1、第五章 不对称氧化反应氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。3.1 烯丙醇烯烃的不对称环氧化3.1.1 Sharpless 反应及特点烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但 e.e.值一般都低于 20，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。后来发现了
2、过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。Sharpless 在经过 10 年多的潜心研究后，终于在 1980 年发展了高效的金属钛酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。因此，Sharpless 获得了 2001 年的诺贝尔化学奖。Sharpless 不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂
3、，在20 oC 下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在 24 小时左右完成，产率 7090，对映体选择性大于 90。R2 R1R3 OHMe3COOH, Ti(O-i-Pr)4CH2Cl2, -20oC70 - 90%OR2 R1R3 OH90% eeOOD-(-)-tartrateL-(+)-tartrate将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2 当量的异丙醇，同时生成 Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2 配合物。通过分子量测定，以及红外光谱和核磁共振谱分析，配合物 Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2是以二聚体的形式存在的。Sharpless 认为催化环氧化在一
4、个钛中心上进行，加入 TBHP 和烯丙醇后，它们会取代剩下的两个异丙氧配体，生成酒石酸二异丙酯, 叔丁基过氧化氢和烯丙醇同时配位在一个钛上的配合物 A，此时 TBHP 和烯丙醇靠得很近而发生氧原子的转移生成叔丁醇和手性环氧醇，并与钛配位生成配合物 B。配位的叔丁氧和环氧丙氧产物被 TBHP 和烯丙醇顶替又生成配合物 A，从而完成了一个催化循环。产物的手性由配位在钛上酒石酸酯的空间取向所决定。准确的催化种类的性能仍然没有完全弄清楚。Ti TiROROOOOOOROOORROOCORRO COORTiOO OOO*ATiOO OOO*TiOO OOO* *TiOO OO* OBHOHO OTiOO
5、 OO*HOOOHSharpless 起初报道的一些烯丙醇不对称环氧化结果如表所示。表 烯丙醇的不对称环氧化烯丙醇 环氧醇 产率（）E.e.(%) 构型OH OHO77 95 2(S), 3(S)OH OHO 79 94 2(S), 3(R)OHOAcOHOAcO 70 95 6(S), 7(S)PhPh OHPhPh OHO 87 95 2(S), 3(S)OHn-C4H9 OHn-C4H9O 79 95 2(S), 3(S)OHC4H9-n OHC4H9-nO 82 90 2(S), 3(R)OHC4H9-n OHC4H9-nO 80 90 2(R), 3(S)用 D-(-)-DETOH
6、OHO 81 95 2(S)Sharpless 催化剂具有如下一些特点：（1）催化剂便宜，容易买到；（2）反应可靠，对绝大多数烯丙醇都能能得到良好的结果。 （3）光学纯度高，一般 ee 值在 90以上，通常在 95以上。 （4）产物绝对立体化学可以预测。 （5）在烯丙醇中已有的手性中心对反应的影响小，已有的手性中心与催化剂的手性中心比较，催化剂的手性中心占压倒优势。 （6）2，3环氧醇是非常有用的多官能团中间体，能转化为很多其它有用的化合物。 （7）反应的速率受烯丙醇位阻的影响较大，顺式烯丙醇上有大的取代基反应很慢。双不对称环氧化的概念也适用于不对称环氧化。如下所示，非手性的烯丙醇环氧化得到的
