1、1,药品生产监督,重点检查环节和内容,2,药品生产监督的基本形式,日常监督检查 GMP跟踪检查 GMP飞行检查 特殊专项检查,3,药品生产监督,1、日常监督： 由省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作。 安徽省药品生产和制剂配制日常监督管理暂行规定 (二00六年七月二十八日）2、跟踪检查： 对认证企业的定期检查。由国家及省级药品监督管理部门实施。 省局五月份制定二六年药品GMP跟踪检查方案,4,药品生产监督,3 、飞行检查： 目前均为有因检查，即事先未经通知的药品GMP跟踪检查。国家及省级药品监督管理部门均可实施。 药品GMP飞行检查暂行规定（国家食品药品
2、监督管理局2006年4月24日正式发布实施 ）4、 专项检查： 特殊时期或特殊情况下组织的针对性很强的不同形式的监督检查。,5,一、药品生产和制剂配制日常监督,安徽省药品生产和制剂配制日常监督管理暂行规定日常监督检查包括： 1、 许可检查 2、 日常检查 3、 有因检查 按照属地监管原则实行分级负责。省、设区的市、县级食品药品监督管理局负责组织实施对辖区内药品生产企业和制剂室的日常监督管理和检查工作。,6,日常监督检查,1、许可检查 包括核发、变更“许可证”，GMP认证检查和其他行政许可事项的相关检查。 2、日常检查 按计划对药品生产企业和制剂室实施的监督检查，包括药品GMP跟踪检查、专项检查
3、等，可根据具体情况进行全面检查或简化检查。 3、有因检查 对药品生产企业和制剂室实施的有侧重、有原因的监督检查等。,7,二、药品GMP认证跟踪检查,药品管理法第68条： 药品监督管理部门应当按照规定，依据药品生产质量管理规范对经其认证合格的药品生产企业进行认证后的跟踪检查。,8,跟踪检查,国家局药品认证管理中心的计算机系统统计： 截止到2006年3月，认证现场检查4035家（次），其中不合格不通过率为0，不合格需整改率为2.87%，通过率占97.13%； 跟踪检查514家（次），其中不合格不通过率为1.36%，不合格需整改率12.06%，通过率占86.58%。,9,跟踪检查,数据表明，药品生产
4、企业在日常管理中不仅需要保持、巩固，还需要不断的自我完善，不断的提高。 同时，数据也说明认证后的企业在日常管理上有所松懈，需要我们药品监督管理部门加强跟踪检查，加大认证后的监管力度。,10,跟踪检查的目的,确保认证质量：使企业实施GMP的水平不断完善、提高；加大监督力度：纠正偏差，查处违规企业。,11,跟踪检查的目的,完善提高： 对符合GMP基本要求，但尚存一定缺陷的企业，检查组要进一步提出改进完善的建议，促使其不断提高GMP实施水平。,12,跟踪检查的目的,纠正偏差： 对通过认证后忽视管理或管理出现滑坡，以至造成不符合药品GMP标准要求的企业，提出限期改正或撤销药品GMP证书以及其它处理建议
5、。,13,跟踪检查重点内容,1、上次认证缺陷项目整改情况； 2、生产和质量负责人是否有变动、有关变更的备案情况（15日-药品生产监督管理办法第四十六条），变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求，是否稳定；员工的培训情况；,14,跟踪检查重点内容,3、生产车间和生产设备的使用维护情况； 4、空气净化系统、工艺用水系统的使用维护情况； 5、认证以来所生产药品的批次、批量情况；,15,跟踪检查重点内容,6、认证以来所生产药品批次的检验情况，特别是委托检验的每个批次的检验情况； 7、药品生产质量问题的整改情况； 8、委托生产或接受委托生产情况； 药品管理法第十三条 药品生产监督管理办法第四章
6、,16,跟踪检查重点内容,9、再验证情况； 10、省、市级药品监督管理部门对企业违反药品管理法、药品生产监督管理办法及其他法律法规事项的处理意见或结果。,17,三、药品GMP飞行检查,药品GMP飞行检查暂行规定 国家食品药品监督管理局2006年4月24日正式发布实施 （国食药监安2006165号 ）,18,飞行检查的目的、依据和性质,目的：为加强对药品GMP认证企业监督检查力度，核查药品生产企业日常管理最真实的情况。依据：中华人民共和国药品管理法第六十八条，以及药品生产质量管理规范认证管理办法等有关规定。性质：是药品GMP认证跟踪检查的一种形式。,19,飞行检查对象,涉嫌违反药品GMP的企业。
7、如：被举报、投诉的企业； 产品发生严重不良反应的企业。有不良行为记录的药品生产企业 。,20,飞行检查的形式和特点,1、行动保密性： 飞行检查安排即使在实施部门内部也是保密的，只有该项工作的主管领导和具体负责同志掌握。 企业所在地药品监督管理部门也是在最后时限才得到通知。,21,飞行检查的形式和特点,2、检查突然性： 由于飞行检查的保密性，所以被检查企业事先不可能做任何迎检工作，检查组现场所看到的就是企业日常生产管理最真实的情况。,22,飞行检查的形式和特点,3、接待绝缘性： 飞行检查组必须做到不吃企业饭、不住企业(安排)店、不用企业车，检查费用全部由认证中心负担。 而认证检查，通常是由企业安
