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7、 男 ， 主任医师 ， 教授 ， 博士学位 ， 博士生导师 ， 研究方向为小儿胃肠道外科疾病和实体肿瘤 ， 电子信箱 wmclzr yahoo com cn。DOI: 103969/j issn1003 515X201223003神经母细胞瘤的临床诊断与治疗李 仲 荣(温州医学院附属第二医院育英儿童医院小儿外科，浙江温州 325027)Clinical Diagnosis and Treatment of NeuroblastomaLI Zhong rong(Department of Pediatric Surgery，the Second Affiliated Hospital and Y
8、uying Childrens Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou325027，Zhejiang Province，China)摘要 : 神经母细胞瘤目前仍是最主要威胁小儿生命的恶性实体肿瘤之一 ， 其治疗方法尚未统一 ， 治疗效果尚待提高 。现总结现今神经母细胞瘤的诊断标准 ， 包括病理分类 、临床诊断和分期 、早期诊断等问题 ， 并对治疗原则和各种治疗方法进行简要探讨 ， 以期指导临床 。实用儿科临床杂志 ， 2012， 27( 23) : 1781 1784关键词 : 神经母细胞瘤;诊断;治疗中图分类号 : R729 文献标识码 : A
9、 文章编号 : 1003 515X( 2012) 23 1781 04神经母细胞瘤 ( NB) 是小儿最常见的恶性实体肿瘤之一 ， 虽然近年来 NB 的诊断方法和治疗有一定进展 ， 对影响预后因素的认识亦有所提高 ， 但该病病死率仍较高 ，尤其是高危型 NB， 仍是最主要威胁小儿生命和健康的恶性实体肿瘤之一 。早期 、准确的诊断及恰当的治疗是提高 NB 疗效的关键 ， 现就目前有关 NB 诊断和治疗方面的现状进行简要介绍 。1 NB 的诊断11 病理分类 NB 的病理分类主要根据肿瘤组织中细胞的分化程度及瘤细胞质内颗粒的多少及神经纤维丝的有无 ， 将瘤细胞分为 4 种类型 : 未分化神经母细胞
10、 、低分化神经母细胞 、中分化神经母细胞 、高分化神经母细胞 。一般认为由未分化或低分化神经母细胞组成的肿瘤为NB， 由中分化或高分化神经母细胞组成的肿瘤为神经节母细胞瘤 ， 而肿瘤由成熟分化的良性神经节细胞组成则称为神经节细胞瘤 。现行的国际 NB 病理学分类采纳的是 Shimada 1984 年提出的原始分类系统 ， 并于 1999 年确定 、2003 年修订 。按新的国际 NB 病理学分类 ( Interna-tional Neuroblastoma Pathology Classification， INPC) ， 首先根据肿瘤细胞中雪旺基质多少将 NB 进行分型 ， 肿瘤细胞中雪旺基
11、质 0 或 50%为 NB， 极少部分为神经节母细胞瘤 ; 雪旺基质 50%为神经节母细胞瘤和神经节细胞瘤 。再根据细胞分化 、小儿发病年龄 、瘤细胞分裂情况 核分裂 -碎裂指数 ( MKI) ， 进一步将 NB 分为 ( 1) 组织结构不良型 ( UH) : 未分化型肿瘤 、任何 MKI、任何年龄 ; 低分化型肿瘤 、MKI4%、任何年龄 ， 或任何 MKI、年龄 1. 5 岁 ; 分化型肿瘤 、任何 MKI、年龄 5 岁 ， 或 MKI4%、年龄 15 岁 ， 或 MKI2%、年龄 15 50 岁 。( 2)组织结构良好型 ( FH) : 低分化型肿瘤 、MKI 4%、年龄 1. 5 岁