7、产物的选择性为 99：1。BzO OH BzO OHOt-BuOOHTi(O-i-Pr)4, (+)-DET99:1而当反应物中已经有一个手性中心时，不加酒石酸手性配体时，选择性为 2.3:1；加入不匹配的手性配体（）DET 时，选择性为1：22，与前面的选择性相反，但比值大得多，手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是不一致的， 这也说明配体手性中心的优势远大于底物中的手性中心；而当加入匹配的手性配体（-）DET时，选择性为 90:1，此时手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是一致的。OH t-BuOOHTi(O-i-Pr)4, (+)-DETO O OHO O OHO OO O+一一
8、一一一一 2.3:1一(+)-DET 1:22一(-)-DET 90:1对 Sharpless 反应，顺式取代的烯丙醇的反应比反式取代的要慢得多，顺式取代的烯丙醇上已有的手性中心对立体选择性也有很大的影响。OH(+)-DET, 15hOO 85%, 20:1 OHOOOOH(-)-DET, 15hO O78%, 20:1 OHO OOOH (+)-DET, 14days55%OOOHOOOHOOO O+30:1OH (-)-DET, 11daysOOOHOOOHOOO O+3:2相反的对映面选择性。在标准的 Sharpless 不对称环氧化体系中，金属钛与配体酒石酸酯的比例是 2：2.4，如果
9、将它们的比例改变到 2:1, 则引起相反的对映体选择性。在（E）-苯基肉桂醇的环氧化中，用钛酸异丙酯与酒石酸二苄基酰胺的标准比例 2:2.4 时，得到对映面选择性极高的环氧化产物；但当比例为 2:1 时，则得到选择性完全相反的产物。如图所示：PhPh OHTi(O-i-Pr)4 : HO OHCORROC2 : 2.4 R = NHCH2Ph PhPh OHO96% eeTBHP -20oCPhPh OHTi(O-i-Pr)4 : HO OHCORROC2 : 1.0 R = NHCH2Ph PhPh OHO82% eeTBHP -20oC这是非常有使用价值的，因为只用一种便宜的 L-(+)-
10、酒石酸就可以任意得到两个对映面选择的产物，不需要使用昂贵的人工合成的 D-(-)-酒石酸。仅仅改变中心金属离子与手性配体的比例，就可以完全改变手性催化剂的对映体选择性，这可能是由于比例不同，配体与金属配位时配体的空间取向完全相反，从而改变了催化剂的立体选择性。312 Sharpless 环氧化反应的的改进Sharpless 催化剂一个缺点是反应时间过长，有时需要几天甚至几星期才能反应完全。周维善小组偶然发现，加入催化量的 CaH2 和硅胶能使反应时间大幅度减少，如 Z-2-十三碳烯醇用 Sharpless 试剂环氧化时，反应时间为 96h, 加入 5 10 mol %的 CaH2 和硅胶，反应
11、时间缩短为 8h; dl-1-十三碳烯-3-醇在加入催化量的 CaH2 和硅胶进行动力学拆分时，反应时间从 360 小时减少到 25 小时。当氢化钙单独加入反应体系时，能减少反应时间，但选择性明显降低，如果同时加入硅胶，则能保证对映体选择性不降低。为什么 CaH2 和硅胶一个能使反应速度加快，但会降低 ee 值，一个不影响反应速度，但能保持ee 值不降低，其作用机理还不清楚。表 CaH2 和硅胶对 Sharpless 催化剂影响的例子底物 方法a时间（h）产率 (%)D E.e. %构型bOHAB968768076-7.6-7.895 2R, 3SHO b AB726768076+26.5+2
12、5.996 2S, 3SOHc AB360258184+16.2+15.291 2S, 3Sa. 方法 A， Sharpless 环氧化试剂；方法 B，在 Sharpless 试剂中加入5-10 mol % CaH2 和 10-15 mol %硅胶。b. D-(-)-酒石酸二乙酯。c. 经动力学拆分，使用 0.6 当量的叔丁基过氧化氢分子筛体系。原始的 Sharpless 环氧化反应需要使用等当量的酒石酸钛配合物，这是很不经济的，也给产物的分离造成了困难。1986 年 Sharpless 等报道了一个改良的方法，即在反应体系中加入 3A 或者 4A 分子筛，可使用 510 mol 的钛酸异丙酯