8、排食宿、提供用车，且检查费用标准较低(260元/人/天)，企业或多或少暗补其中不足部分。,23,飞行检查的形式和特点,4、现场灵活性： 国家局认证中心制定检查预案，主要说明确定现场检查重点。飞行检查组现场检查的方式方法及步骤将依据被检查企业情况而定，而现场检查时间，也由检查组根据检查需要确定，以确保检查质量。,24,飞行检查的形式和特点,5、记录即时性： 检查员记录要在实施现场检查过程中即时填写，进入每一工作程序、每一工作现场，均要根据具体情况填写好检查内容、接触人员、情况记录等项内容。,25,飞行检查进入企业公告,公 告 国家食品药品监督管理局GMP飞行检查组于2006年X月X日开始对XXX
9、X制药有限公司实施飞行检查，欢迎贵公司员工向检查组反映情况。 联系电话： XXXXXXXXXXX 特此公告。 药品GMP飞行检查组 二六年X月X日,26,飞行检查,收回药品GMP证书的原则： 1、违法药品管理法。2、按照药品GMP认证检查评定标准，有三项以上严重缺陷。3、其他严重不符合GMP要求的。,27,违反药品管理法主要表现：1、在非GMP车间组织生产， 药品管理法第九条。 2、批生产记录不完整， 药品管理法第十条。 3、不按照批准生产工艺组织生产 药品管理法第十条。,28,违反药品管理法主要表现：,4、所生产的产品出厂不全检， 药品管理法第十二条。5、原料、辅料不符合药用标准， 药品管理
10、法第十一条。6、生产、销售假药、劣药， 药品管理法第四十八、四十九条。,29,飞行检查情况2005年,2005年5月起开始至12月：国家局 共飞行11家企业。 收回证书或不予发证 4家。 整改或移交省局处罚 2家。 基本符合GMP要求的 5家。,30,飞行检查情况2006年,截止到9月份，共飞行23家企业。 收回证书或不予发证 16家。 整改或移交省局处罚 6家。 基本符合GMP要求的 1家。,31,四、2006年专项检查,起因：齐齐哈尔第二制药有限公司假药事件。2006年6月28日 国家食品药品监督管理局印发全国药品生产专项检查实施方案。,32,2006年专项检查,各省对辖区内所有原料药和药
11、品制剂生产企业进行全面排查。国家食品药品监督管理局安全监管司组织有关人员赴各省，对各地专项检查工作进行督查和抽查。,33,2006年专项检查,二六年七月三十日 国务院印发 （国办发200651号） 全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案,34,2006年专项行动方案,行动方案重点： 围绕药品研制、生产、流通、使用四个环节，突出重点品种和重点地区，严格准入管理，强化日常监管，打击违法犯罪，查处失职渎职，推动行业自律。,35,2006年专项行动方案,在药品生产环节，主要是对GMP的执行情况进行全面检查。 1.以注射剂生产企业、在国家药品质量抽查中有不合格记录的企业和在跟踪检查中发现问题的企业为对象
12、，重点检查原辅料购入、质量检验、从业人员资质和企业质量管理责任落实情况等内容。对违规企业，依法收回GMP证书；情节严重的，依法吊销药品生产许可证。,36,2006年专项行动方案,2.以有投诉举报、存在安全隐患、生产重点监管品种的企业和生产血管内支架、骨科内固定器械、动物源医疗器械产品、同种异体医疗器械产品的企业为重点，对企业开办条件符合性和质量体系运行情况进行检查。,37,2006年专项检查,专项行动分三个阶段进行： 1.动员部署阶段（2006年8月）。 2.组织实施阶段（2006年9月-2007年6月）。 3.总结阶段（2007年7月）。,38,2006年专项检查重点检查的企业,重点检查的企
13、业： 注射剂生产企业； 近期有群众举报的企业； 近两年药品质量公告中有不合格产品的企业； 近两年未进行过跟踪检查和其它检查的企业。,39,2006年专项检查重点检查内容,(一)、关键岗位人员：企业负责人、质量保证和质量控制部门负责人及其工作人员、药品生产及物料管理负责人的专业、学历、资历、培训情况及其履行职责的实际能力。(二)、质量保证部门：能否按规定独立履行对物料、半成品的使用、成品放行及不合格产品处理等职责；能否实施生产（配制）全过程的有效监控；是否具有对物料供应商质量保证体系审计、评估及决策等质量否决权。,40,2006年专项检查重点检查内容,(三)、质量控制部门：能否按规定独立履行对物