12、; 分化型肿瘤 、MKI 4%、年龄 1 5 岁 ， 或1871第 27 卷第 23 期 2012 年 12 月 J Appl Clin Pediatr， Vol27 No23， Dec2012MKI 2%、年龄 15 50 岁 。12 临床诊断 NB 的临床诊断可根据临床表现基本确定 ， 尿香草扁桃酸 ( VMA) 、高香草酸 ( HVA) 显著增高时诊断可确立无疑 。NB 的确诊条件包括 : ( 1) 具有符合 NB特征的临床症状 、体征和肿瘤病灶 : 诊断为 NB 者必须查明原发病灶 、转移灶及病变受累范围 。对可疑原发灶部位酌情进行 B 超 、CT 或 MRI 等检查 ; 对转移灶必须
13、行骨髓检查查找 NB 细胞 ， 骨骼可疑侵犯部位行 X 线或 CT 检查 、131I、123I 或99mTc放射性核素扫描等 。( 2) 肿瘤穿刺或手术探查获取肿瘤组织 : 病理检查发现有确定无疑的小圆形 NB 细胞 ， 并呈菊花团状聚集 ; 或骨髓穿刺活检中存在神经母细胞聚集成菊花团状结构 。鉴于 NB 细胞形态有时难以与其他小圆形细胞肿瘤及各型白血病区分 ， 尽可能行免疫组织化学和流式细胞术进行鉴定 。( 3) 生物学特性检测 : 24 h 尿儿茶酚胺代谢产物 VMA 和 ( 或 ) HVA显著增高 。由于婴幼儿尿液收集较困难 ， 可随机采尿测定肌酐 、VMA 和 HVA， 计算尿中每毫克
14、肌酐含 VMA 和HVA 微克数 ( gmg1) 1。一般认为小儿每毫克肌酐中 VMA 不超过 10 g， HVA 不超过 20 g。13 临床分期 1988 年 Brodeur 在研究 Evans 分期标准的基础上提出国际 NB 临床分期标准 ( International Neuro-blastoma Staging System， INSS) 。1993 年 Brodeur 又 对1988 年标准进行修改 、补充 ， 使之更加合理 、科学 。目前INSS 临床分期仍被广泛采用 。为显示与原分类法的区分 ， 常以小写阿拉伯数字表示期数 。在该分期中 ， 中线定义为脊柱 ， 起源于一侧的肿瘤
15、 ， 并越过中线表示肿瘤浸润或越过脊柱对侧 ; 如证明腹腔肿瘤向上扩散即转移到胸腔 ， 则归类到国际 NB 3 期 。4s 期的骨髓转移是指轻微受累 ， 即恶性肿瘤细胞在骨髓活检或骨髓穿刺中小于所有有核细胞的 10%， 骨髓碘苄胍 ( MIBG) 法扫描必须阴性 ，而更广泛的骨髓受累应考虑为 4 期 。美国儿童肿瘤协作组 ( Children s Oncology Group，COG) 根据 NB 预后情况 ， 结合有关临床因素与生物学因素 ， 如 INSS 分期 、患儿年龄 、MYCN 基因扩增情况 、DNA指数 ( DI， 倍体数 ) 和肿瘤组织病理学 ， 将 NB 病例分为低危组 、中危
16、组 、高危组 2， 见表 1。这一分组法显示每个小组具有一个独特的复发风险因素 ， 目前已逐渐被国际上采用 ， 作为 NB 治疗方案选择 、预后判断的重要个体化分类体系 3。14 早期诊断 随着产前检查技术的提高及新生儿期腹部超声检查的普及 ， 胎儿期和新生儿期 NB 的发现率逐渐增高 ， 这些发现的肿瘤往往属于 1 期 4。早期发现 、早期干预对提高 NB 生存率有极其重要的意义 。但新生儿期肾上腺肿块的诊断 ， 需与产伤所致的肾上腺出血或血肿相区别 。与肾上腺区血肿比较 ， NB 边界较为规整 ， 超声检查可见肿块内有血流信号 、增强 CT 后肿块内有强化 、尿 VMA 测定血肿病例均正常
