1、文件名称： 设备清洁验证管理规程文件编号： 页码：1 / 7起草人： 审核人： 批准人：日 期： 日 期： 日 期：分发部门：行政部、质量保证部、质量控制部、生产管理部、设备工程部、口服固体制剂车间生效日期：1.目的：建 立 设 备 清 洗 验 证 管 理 规 程 ， 以 规 范 设 备 清 洗 的 验 证 工 作 。2.范围：本规程适用于安 装 试 用 前 后 设 备 、 大 修 后 设 备 、 全 部 生 产 完 成 后 设 备 清 洁 的 验证 。3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。4.依据：药品生产质量管理规范 （2010 年版）附录：确认与验证5.
2、程序5.1 清洁验证定义有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1 清洁验证注意事项清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。5.1.2 清洁验证的一般要求清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染；为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认
3、；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物；对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必文件名称： 设备清洁验证管理规程文件编号： 页码：2 / 7须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素；清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间” ）设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间” ）当采用阶段性生产组织方式时，应当
4、综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产周期）5.2 清洁验证流程清洁验证前提条件清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数范围完成风险评估（包括关键操作、设备、物料包括活性成分、试剂、辅料、清洁剂以及其他可能影响到清洁效果的参数） ；分析方法经过验证；取样方法及取样回收率已经验证和批准；文件名称： 设备清洁验证管理规程文件编号： 页码：3 / 7验证方案已经批准，其中包括接受标准5.3 清洁验证设备5.3.1 制粒、整粒、提升转料、干燥设备5.3.2 混料设备5.3.3 压片设备、包衣设备5.3.4 直接接触药品的内包装设备5.3.5 直接接触药品的容
5、器5.3.6 其他与产品直接接触的设备5.4 清洁验证的步骤5.4.1 产品分组在对设备进行清洁验证前，首先应依据该设备用来生产的产品进行分组。5.4.1.1 产品分组的原则5.4.1.1.1 在清洁溶剂中具有类似的溶解特性5.4.1.1.2 类似的管理方法和危险水平5.4.1.1.3 使用类似的生产设备5.4.1.2 对具有以上相似性的产品，可将其设为同一组，并依照此原则对所有产品进行分组，而同一组的产品，其生产设备清洗，采取同样的清洁方法。5.4.1.3 在使用同样清洁方法的同一组产品中，选择一个产品作为验证参照物；验证参照物的选择应基于产品中活性成分的溶解性、基于各品种活性成分的毒性数据
6、（LD50）计算标准、产品生产后设备的清洁难易程度进行综合评估，选择风险系数最大的。5.4.1.4 当生产线引入新产品时，需再次进行评估，根据评估结果，确定是否需要进行清洁再验证。5.4.2 设备分组5.4.2.1 以下情况可分为一组相同的几何形状，相同的特性，设备材料的构成相同或相似，尺寸接近，所生产的产品相同或相似。5.4.2.2 对同一组设备，选择相对最难清洁的一台设备进行清洁验证，最难清洁的设备可文件名称： 设备清洁验证管理规程文件编号： 页码：4 / 7考虑直接接触药品部位的几何形状最复杂，设备表面存在的死角最多等因素。5.4.3 分析方法验证5.4.3.1 检验方法应经过验证，具体
7、验证方法参照分析方法验证管理规程 。5.4.3.2 取样方法应经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。取样回收率一般不得低于 50%，多次取样回收率的 RSD 不大于 20%。5.4.3.3 取样方法及取样位置5.4.3.3.1 棉签取样法：取样棉签应不易脱落纤维，能很好被清洗剂所湿润，不对清洁验证的检测产生影响，且有一定的机械强度和韧性，能对设备表面产生一定的压力和摩擦力。取样时用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭指定的区域面积，适用于各种机械表面残留物的测定，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易被固体残留物沾污的地方作为清洗的验证关键点，取样面积一般为 25cm2/棉签，固体口服