14、料、中间产品和成品进行取样、检验、留样并出具检验报告的职责；如有委托检验，其被委托方选择的原则、资质、协议及其执行情况。(四)、物料供应商：对物料供应商的考核方式、评估内容、认可标准、考核人员组成及其选择的原则是否符合规定；是否按规定建立物料供应商档案。,41,2006年专项检查重点检查内容,(五)、物料管理：生产所用物料的购入、储存、发放、使用等管理制度执行情况是否符合规定；有特殊储存条件要求的物料、产品是否按规定条件储存；对退货、不合格物料或产品是否严格管理。(六)、生产管理：是否严格按照批准的生产工艺组织生产；工艺验证尤其是新品种的工艺验证数据是否完整、真实；按照GMP规范实施生产管理的
15、情况。,42,2006年专项检查重点检查内容,(七)、药品销售及不良反应报告：产品销售制度、退回和收回产品的处理程序、药品不良反应报告制度及其执行情况等是否符合GMP规范要求。(八)、自检与整改：企业是否定期组织自检；企业自检或接受检查、跟踪检查发现的缺陷项目是否及时、认真整改。,43,2006年专项检查重点检查内容,(九)、委托生产：药品委托生产是否符合规定；委托生产或受托生产药品质量控制情况。(十)、曾经违反药品管理法及相关法律法规行为的处理意见或结果。,44,重点检查环节与内容,(一)、人员原则 药品管理法第8条 开办药品生产企业，必须具备的第一个条件：具有依法经过资格认定的药学技术人员
16、、工程技术人员及相应的技术工人。,45,重点检查环节与内容,(一)、人员建立并保持良好的质量保证体系，药品生产及其它活动均依赖于人必须有足够数量、合格的人员各人必须明确自身职责(书面的个人工作职责)所有的人都应明确GMP与自身的关系组织机构没有空缺或重叠明确授权（QA、QC独立于生产）,46,重点检查环节与内容,(一)、人员员工必须接受GMP培训保证药品质量的关键因素：上岗培训继续培训转岗培训培训目的建立质量保证体系维持质量保证体系,47,关键人员,关键人员的岗位包括企业负责人质量管理部门负责人：QA、QC生产管理部门负责人物料管理部门负责人,48,关键人员,关键人员的资质：专业学历： 药学、
17、化学工程 、生物化学、药理学、微生物学等相关专业大专以上学历实践经验： 经过培训和实践 能解决生产和质量管理中遇到的问题,49,关键人员,生产和质量管理部门负责人的共同职责：批准SOP和其他文件，包括其修订环境监测，工厂清洁卫生工艺验证和校验培训批准并监督物料供应商确定、监控储存条件保存记录监督GMP的执行,50,关键人员,质量管理部门负责人的职责(1)：决定原辅料、包装材料、中间体、半成品和成品合格或不合格审核批生产记录进行必要的检验批准质量控制规程、取样规程、质量标准、检验方法和其它与质量管理有关的规程,51,关键人员,质量管理部门负责人的职责(2)：批准、监督所有委托检验维护质量部门的设
18、施和设备验证，包括检验方法验证和仪器校验对质量管理、检验人员进行上岗培训和继续教育,52,关键人员,生产管理部门负责人的职责(1)按照相关文件生产和储存药品（物料管理部门）批准并确保严格执行生产规程，质量中间控制规程在批生产记录移交QA前审阅并指定人员签名,53,关键人员,生产管理部门负责人的职责(2)维护生产部门的厂房设备进行工艺验证和校验培训生产人员：上岗培训和继续教育,54,对人员培训情况的检查,培训管理是否制订和执行培训计划是否涉及所有人员（维修人员、辅助人员的培训）是否分层次进行培训是否建立了人员培训档案岗前培训,55,对人员培训情况的检查,在岗培训任务变化后的培训不合格人员的培训是
19、否持证上岗培训记录是否完整培训效果评价,56,常见问题,人员培训保证药品质量的关键因素 0601从事药品生产操作的人员是否经相应的专业技术培训上岗。 0701从事药品生产的各级人员是否按本规范要求进行培训和考核。岗位培训针对性差，考核形式单一管理规程、教材，个人卡、台帐、归档等,57,关键岗位人员变更备案,分管质量的企业负责人 分管生产的企业负责人 质量管理部门负责人 生产管理部门负责人,58,关键岗位人员变更备案,关键岗位人员必须保持稳定，任职不满2年以上为变动频繁；变更的人员必须具有生产或质量管理的实践经验，具备切实履行各自管理职责的能力。 企业在关键岗位相关人员不符合药品管理法和药品生产
20、质量管理规范要求时，应主动停止生产（配制）行为。,59,(二)、质量管理部门,独立于生产系统的质量管理部门QA/QC.-质量保证QA-质量检验QC-化学检验室-包装材料检验室-微生物检验室,60,QA的主要职责,-贯彻执行GMP规范，监督检查GMP的执行情况-组织实施GMP培训-组织起草和完善生产管理和质量管理文件，并监 督检查执行情况-组织内部自检（内部审计）完成自检报告，并监 督检查改进和落实情况-协调组织验证工作,61,QA的主要职责,QA的主要职责-实施对生产过程的监督检查及偏差处理-负责审核批生产记录，并进行评价-组织对供应商的质量审计-负责处理有关产品质量问题的客户投诉并监督检 查