17、而 NB 患儿部分升高 5。如鉴别困难 ， 可短期随访 3 4 周 ， 观察肾上腺肿块变化情况 ， 以利于鉴别诊断 ， 而短期延期治疗并不影响肿瘤患儿的治疗效果及预后 。表 1 美国儿童肿瘤协作组 ( COG) NB 风险分组 2危险度 INSS 分期 年龄 /d MYCN 扩增状态 DI Shimada 分型低危组 1 任意 任意 任意 任意低危组 2A/2B 任意 不扩增 任意 任意高危组 2A/2B 任意 扩增 任意 任意中危组 3 547 不扩增 任意 任意中危组 3 547 不扩增 任意 FH高危组 3 任意 扩增 任意 任意高危组 3 547 不扩增 任意 UH高危组 4 365
18、扩增 任意 任意中危组 4 365 不扩增 任意 任意高危组 4 365 547 扩增 任意 任意高危组 4 365 547 任意 1 任意高危组 4 365 547 任意 任意 UH高危组 4 365 547 不扩增 1 FH高危组 4 547 任意 任意 任意低危组 4s 365 不扩增 1 FH中危组 4s 365 不扩增 1 任意中危组 4s 365 不扩增 任意 FH高危组 4s 365 扩增 任意 任意FH: 预后良好型 : UH: 预后不良型鉴于 NB 早期诊断 、早期治疗对改善预后的重要意义 ， 日本学者应用尿布或尿渗透试纸对小婴儿进行 NB 早期筛选 VMA 和 HVA， 检
19、出率可高达 95% 6。加拿大和德国也进行 NB 的筛查研究工作 ， 显示在 1 岁内筛查出的NB 具有良好的病理结构类型 ， 筛查使发病率增高 1 倍 ，筛查出的患儿预后良好 ， 但目前在临床上很少能筛查出预后不良的较大年龄患儿 7-8。近年强调 6 月龄以下婴幼儿普检阴性者仍可发生 NB， 可在 12 18 月龄重复普检 9。2 NB 的治疗21 治疗原则 NB 治疗方案较为繁复 ， 且仍在不断探索和完善中 ， 对每个患者 ， 目前尚无统一的规范方案和具体措施 。目前主要根据 INSS 临床分期和 COG 风险分组情况确定 NB 的治疗原则 。随着综合治疗方案的不断发展 ， INSS 临床
20、分期 1 期和 2 期或 COG 风险分组低危组和中危组 NB 的预后已有明显改善 ， 如何治疗 3 期和 4 期肿瘤或高危组病例是从根本上改善 NB 治疗结果的关键 。211 根据 INSS 临床分期的治疗原则 1 期 : 完整切除的原发肿瘤 ， 一般无需进一步治疗 。腹膜后肿瘤如包膜完整 ， 与周围组织无浸润 ， 可完全切除者 ， 治愈率可达100%; 但如肿瘤虽局限 ， 但与周围组织有黏连 ， 很难判定肿瘤细胞已完全切除 ， 故有学者主张术后应行短期化疗 10。2 期 : 对组织结构良好 、无淋巴结转移 ， 完整切除的原发肿瘤 ， 可不予其他治疗 ; 而对组织结构不良 、肿瘤未能完全切除
21、或淋巴结检查阳性者 ， 手术切除后应常规化疗 12 个月 ， 必要时还需行局部放疗 。3 期 : 肿瘤完整切除者 ， 根据组织结构 、淋巴结浸润结果 ， 需要进行术后放疗和 18 个月化疗 。而肿瘤未完全切除 ， 术后化疗 3 6个月后仍有肿瘤残留标记物 VMA 或 HVA 高于正常 ， 或发现淋巴结增大 ， 需进行二次手术或二次探查 ， 行肿瘤再2871第 27 卷第 23 期 2012 年 12 月 J Appl Clin Pediatr， Vol27 No23， Dec2012切除及常规区域淋巴结清扫 ， 术后化疗 18 个月 。部分患者腹膜后肿瘤巨大判断不能切除者 ， 应术前化疗后再行