13、，得到高转化率（95）和高对映选择性(90-95 ee)的产物。如果不加分子筛，使用催化量的钛酸异丙酯，则得到低的转化和低的对映选择性。这可能是由于分子筛能够除去反应体系中存在的少量水分，避免了催化剂失活。表 使用(+)-酒石酸酯的催化不对称环氧化产物 Ti % / TartTemp.(oC)时间(h)产率（）E.e.R OHOR = C3H7, Ph5/6.05/7.5-20-202.5385899498R OHO 10/1410/14-10-20294374 8685R = C7H15, BnOCH2OOHRR = C3H74.7/5.9 -12 11 88 95Ph OHO 5/7.5
14、-35 2 79 98表 使用(+)-酒石酸异丙酯的动力学拆分产物 产率（）转化率（）E.e.OH 93 53 94OH 96 54 94OH 93 63 98OH 92 51 863.1.3 2,3 环氧醇的选择性开环如果 2,3 环氧醇不能被各种亲核试剂选择性开环，则 Sharpless 环氧化反应不会有非常大的价值。而正是因为 2,3 环氧醇能够与许多亲核试剂发生区域和立体选择性的反应，使得环氧醇能用来制备大量极其有用的中间体。钛酸异丙酯介入的亲核开环Sharpless 发现在 1.5 当量的 Ti(O-i-Pr)的存在下，胺，叠氮化物，硫醇以及醇等亲核试剂能优先进攻手性 2,3 环氧醇
15、的 C-3 原子，生成C-3 位构型翻转的开环产物。OHO Nu OH OH+NuOHOHNuC-3 开环 C-2 开环表 2,3-环氧己醇-1 的亲核开环编号亲核试剂 Ti(O-i-Pr)4(eq.)反应条件 区 域选 择性C-3 / C-2产 率1 Et2NH 0 过量 Et2NH，回流，18h 3.7/1 42 Et2NH 1.5 过量 Et2NH，室温，5h 201 903 (allyl)2NH1.5 过量(allyl) 2NH,室温， 3h 100/1 964 n-BuNH2 1.5 过量 n-BuNH2，室温， 16h, 然后回流 2h05 i-PrOH 0 过量 i-PrOH,回
16、流，18h 06 i-PrOH 15 过量 i-PrOH,回流，18h 100/1 887 Allyl alcohol1.5 过量 allyl alcohol, 回流 30min 100/1 908 PhSH 0 PhSH(5.0eq), 苯，室温， 22h 09 PhSH 1.5 PhSH(1.6eq), 苯，室温， 5min 6.4/1 9510 PhSeH 1.5 PhSeH(1.6eq), 苯，室温，5min 6.4/1 9511 PhSNa 0 PhSNa(2.4eq), PhSH(2.4eq), 苯，室温，2.5h7.0/1 8512 PhSNa 1.5 PhSNa(2.0eq),
17、 PhSH(2.0eq), 苯，室温，5min9.0/1 6813 Me3SiN3 0 Me3SiN3（3.0eq） ，苯，回流 3h 014 NaN3 0 5.0eqNaN3, 2.2eqNH4Cl, MeOH:H2O 8:1, 回流 7h5.8/1 9515 Me3SiN3 1.5 Me3SiN3（3.0eq） ，苯，回流 3h 141 7416 Me3SiCN 0 3.0eq Me3SiCN, DME, 回流 5h 017 Me3SiCN 1.5 3.0eq Me3SiCN, DME, 回流 24h 4.9/1 3218 KCN 0 2.0eq KCN, 1.6eq Bu4NI, Me2