21、整改措施的落实-组织实施产品年度回顾工作-参与产品质量改进工作，从GMP角度监督新产品、 新技术的引入,62,QC的主要职责,-制定原辅料、包装材料、中间产品、成品质量检验方法和标准，并按照标准进行检验和判断合格与否。 -对环境、设施进行测试,63,存在问题,1、检验记录不完整、不规范，缺少实验中的原始图谱记录2、含量测定无平行样品3、菌种、标准品、对照品、试剂的管 理,64,(三)、物料,药品生产的目的 -生产成品 -各种物料的组合用于物料的组合 -药物活性组份 -辅料 -包装材料企业的物料管理对药品质量至关重要,65,物料,关键环节物料质量标准物料采购物料接收物料贮存配料生产物料的使用成品
22、贮存成品发放,66,物料的一般要求,所有进厂物料和成品收到后“待验”存放批准后放行使用或发放贮存在规定的条件下有序分批堆放物料管理库存周转(先进先出),67,物料,采购程序供应商审查 -直接向制造商采购 -质量部门参预 -现场考察 -共同讨论(控制、包装、标签、不合格判定) -定期评估,68,物料,供应商审计 -质量管理部门应会同其他相关部门批准合格供应商 -确保供应商能可靠供应符合标准物料 -避免偿试检验来源可疑的原料 -批准供应商前应进行评估 -考虑供应商的历史 -符合GMP的能力,69,物料供应商的质量体系审计,组织：由质管部门牵头，会同生产技术、供应（物料采购）部门组成审计小组审计内容
23、市场准入资格的考察。质量保证体系的审计，内容：人员与机构、厂区环境、厂房设施、设备、物料与物料管理、生产工艺、生产过程管理、质量检验与质量管理、质量标准、生产能力、合同保证能力、包装、运输、价格等。物料的食物质量水平小样检查、上机试验、收率、稳定性考察。,70,物料供应商的质量体系审计,审计程序候选供方选择：候选名单的提供、市场准入资料收集、样品检验、小样试验、稳定形试验。制定审计方案，确定参加人员审计方案实施：现场审计或基本情况信函调查，现场审核后提出存在的问题，提出意见与要求提出审计结论撰写审计报告,71,物料供应商的质量体系审计,审计程序选出供应商初步名单审核批准供应商名单供应商的整改、
24、提高再审计或复评，至少每年进行一次资料整理、归档：评估方案、记录、报告，检验记录与报告书，上机试验记录与报告，再审计或复评记录等。,72,物料供应商的质量体系审计,审计标准的掌握原则审计的关键是审核人员能正确的把握影响产品质量的重要因素要根据原料、辅料、包装材料、印刷品等其本身的质量特性及其对产品影响的程度做出不同的审计标准。如：化学原料药可按GMP中原料药的要求为标准进行对原工艺的再验证，甚至要做稳定性试验，作为技术支持数据。,73,物料供应商的质量体系审计,质量审计的目的：了解供应商的基本情况。取得供货产品的技术信息。查明遵守药事法规及GMP实施情况。查明存在的质量偏差及其产品质量的影响程
25、度。与供方沟通、协调，提出解释一些特殊要求。对供应商进行帮助、监管，提高供户的质量管理及企业管理水平。与供应商双赢、互利，建立较为稳定的供需关系。,74,物料,接收 -外包装是否破损一次交货数批购成 -逐批登记 -分批存放 -每批取样 -取样后标识 -每批检验、放行使用,75,物料,物料标识 -物料名称及代码 -供应商批号及本厂编号 -物料状态(待验、合格、不合 格、退货等) -物料有效期或复验日期,76,物料使用,只能使用合格的物料称量配料 -指定人员 -书面规程 -准确称量 -洁净容量并有标签独立复核 -物料正确 -重量或体积正确 -应有记录集中存放,77,物料使用,包材及印刷包材内包材：
26、 -采购、处理及控制与原料要求相同印刷性包材 -储存区域受控 -未经同意不得进入 -防止混淆(存放、核对) -发放和返回：SOP -废弃或过期包材销毁有记录,78,物料使用,中间产品及待包装产品-适当的储存条件：温度、相对湿度-规定的储存期限-明确标识,79,物料使用,成品待检直至批准放行储存条件：温度、相对湿度产品放行程序(生产、检验记录检查),80,物料使用,不合格物料 有清晰标记 单独存放、严格控制,81,物料使用,收回的产品和退货 收回产品 -标记 -单独存放 -控制进入 -按SOP处理退货 -SOP：处理决定(最好的办法是销毁) -产品性质和储存条件 -经历、时间 -记录,82,常见