8、制剂生产所用的设备，如压片设备、包衣设备、制粒设备、干燥设备、颗粒内包装设备等，一般采用棉签法。5.4.3.3.2 取样点的设置、取样工具：必要时绘制取样部位图，取样点的设置应是最难清洁的部位，一般来讲，可选择清洁的死角、表面不光滑的地方、几何形状最复杂的地方等；验证方案中，应详细列出各取样位置以及选择理由；取样工具（包括尺寸大小）应明确进行规定，必要时取样工具应进行灭菌处理。5.5 清洁验证化学可接收标准5.5.1 基于毒性数据（LD50）标准最大允许残留量：650.710LDBSMACFMAC:最大允许残留量，mgLD50 :清洗前产品，mg/kg0.0005:是个经验值，来源于 Layt
9、on 开发的动物模型70：成年人的平均重量，kgBS:清洗后产品的量小批重量，用 grams 表示。MDD:清洗后产品的最大日剂量,用 grams 表示。SF:对于药品，安全因子为 1000文件名称： 设备清洁验证管理规程文件编号： 页码：5 / 75.5.2 每棉签（25cm 2）最大允许量 LS：2105SMACLcmELS: 25cm2的接受限度 g/25 cm 2MAC:最大允许残留量，mgS:产品的共用面积，cm 225cm2 :每个棉签的擦拭面积。E：取样回收率5.6 紫外分光光度法：以稀释剂为空白，以棉签的稀释液为样品在紫外可见光波长范围内某一波长处测定吸收度，A 样0.05ab
10、s。具体的波长根据测试的活性物质性质而定，若清洁验证的产品质量标准中明确规定了该活性物质的检测波长，则采用该波长作为测试波长；若质量标准中未规定测试波长，则采用扫描的方法在不同波长处测试吸收值，将最大吸收值时的波长作为测试波长。5.7 清洁验证微生物可接受标准5.7.1 检验方法为菌落计数法（CFU） 。微生物检验的取样位置应为微生物的可能最差区域，可选择较难靠近的地方以及可收集水的的排水区域等，微生物和化学取样应在不同区域进行。5.7.2 棉签可接受标准：50CFU/棉签5.8 接受标准为目测无可见异物。属于半定量标准，是限度标准的补充。5.9 清洁验证设定可接受标准时，应当根据所涉及的物料
11、，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。目视检查是一个很重要的标准，但不能作为单一可接受标准使用，必须配合其他可接受标准使用。5.10 清洁时限和清洁有效期的确定5.10.1 清洁时限在清洁验证时，应同时验证生产结束至开始清洁的时间间隔，以评估此时间对清洁效果的影响。5.10.2 清洁有效期文件名称： 设备清洁验证管理规程文件编号： 页码：6 / 7已清洁设备用于下次生产的最长存放时间，一般在清洁完成后，每间隔一定时间在清洁验证取样的另外一处类似最难清洗部位采用棉签法取样进行微生物限度检查，直至微生物限度检查接近清洁验证的微生物限度可接受标准，即为清洁的有效期限，清洁有效期验证
12、应连续 3 次以上。5.11 验证报告当清洁验证结束后，要由验证小组成员对验证结果进行总结、评价、整理后得出结论，并行成验证报告，经质量负责人批准后执行。5.12 清洁验证注意事项5.12.1 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。5.12.2 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。5.12.3 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。5.12.4 设定可接受标准时，应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应，即计算限度时，表面积应当考虑所有与产品直接接触
13、的设备表面积之和。5.12.5 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等） ，对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。5.13 再验证周期一般清洁验证的再验证周期为 2 年，存在下列变更时，需要进行设备清洁的再验证：5.13.1 清洁程序有重要修改5.13.2 生产的产品改变，现有清洁程序可能对之不适用，需要重新验证5.13.3 设备形状有重大变更5.13.4 规定配制的清洁剂浓度或品种发生改变6.附件文件名称： 设备清洁验证管理规程文件编号： 页码：7 / 7无7.相关记录无8.相关文件无9.修订历史版本号 修订日期 修订原因及内容 变更控制号00 NA 新订 NA