18、SO, 室温 72h019 KCN 2.2 2.0eq KCN, 1.6eq Bu4NI, Me2SO, 室温 72h1.3/1 9120 KCN 1.7 2.0eq KCN, 2.0eq 18-冠-6, 苯，室温72h2.4/1 7621 NH4Cl 1.5 2.0eq NH4Cl, Me2SO, 室温，15min 2.8/1 8422 NH4Cl 1.5 2.0eq NH4Cl, THF, 室温，18h 3.0/1 7123 NH4Cl 0 2.0eq NH4Cl, Me2SO, 室温，18h 024 NH4Br 1.5 1.5eq NH4Br, THF, 室温，40h 3.0/1 732
19、5 NH4SCN 1.5 1.5eq NH4SCN, THF, 室温，40h 5.6/1 7126 NH4OBz 1.5 1.5eq NH4OBz, THF, 室温，15min 100/1 7427 NH4OAc 1.5 1.5eq NH4OAc, THF, 室温，15min 65/1 7328 PhCOOH 1.2 1.1eq PhCOOH, CH2Cl2, 室温，15min100/1 7429 t-BuCOOH1.5 1.3eq t-BuCOOH, 苯，室温， 15min 100/1 5930 LPTS 1.2 1.05eq LPTS, CH2Cl2, 室温，15min 100/1 64在
20、钛酸异丙酯的存在下用卤素（Br 2, I2）处理，得到卤代醇化合物，条件温和，区域选择性好，反应可靠。OHOI2-Ti(O-i-Pr)40.5h, 0oCOHOH IOHOI2-Ti(O-i-Pr)40.5h, 0oCOHOH IOOH I2-Ti(O-i-Pr)44h, 20 - 25oCOH OHIOOH Br2-Ti(O-i-Pr)44h, 20 - 25oCOH O-i-PrBr邻近基团参与的分子内亲核进攻开环反应苄氧基碳酰氯，异氰酸酯等与环氧醇酰化成酯后，然后开环，分子内的邻近氧原子从 C-2 发生亲核进攻，从而达到区域和立体选择性开环。OHOO O PhCH2OCCl / PyTH
21、F, -26oC - rt OCOCH2PhOO OO O AlCl3 OOOHOOOOHOO O i-Pr2EtN, C6H6, 50oC OCONHCH2PhOO O t-BuOK OOOHNOOPhN=C=OCH2PhOBnOHO PhNCO, Et3N25oC, 24hOBnOCNHPhO O 5%HClO4 25oC, 24hBnO OOOHO25oC, 24hNaOH BnO OHOHOHC13H27CH2OHO3eq Cl3CN3.5 eq DBUC13H27CH2OCl3ONH4eq Et3Al, Et2O0oC - rt ONCl3HOC13H27OHOHAcHNCH3OH/
22、H2OH2SO4金属氢化物的还原性开环用不同的试剂或者不同的环氧醇，可得到 1，3 二醇或者 1，2 二醇。用氢化铝锂时，得到两者的混合物，用红铝试剂（Red-Al, Sodium bis(methoxyethoxy)-aluminum hydride）处理，则可优先得到 1，3 二醇。而用 DIBAL（氢化二异丁基铝）或者 LiBH4Ti(O-i-Pr) 4 处理，则选择性地得到 1，2二醇。BzlO OHO Red-Al/THF/0oC BzlO OHOHBnO O 6.0 eq DIBALCOOMe CH2Cl2, -78oC BnO OH CH2OH用有机金属化合物的开环用有机铜锂或者
23、乙烯基溴化镁可以得到 1，3 二醇, 与位阻有关。BnO OHO LiCu(CH3)2/Et2O/-20oC95% BnO OHOHBnO OHO CH2=CHMgBr/CuI/Et2O/-20oC90% BnO OHCH2OH碱性催化的 Payne 重排开环2，3环氧醇1 在碱的存在下，经 Payne 重排，亲核试剂能进攻C 1 位置，生成 2，3二醇。在这种条件下，PhS-, BH4-, CN-, 以及 TsNH- 都能进攻 C-1 位置。OBnOHO NaOH, PhSH ( OO , H2O)65oC, 3h, 80% BnOSPhOHOHBnO OHO NaOH, PhSH BnO