27、问题,1、原料、辅料不符合药用标准。 齐齐哈尔第二制药有限公司假药案 鱼腥草等七个品种不良反应事件 不检验或不全检中药材、委托检验项目药品管理法第十一条规范第三十九条 检查项目：3901-严重缺陷,83,常见问题,2、对主要物料供应商的审计。 7601 质量管理部门是否会同有关部门对主要物料供应商的质量体系进行评估。只收集资质；质量管理部门的否决权；是否评估其质量体系。,84,常见问题,3、物料管理不规范 原料、辅料批号记录不清 中间产品和尾料管理不严格 帐、货、卡数量不一致 标签、说明书、包装管理不严格 储存条件达不到规定的要求,85,(四)、工艺验证,每一产品均应有相应的 经正式批准的工艺
28、规程报批工艺经验证的生产工艺规程批生产记录,86,工艺验证概述,目的 工艺验证目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。 即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”,87,重要性：,产品质量保证目标： 1、产品的设计和产生应符合优质、安全和有效的原则； 2、产品质量应在药品生产全过程中形成； 3、生产工艺中的每一个环节都能得到控制。 工艺验证是确保质量目标的关键要素。,88,验证含义,验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 规范附则第八十五条 验证对象 目的 活动过程 体现方式,89,验证的意义：,正确
29、地、有效地实施GMP的基础。 GMP特点： （1） 体现在文件的全面性和重要性上 GMP的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。 （2）体现在GMP的动态管理上 动态管理的重要举措： 过程监控 验证/再验证 不断修订规程 始终如一的培训、教育、达到知识的增值。,90,（3） 体现在药品生产全过程监控上 全过程监控重点在以下五个环节： 物料采购-供应商QS审核 物料使用-验收入库 中间产品流传-过程监控 成品销售-成品放行 药品退货等-市场监督等,91,（4） 体现在质量观念的转变上 质量控制-事后把关抓结果转变到事先控制抓原因； 质量内涵-“符合性”转变到“适用性”。（5）体现在严密的、
30、有效运行的QAS上 实施GMP的过程也是QAS运行的过程。 预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中心指导思想。,92,具体体现有： 1、验证是一个证实或确认设计的过程； 2、验证是一个确立文件的过程； 3、验证是一个提前发现问题的过程。 （验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）,93,工艺验证方式与条件,1、前验证 前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证 常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新
31、系统等。,94,（1）条件,1) 有较充分和完整的设计开发资料; 2) 试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况； 3) 设计参数已经优选确定，控制范围已明确； 4) 产品的稳定性试验已有结论。,95,（2）步骤,预验证-从中试开始，确认工艺条件的（合理性）；运行验证-确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）性能验证-验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）,96,2、同步验证,同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件生产条件较稳定，有相当的经验和把
32、握；各环节生产操作的工序能力较充分；过程监控计划较完善；相关内容的验证结论稳定、可靠。,97,（2）步骤,确定验证对象； 确定验证的文件依据； 确定变量标准及限度范围； 确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式； 确定取样、检测、数据分析方式和方法； 按规定进行验证试验，并记录； 数据分析、结果、结论、评价等； 批准结论。,98,3、回顾性验证,回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是标
33、准化的，且始终处于受控状态。,99,（2）步骤,确定验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断原则得出结论；结论经规定程序审核、批准；按提供的信息改进、提高。,100,4、再验证,再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。 以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。,101,工艺验证的相关内容,工艺