22、延期手术 。4 期 : 确诊后先进行 3 6 个月的化疗 ， 待原发肿瘤缩小 、转移病灶消失后再行延期手术切除原发肿瘤 ，术后化疗 18 个月 ， 同时进行放疗 。4s 期 : 原发肿瘤切除 ，术后根据转移灶和肿瘤组织结构情况 ， 决定是否给予化疗 ， 放疗应慎用 。强调 1 岁以下 1 期肿瘤可能自然消退 ，主张应密切随访 ， 避免过激治疗 。212 根据 COG 风险分组的治疗原则 基本要求是具备上述分组条件 ， 但我国部分医院目前尚难达到 。低危组治疗原则为单纯手术切除 ， 但有些患者应采取手术联合 6 12 周化疗 ， 如 INSS 1 期 、2A/2B 期患者 ， 局部 NB 残留或
23、诊断时有生命或器官威胁症状 ， 或少数肿瘤复发者 ;4s 期肿瘤体积较大或广泛性肝大转移者 。中危组应采取手术切除 、采用中等剂量及多种药物联合化疗 12 24周 。高危组由于肿瘤恶性度高 、病变广泛及存在微小残留病灶 ， 尽管大部分对化疗有反应 ， 经过超大剂量联合化疗及清髓治疗 ， 完全缓解率有一定改进 ， 但与低危组 、中危组比较 ， 其缓解率和缓解期仍较低 ， 只有 30% 40% 的长期生存率 ， 故高危组需要制定长期的综合治疗计划 。高危组 NB 治疗主要包括 4 个方面 : 诱导化疗 、局部控制 、清髓巩固治疗和生物制剂治疗 。标准诱导化疗由蒽环类抗生素 、烷基化物 、铂类化合物
24、及拓扑异构酶抑制剂相结合 ， 加大化疗剂量强度可改善首次肿瘤反应率 。实现局部控制主要是在原发肿瘤部位通过积极的手术切除和外部放射联合治疗 ， 切除原发肿瘤和巨大的转移性病灶通常是治愈所需 。初步诱导化疗后延期手术切除 ， 可提高原发肿瘤切除率 ， 改善整体生存期限 ， 最大限度地减少因手术切除所致的术中及术后并发症 。清髓巩固化疗的患者经过骨髓移植可改善高危组 NB 的预后 。据报道 ， 维 A酸 、神经节苷脂的单克隆抗体 、巨噬细胞集落刺激因子和IL-2 等生物学治疗在降低生存率和肿瘤复发方面具有一定疗效 5， 11-12。22 治疗方法221 手术治疗 外科手术原则是尽可能切除肿瘤 ，
25、清除转移淋巴结 ， 必要时切除受累器官 。对能进行外科手术者 ， 要尽量进行手术治疗 。近来有报道利用腹腔镜进行腹膜后 NB 活检及小型肿瘤的切除 ， 达到预期手术效果 ， 但对较大型 NB 的腹腔镜手术切除需谨慎对待 13。近年来 ， 国内外许多学者强调术前化疗后的延期手术和二次手术治疗 NB。延期手术指征为临床表现典型而原发肿瘤不能一期切除的 NB 12， 手术时机一般在原发肿瘤经一段时间化疗后明显缩小并处于稳定状态 ， VMA 降低 ， 患儿全身情况较好 ， 多为术前化疗 2 6 个月 。二次手术指征为肿瘤性质不明确 、第一次术中活检病理确诊为 NB 而不能一期切除者 ; 临床判断有一期
26、切除可能但实际手术中不能完全切除 、化疗或局部放疗后仍提示有肿瘤残余者 ; 肿瘤部分切除 、化疗或放疗后肿瘤消失 ， 但影像学检查提示区域淋巴结大 、尿 VMA 持续增高者 。222 化疗 化疗药物常用卡铂 ( CBP) 或顺铂 ( DDP) 、环磷酰胺 ( CTX) 或异环磷酰胺 ( IFO) 、柔红霉素 ( DNR)或多柔比星 ( ADM) 、依托泊苷 ( VP-16) 或替尼泊苷 ( VM-26) 和长春新碱 ( VCR) 等 ， 每种药物均应保持低累计剂量以减轻远期不良反应 。化疗方案众多 ， 常用方案为 ( 1)CTX + ADM: CTX 150 mgm2d1第 1 7 天口服或静