24、SPhOHOH这个反应在碳水化合物的制备中非常有用，如下所示，可用于制备L-苏糖醇。OBnOHO BnO SPhOHOHa81%, 50:1 b81% BnO SPhOO OAcc 100%BnO OHOOd, eCH2OAcCH2OAcOAcH HAcOOBnOCONHPhOfg 81% for f and gBnO OOOOHh BnO OHOHOHefor h and e70%97%(96:4)反应条件：(a).NaOH, PhSH, (二氧六环, H2O), 65oC, 3h; (b). i. Me2C(OMe)2, H+; ii. m-CPBA (CH2Cl2), -20oC, 1h
25、; iii. Ac2O, NaOAc, 回流， 6h; (c). LiAlH4, 0oC, 1h; (d). MeOH, H+，70 oC ，1h; (e). i. H2, Pd/C, 25 oC , 6h; ii. Ac2O, C6H5N; (f). PhNCO, Et3N, 25 oC, 24h; (g). 5% HClO4, 25 oC, 24h; (h). NaOH (aq. MeOH), 25 oC, 24h.3.2 非官能团烯烃的不对称环氧化烯丙醇烯烃能够与金属配位，所以能被 Sharpless 试剂催化不对称环氧化，得到高产率和高对映选择性的环氧化产物。非官能团烯烃不容易与金属配
26、位，所以它们的不对称环氧化有更大的难度。1990 年，曾在 Sharpless 小组共同工作过的 Jacobsen 和 Katsuki 首次独立地报道了用 Salen 配合物催化的简单烯烃不对称环氧化反应。这种 Salen 配合物是与金属卟啉类环氧化催化剂相关的，通过氧锰中间体将氧原子转移到烯烃上，模仿了细胞色素氧化酶的作用机理。氧化剂常使用亚碘酰苯，次氯酸钠，过氧化氢，甚至分子氧。一般在有机溶剂中使用亚碘酰苯,在水溶液中使用次氯酸钠和过氧化氢，有利于氧化剂溶解在溶剂中。NN NNMN NO OM* *一一一一一一一开始时，Salen 配合物对顺式二取代烯烃的环氧化最成功，后来发展到了反式二取
27、代烯烃，三取代烯烃，某些单取代烯烃，甚至四取代烯烃。N NO OMPhPh1357813 5781 2 +PF6- NN OOMnHHR3R2R3R2OCA BD18 mol % 侧面靠近烯烃从侧面靠近氧锰中间体，C-3， C-3上大的取代基有利于提高对映体选择性。O 78% eePh PhO 84% e.e.Ph PhO 20% e.e.Katsuki 发现，催化剂对顺式烯烃的对映面选择性主要是由 C-8 和 C-8的手性中心控制的，而对反式烯烃则由优先被 C-9 和 C-9的手性中心控制。光学活性的(salen)Mn(III)催化剂催化顺式烯烃环氧化，其 ee 值一般大于 90，尤其是当这
28、些烯烃连接有共轭的炔基和苯基时，ee 值更高。但对反式烯烃的环氧化，对映选择性较差。N NO OMnPhPhPh HH Ph+PF6-N NO OMnPh HH Ph+PF6-9 988 HHA B表 非官能团烯烃被 A 的催化环氧化。底物：催化剂：亚碘酰苯 1:0.025:1底物 E.e. %PhPh 62Ph 9 (用 B 为 56)91OO2NAcNH96ONNOO 94Jacobsen 将(salen)Mn(III)催化剂用于合成两个抗高血压药物，以及合成紫杉醇的侧链。通过四步即可完成紫杉醇侧链的合成，反应简单，价格低廉，而且不需要用柱层析分离产物。N NO OMnHHClONC Na
29、ClOONC O97% e, 96% yieldHNO56%ONC OHN ONNO CH3OH85%ONC OHNNO CH3OPh CO2Et NaOCl-4-PPNO (0.25eq)6 mol% catal. Ph CO2EtO NH3MeOH100oC95-97% e.e. 56% yield+13% trans isomerPh NH2NH2OHO Ba(OH)2H2SO4 Ph OHNH2OHO3.3 烯烃的不对称双羟基化反应在 1912 年 Hoffmann 就发现，四氧化锇能有效地与烯烃加成，在有其它氧化剂的存在下将烯烃全部转化为顺式的双羟基化合物，这是在有机反应中选择性最高