34、验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。 工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。,102,（1）厂房验证,适应工艺流程的厂房布局； 适应生产规模的空间和面积； 适应制药卫生的生产环境； 适应剂型要求的洁净度级别及其控 制参数等。,103,（2）设施验证,空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求； 水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。,104,（3）设备验证,设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的需要
35、。,105,（4）物料验证,药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。 内容1、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准。,106,（5）清洗验证,清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。（六）检验方法验证： 为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。无菌检查法、微生物限度检查法的方法学验证,107,（6）产品验证,证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。 产品验证（产品性能验证），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行的系统的全过程工艺
36、的验证。 产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是在特殊监控条件下的试生产。,108,工艺验证程序,1、确定验证项目 根据企业验证计划，提出具体验证项目 ，会审、批准后立项。2、制定验证方案 方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。,109,3、组织实施验证 1）准备工作-设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等； 2）修改或补充方案-实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行； 3）填写记录-实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析； 4）小结与评价-分阶段做好小结与评价工作。,110,4、验证报告及审批,1）核对审查-按照验
37、证方案核对各阶段的验证工作； 2）整理汇总-数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果； 3）验证报告-小组编制验证报告，并提出最终评价和结论； 4）审核批准-验证总负责人审核、批准并签署意见。,111,5、发放验证证书,验证总负责人签发验证证书。 6、验证文件管理 验证立项、方案、记录、报告、 证书等应归档保管； 确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。 7、再验证 按验证报告中再验证计划定期实施,112,注意：,1 、有各种操作SOP，包括检验SOP（草案）； 2、各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性； 3、收集数据应仔细、清楚，能反映事实； 4、慎重选用“最差条件试验”或“
38、极限试验”； 5、试验有足够的重复次数，证明其重现性； 6、分清“时间”是工艺参数还是稳定性考察条件； 7、内容中不应有工艺参数的优选试验； 8、产品质量应符合内控标准要求 。,113,常见问题,验证的完整性、数据的真实性。验证:是为证实任何规程、设备、物料、生产过程等系统或活动能够达到预期结果。 因此，是相应的管理规程、操作规程、清洁规程中一些规定和具体要求的出处。目前的三缺乏:缺乏时间； 缺乏人员； 缺乏足够的经验和知识。,114,(五)、生产管理,生产现场管理方面检查要点 洁净区管理规定 人员、物料进入洁净厂房洁净程序 人员工作服及着装效果 生产操作人员严格按SOP操作 洁净车间的物料、
