病死率接近2 倍31;IMP3 阳性表达患者的 5 年无远处转移及生存率分

19、别为 64%、58%, 而IMP3 阴性表达的患者约为 98%、85%。因此推测, IMP3 也可作为肾乳头状嫌色细胞癌的独立预后生物标志物。2.2 膀胱尿路上皮癌泌尿系统恶性肿瘤中以膀胱癌最为多见, 而其中 90%以上为尿路上皮癌。研究表明, T 1分期的肿瘤中 IMP3 呈阳性表达的患者转移率较高, 约 60%的 IMP3 阳性表达患者发生转移, 而未见 IMP3 阴性表达的患者发生转移32。IMP3 能够特异性识别 T1期肿瘤, 并且预测肿瘤进展和转移等特征将为临床提供重要的信息。此外, IMP3 可作为预测复发性膀胱尿路上皮癌的新的标志物。何学军等33报道, 在膀胱尿路上皮癌标本中 I

20、MP3 阳性率为 62.5% (33/48) , IMP3 在浅表组 (46.15%) 、低级别组 (46.43%) 中的阳性表达率明显低于固有肌层浸润组 (81.82%) 、高级别组 (85.00%) 。李沐寒等34研究发现, 在复发性膀胱尿路上皮癌活检标本中 IMP3 表达率仅为 12.96% (7/54) , 且基本上都表达于短期复发的高级别膀胱尿路上皮癌患者中。在复发性膀胱尿路上皮癌患者中 IMP3 表达与肿瘤病理分期、分级呈正相关, 且短期复发组表达率和表达强度高于长期首次复发组。欧洲学者报道 IMP3 在尿路上皮癌中表达的研究结果进一步证实 IMP3 是尿路上皮癌预后生物标志物,

21、此外发现 IMP3 是肌肉浸润性膀胱癌的一个独立预后标志物35。2.3 结直肠癌肿瘤分期是结直肠癌患者最重要的预后影响因素, 在同一阶段结直肠癌患者的生存率有显著变化。因此研究预测肿瘤侵袭和转移的潜在生物标志物显得尤为重要。Yuan 等36研究了手术切除的单发原发性结直肠癌 186 例, 其中 66 例 (35%) 样本中 IMP3 呈广泛性散在分布, 38 例 (21%) 样本呈局灶性或不均匀分布。肿瘤个体大、淋巴结发生转移、肿瘤分期分级高、预后生存率低的患者样本中 IMP3 多呈广泛弥漫性表达36。多变量分析表明, IMP3 的广泛弥漫性表达可作为结肠腺癌患者预后总体生存率低的重要标志物3

22、6。Li 等37研究报道了 203 例原发性结肠癌, 发现 IMP3 的表达与较高的临床分期、淋巴结转移以及发生远处转移密切相关, IMP3 阳性表达的患者发生远处转移的风险远高出阴性表达患者 11 倍以上, 同样, IMP3 阳性表达患者的 5 年存活率和总生存率明显低于 IMP3 阴性表达患者。上述研究的多变量分析表明, IMP3 是原发性结直肠癌患者总生存率的独立预测指标。IMP3 在多种恶性肿瘤中异常表达, 并与肿瘤的发生、发展密切相关, 上述各研究表明 IMP3 可作为肾细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌等恶性肿瘤的预后标志物, 可作为识别高危患者的一个新的标志物, 对于初步判断具有高转移

23、风险性和应当进行早期辅助治疗的患者来说可能是一个重要标志物, 并且能够为肿瘤切除后的患者提供更加积极的辅助治疗。此外, IMP3 可作为膀胱尿路上皮癌的预后标志物, 并且可能与肿瘤的病理分期、分级等存在一定的联系。同时, IMP3 可作为原发性结直肠癌患者总生存率的独立预测指标, 为患者术后的早期辅助治疗提供重要的参考依据, 但是其具体机制尚不明确, 仍待进一步研究加以证实。3 结语IMP3 可表达于多数恶性肿瘤中, 但对于在恶性淋巴瘤疾病中的表达情况仍不明确。King 等38评估了 IMP3 在淋巴肿瘤组织中的表达, 发现 IMP3 表达均发生于生发中心及胸腺小体中, 推测 IMP3 可作为

24、肿瘤是否发生在生发中心的标志物。葛娟等39发现 IMP3 在霍奇金淋巴瘤细胞胞质内普遍高表达, 结合 CD30蛋白免疫标记可以提高霍奇金淋巴瘤的诊断率。因此推测 IMP3 很有可能成为霍奇金淋巴瘤辅助诊断的新型免疫标志物。尽管各方报道不尽相同, 但可以肯定的是IMP3 能作为肿瘤进展的一个良好指标。IMP3 已引起越来越多研究人员的关注, 其有望成为新的癌胚蛋白和恶性肿瘤的标志物, 使人们对肿瘤的发生及发展有了新的认识, 同时也为恶性肿瘤的治疗开辟了新的通路。参考文献1Mueller-Pillasch F, Pohl B, Wilda M, et al.Expression of the hi

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