27、脉注射 ， ADM 35 mgm2d1第 8 天静脉注射 。每 3 4 周重复 1 个疗程 ， 共 5 个疗程 。( 2) VP-16 + DDP: VP-16150 mgm2第 3 天静脉滴注 ， DDP 90 mgm2第 1 天静脉滴注 ， 每 3 4 周重复 1 个疗程 。( 3) OPEC: VCR 1 5mgm2第 1 天静脉注射 ， CTX 600 mgm2第 1 天静脉注射 ， DDP 100 mgm2第 2 天静脉注射 ， VP-16 ( 或VM26) 150 mgm2第 4 天静脉滴注 。( 4) N-4-SE: VCR0 05 mgkg1第 1、2 天静脉滴注各 1 次 ，
28、 CTX 20 80 mgkg1第 1、2 天静脉滴注各 1 次 ， ADM 15 mgm2第 1、2 天静脉滴注各 1 次 ， 氟尿嘧啶 10 mgkg1第 3、8及 9 天静脉滴注各 1 次 ， 阿糖胞苷 3 mgkg1第 3、8 及 9天静脉滴注各 1 次 。每 3 4 周重复 1 个疗程 。( 1) 和( 2) 适用于 2A、2B 期 ; ( 3) 和 ( 4) 适用于 3 期 、4 期或高危组 。钟晓丹等 14报道采用 N5 与 N6 方案术前化疗 3 4个疗程 ， 肿瘤明显缩小后再进行延期手术 。223 放疗 NB 对放疗敏感 ， 作用仅次于手术和化疗 。放疗主要用于不能完全切除的
29、局限化肿瘤和化疗不能完全控制的肿瘤 ， 及对不能手术切除的肿瘤所引起的疼痛或器官功能异常进行姑息治疗 。由于放疗的致癌作用及其他不良反应 ， 临床上对 4s 期患儿常不使用 。为提高放疗效果 ， 减少不良反应 ， 应用靶向放疗对肿瘤细胞进行特异性治疗和杀灭是近来的进展 15。肿瘤靶向治疗分为器官靶向治疗及分子靶向治疗 。MIBG 法是利用123I 或131I标记的 MIBG 与去甲肾上腺素的相似性 ， 使其被 NB 瘤细胞所摄取 ， 从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用 。神经节苷脂法是利用神经节苷脂对 NB 有特异性识别作用 ， 制成的神经节苷脂单克隆抗体与131I 放射性核素相结合 ， 以提高对瘤
30、细胞杀伤的特异性 。224 造血干细胞移植 主要包括自体骨髓移植 、自体外周血干细胞移植 ( PBSCT) 、脐血干细胞移植及异体骨髓移植 。目前主要应用于难治性 NB， 在大剂量强化疗方案的基础上应用造血干细胞移植的方法 ， 以重建造血和免疫功能 ， 提高肿瘤患者的无瘤生存率 。美国 COG 资料显示 PBSCT 与异基因造血干细胞移植的远期疗效一致 ，其原因是自体移植复发率高但移植相关并发症少 ， 而异基因移植复发率低但移植相关并发症多 2。廉红云等 16报道了以 CEM( CBP + VP-16 + 马法兰 ) 为预处理方案的PBSCT 治疗 20 例 期 NB 的治疗效果 ， 显示 P