39、半成品存放 洁净车间及设备、用具的清洁、存放,115,生产现场管理方面检查要点,各种状态标记 清场 批生产记录及其它记录的填写 执行无菌药品生产过程的特殊要求 物料的接收、请验、取样、码放、保管、发放,116,批生产记录,-药品生产全过程应能通过批生产记录比较全面反映 -即通过批生产记录应能追踪整个生产和质量管理全过程,117,批生产记录追踪检查,随机抽取批次记录（批记录管理/批次管理/生产指令-原材料供应商管理系统（选择/审计/评价/档案-）原材料库管理（接收/取样/检验/贮存/复验-）质量标准配料工艺规程（依据/流程/控制点-）物料使用（FIFO/计量管理/标签/过程控制-）,118,批生
40、产记录追踪检查示例,生产过程工艺规程工艺参数/环境控制/设备清洁/过程控制/水系统-工艺验证/变更-收率与物料平衡检验（标准取样/方法/验证/计量/标签-）清场（方法/记录-）偏差管理系统,119,批生产记录追踪检查示例,物料/产品转移成品库管理不合格品管理批生产记录审核批准/产品销售批准/证书/销售管理返回产品处理客户申诉与不良反应,120,批生产记录追踪检查,选定批生产记录中某员工人员档案（健康/培训-）培训管理系统相关文件记录管理 -,121,药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。 饮用水：自来水(原水)，符合生活饮用水卫生标准。 纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透
41、法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。,工艺用水系统,122,纯化水系统, 纯化水制备、储存设施能防止微生物的滋生和污染 储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类， 储水罐密封性、通气口疏水性过滤器 输水管道避免死角、盲管 防止液位显示装置的污染 使用点 、取样点设置要合理(储罐、总送、总回) 现场备有检测仪器设备、试剂。,123,纯化水系统,纯化水系统现场记录 纯化水制备记录 纯化水监测记录 纯化水系统清洁消毒记录注意： 1、体现制备全过程的操作及参数 2、按规定间隔和项目进行岗位水质检测 3、紫外灯使用记录 4、回答及记录与岗位SOP的规定相一致
42、,124,注射用水系统,除符合纯化水的一般要求外，还应 储存应80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。储罐和各回水管处应设有温度计， 储水罐（夹层）、输水泵、管道及阀门材质、种类应符合要求。储水罐通气口安装 不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 具备产生纯蒸气的设备。,125,物料平衡 理论产量 实际产量 废品量 取样量 回收量（尾量）所有可见产出与投入的比值,物料平衡与收率,126,收率 合格产品与投入的比值意义平衡：检查物料误用或流失（有规定的标准并按照标准控制）收率：检查合格产品量（无规定标准，主要用于成本管理。,物料平衡与收率,127,常见问题,1、不按批准的工艺组织生产。 安徽华源不良反
43、应事件 鱼腥草等七个品种不良反应事件 中药生产企业中药提取药品管理法第十条规范第六十六条 检查项目：6601-严重缺陷,128,常见问题,2、状态标志理解混乱。 3501 生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度是否有明显的合格标志。 3601 生产设备是否有明显的状态标志。 7009 每一生产操作间或生产用设备、容器是否有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。 3601工程设备部门 7009生产管理部门，,129,(六)、自检,原则一保证按GMP组织生产运作有利于保证质量的持续提高应当 -包含生产和质量管理的所有方面 -用于找出实施GMP的偏差必须 -如果发现偏差，提出纠正措施 -设定完成纠偏措施的时间表,130,(六)、自检,原则二特殊情况下需进行额外的自检 -产品收回情况下 -生产中重复出现不合格 -监管部门通知检查前,131,(六)、自检,原则三由有能力客观评价的人员组成自检小组自检程序应的书面文件有效的追踪计划,所有建议的纠偏措施都应落实,132,(六)、自检,自检周期非正式的(每天) 立即纠正正式的(每季度) 改进体系内部质量审计(每半年) 确认符合GMP,