30、和最有效的反应之一。 由于在这个反应中加入叔胺能够极大地加速反应，因此 Hentges 和 Sharpless 在1979 年通过加入手性叔胺化合物，L-2-(2-薄荷基)- 吡啶，首次实现了 OsO4 催化的烯烃不对称双羟基化反应, 但 e.e.值只有 318。考虑到 e.e.值很低可能是由于四氧化锇与简单的手性叔胺生成的配合物不稳定，因此在手性叔胺中引入另外一个氧原子或者氮原子，做成二齿配体，与锇原子生成稳定的螯合物。这样，在第一个烯烃不对称双羟基化反应之后，Narasaka, Snyder, Tomioka, Hirama 和Corey 等研究小组相继报道了用手性二齿叔胺配体的烯烃不对称
31、双羟基化反应, 得到的对映体选择性有了极大的提高。表 烯烃不对称双羟基化反应中使用的配体及效果配体 合成者，时间 E. e. 参考文献N Sharpless， 1979318NAcONCH3O Sharpless，1980 25.5 83.2% OOHNap NNNarasaka, 1986 90%N(CH3)2N(CH3)2Snyder, 1986 3486N NArAr ArAr Tomioka, 1987 90%N NHHR RHirama, 1989 7997Ph PhNHHN Corey, 1989 90%但这些不对称双羟基化反应所使用的四氧化锇是等当量的， ，由于四氧化锇剧毒而且昂
32、贵，很多手性二胺配体不容易制备，所以这些反应在工业上应用价值不大。1988 年，Sharpless 报道了使用催化量的OsO4，金鸡纳碱为手性配体的不对称双羟基化反应，得到了高收率高对映选择性的产物，使该反应有了突破性的进展。该催化体系使用 0.2-0.4 mol 的 OsO4，金鸡纳生物碱酯为手性配体，NMO（N-甲基吗呤N氧化物）为第二氧化剂，丙酮和水混合溶剂中进行。RsRLRMHHO OHHO OHNHHArRONHHArRODHQD-OAcDHQ-OAc1. 0.2 - 0.4% OsO42. Acetone-H2OOHHORL HRs RMHO OHRL HRMRs一一 80 - 9
33、5%e. e. 20 - 88%R = 一一一一一表 四氧化锇催化不对称双羟基化Entry 烯烃 配体 E.e. 构型 时间1 DHQD-CLBDHQD- CLBDHQ- CLB626053.6R-(-)R-(-)S-(+)3772 DHQD- CLBDHQ- CLB6555.4R,R-(-)S,S-(+)5123 DHQD- CLB33 R-(-) 1.54 DHQD- CLB46 R-(+) 15 OAc DHQD- CLB76 R-(+) 76 DHQD- CLB65 (-) 37 DHQD- CLB20 R,R-(+) 178 DHQD- CLBDHQD- CLBDHQ- CLB888
34、578.5R,R-(+)R,R-(+)S,S-(-)71517二氢奎尼定的对氯苯甲酸酯（DHQD-CLB）以及它的非对映异构体二氢奎宁对氯苯甲酸酯（DHQ-CLB ）能够产生高光学纯度，旋光方向相反的光学异构体。对芳香烃取代的烯烃光学选择性要好一些，但对二烷基取代的烯烃，尤其是顺式或者环状烯烃，对映选择性较差。但将烯烃缓慢地加入到反应体系中，可以提高 ee 值，而且反应也有所加快。因此 Sharpless 提出了如下的反应机理：OO RR1OOOL*sOO RR1OOOL*OOOsO OOL*O OO RR1OOssOOR1RL*R R1H2OROHR1HOH2OROHR1HO一一一一一一一一
35、一一 一一一一一一一一一一R R1A图 双羟基化反应机理四氧化锇与烯烃经还原加成的六价单加成产物 A，此时锇已被还原为六价，再被第二氧化剂氧化为八价单加成物，水解得到双二醇和四氧化锇配合物，后者再与烯烃反应回到 A，此循环为第一循环。在此循环中，手性配体始终没有离开金属锇，因而所得的双二醇是高对映选择性的；在第二循环中，氧化后的单加成产物再与烯烃反应生成双加成产物，手性配体从金属原子锇上被替换出来，因而水解出来的双二醇具有低的对映选择性。如果烯烃缓慢加入，第二循环产物减少，因而 ee 值增加。如果使用一个更弱第二氧化剂 铁氰化钾（K 3Fe(CN)6） ，则第二个循环可以排除，因为此时水解的速