31、BSCT 对移植前达到完全缓解的 期 NB 患儿有较好疗效 ， 对部分缓解期患儿可提高缓解率 。225 其他治疗 近年来 ， 为提高 NB 疗效 ， 一直在寻找3871第 27 卷第 23 期 2012 年 12 月 J Appl Clin Pediatr， Vol27 No23， Dec2012新的治疗方法 ， 以期取得突破性进展 。这些研究包括诱导分化治疗 、免疫生物学治疗 、基因治疗及血管形成抑制因子等 ， 其中的部分治疗已进入临床试验阶段 ， 但真正进入临床应用尚在期待中 。参考文献 : 1 常会波 ， 保 睿 ， 叶 辉 ， 等 库仑阵列电化学测定尿儿茶酚胺代谢物方法的建立及其在神经
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39、ji Hospital，Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，Hubei Province，China)摘要 : 肾母细胞瘤是儿童最常见的原发性肾脏恶性肿瘤 。完整切除肿瘤和精确判断肿瘤扩散程度是决定肿瘤准确分期和后续治疗的关键 。保留肾单位手术治疗双侧肾母细胞瘤安全且有效 。双侧肾母细胞瘤 、肿瘤并下腔静脉和心房瘤栓以及术前影像学检查容积大于 1 000 mL 的肿瘤 ， 接受新辅助化疗后再手术 ， 可降低手术并发症的风险 。肾母细胞瘤新的治疗方案是在细化危险分
40、层系统的基础上 ， 进行个体化治疗 ， 以保持较高治愈率 ， 进一步降低化疗和放疗的毒性作用 。实用儿科临床杂志 ， 2012， 27( 23) : 1784 1787关键词 : 肾母细胞瘤;保留肾单位手术;危险分层中图分类号 : R729 文献标识码 : A 文章编号 : 1003 515X( 2012) 23 1784 04肾母细胞瘤是儿童常见的腹部恶性肿瘤 ， 高居儿童腹部肿瘤的第 2 位 ， 小儿整体恶性肿瘤的第 5 位 。在所有儿童恶性肿瘤中 ， 肾母细胞瘤发病率约为 6%， 95% 以上的儿童肾脏肿瘤为肾母细胞瘤 ， 约 75% 的肾母细胞瘤发生在 5 岁前 ， 2 3 岁是其发病
41、高峰年龄 1。男女发病率相当 ， 但女童发病年龄偏大 ， 尽管男女发病年龄无统计学差异 ， 但仍反映出女童发病年龄偏大的趋势 2。肾母细胞瘤病理组织类型有 2 种 : 预后良好型和预后不良型 。预后不良型是指未分化或间变性肾母细胞瘤 ， 约占肾母细胞瘤的 5%， 多见于年龄较大儿童 ， 5 岁者最常见 3。高达 12%的肾母细胞瘤并有其他先天性异常 ， 常见的有睾丸下降不全 、尿道下裂 、偏身肥大 、虹膜缺如等 4。肾母细胞瘤生存率曾经低于 30%， 现已大于 90%。外科医师在治疗过程中扮演重要角色 ， 其主要责任是完全切除原发肿瘤 ， 不要有遗留 ， 并准确判断肿瘤扩散程度 ， 特别要仔细
42、观察淋巴结是否受累 。细致的手术 ， 准确判断肿瘤分期 ， 决定患者后续治疗方案 。1 极低危预后良好型肾母细胞瘤以肾母细胞瘤组织学类型和分期作为复发危险因素的分层系统 ， 已经不再适合所有病例 ， 儿童肿瘤协作组( Childrens Oncology Group， COG) 认为 ， 新危险分层系统还应该包括诊断时患者年龄 、肿瘤质量 、对治疗组织学反应 ， 染色体 1p 和 16q 等位基因状态 ， 即是否有杂合性缺失 。2 岁以下儿童 ， 肿瘤组织学预后良好型 ， 单侧 ， 期 ，肿瘤重量低于 550 g 的肾母细胞瘤 ， 是极低危复发病例 5。过去认为对其进行辅助化疗的危害 ， 甚至可能大4871第 27 卷第 23 期 2012 年 12 月 J Appl Clin Pediatr， Vol27 No23， Dec2012