36、度大于六价单加成产物 A 氧化为八价单加成物的速度，八价单加成物的浓度很小，不会再与烯烃反应生成双加成产物，ee 值也会提高。使用铁氰化钾还不会氧化过头，价铬也更便宜。使用铁氰化钾作第二氧化剂的方法是由 Minato, Yamamoto 和 Tsuji最开始发现的，后来 Sharpless 也使用这种方法，使反应的对映选择性得到了很大的提高。如表所示。表 在不同催化条件下手性配体 DHQD-CLB 诱导出的烯烃不对称双羟基化反应的 ee 值 NMO编号 烯烃 e. e. %（慢加）e. e. % (不慢加)e. e. % K3Fe(CN)6（不慢加）60 56 7395 78 9986 65
37、91OAc 79 76 91CO2Me 86 60 9569 20 74Sharpless 组开发的下列双齿配体 (DHQD)2PHAL 和它的非对映体(DHQ)2PHAL 在不对称双羟基化反应中具有非常高的效率，能够控制从烯烃的 -或者 -面进攻。(DHQ) 2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 以及锇酸钾 K2OsO2(OH)4 的混合物被称作 AD-mix-，被用于从烯烃的 -面进攻，相应的(DHQD) 2PHAL 等的混合物为 AD-mix-, 现在 AD-mix- 和 AD-mix- 都能够在市场上买到。NNOCH3NNNNH3COOO(DHQD)2PHAL使用 AD-mi
38、x- 或者 AD-mix- 试剂，能够使很多烯烃发生不对称双羟基化反应。例如，使用 AD-mix- 试剂可以用来合成治疗心血管病的药物心得安（2S-propranolol ） 。OAD-mix-O OHOHMeC(OMe)3, AcBrthen K2CO3, MeOH91% e. e.O Oi-PrNH2H2O O OHHN心得安不对称双羟基化与 Sharpless 的环氧化相比较，具有如下一些优点：1 底物的适用性广，不限于含某些官能团的烯烃。2 由于配体的加速作用，只要及少量的锇催化剂（五万分之一） 。3 两个易得的金鸡纳生物碱的非对映异构体（奎宁和奎尼定）可以实现对映体的选择，生物碱还可
39、以回收。4 对空气和水不敏感，高浓度下得到的结果更好，由于操作简单，反应容易放大到任何规模。3.4 烯烃的不对称氨羟基化反应许多具有重要生理活性的化合物都有一个 氨基醇结构。如果能够直接将烯烃不对称氨基羟基化，一下子引入两个杂原子，将是最简单的途径。虽然锇和铂催化的烯烃氨基羟基化反应已有了 20 年，到 1996 年才由 Sharpless 小组成功地探索出了不对称反应的方法。R1 R2 R1 R2NHXOH + R1R2OHNHXXNClNa4 mol% K2OsO2(OH)45 mol% (DHQ)2PHALROH/H2O 1:10oC or rt X = Ts, Ms, Cbz, Boc
40、, Teoc, Ac, HetPh OMeO cat K2OsO2(OH)4CH3CN-H2O(DHQ)2PHALN- Na+ClTsPh OMeONHTsOHcat K2OsO2(OH)4N- Na+ClTsCH3CN-H2O(DHQD)2PHALPh OMeONHTsOHCOOMe COOMeNHTsOH 74% e.e.MeOOC COOMe MeOOC COOMeNHTsOH 77% e.e.Ph Ph Ph PhNHTsOH 62% e.e.PhPh PhPhNHTsOH33% e.e.合成紫杉醇的侧链：4% K2OsO2(OH)4N- Na+ClMeO2SPh OMeOMeSO2HNOHPh OMeO 3eq5% (DHQ)2PHAL, n-PrOH/H2OH 1:1rt, 3h Yield 65%, e. e. 95%机理OsNOOXONXRROsNOO XOOsOO ONXRRLOsOONX RRNORR XIIIIVIIIH2OHO NHXRR h1RRLa1NClXLORRa2L H2OHO NHXRR一一一一 一一一一第一循环为高对映选择性的过程，第二循环为对映选择性低的过程。水解一步越快，则越容易按第一循环进行。X 为甲基时更易水解，所以 X 为甲基取代的比 X 为对甲苯磺酰基的有更高的对映体选择性。
