1、1 临床科研设计 一、 原则： 1.随机 randomization 化： 包括 随机抽样 （ 待研究 目标人群每个 个体 都有相同机会 被选 为研究对象）和 随机分配 （每个 研究对象 都有相同机会 被分配 到实验组或对照组）。 1）常用随机分配 方法 ： 简单随机法 ； 分层随机法 ； 区组随机法 ； 半随机法 。 2.设立 对照 controlling： 主要目的 为减少或消除非干预因素 对治疗结果的影响，便于 评价干预措施 的真实作用 。 1） 常用对照方式： 安慰剂对照 ； 空白对照 ； 剂量 -反应对照 ； 阳性药物对照 ； 外部对照 ； 历史对照 。 3.盲法 blindness
2、： 研究者或受试者 都 不知道 研究对象的 分组情况 和所接受的是 试验措施或对照措施 。目的 是 避免 被研究对象及观察者 主观 因素的 影响 ，在 揭盲前一直隐藏 随机方案， 保证 随机方案在治疗和观察阶段的 坚持和施行 ，以 准确测量干预措施 的效果。 1） 常用盲法： 单盲法 ； 双盲法 ； 三盲法 。揭盲病例 20%意味双盲 失败 。 二、 常用方法： 1.实验方案分级： 级别 研究者主 动干预 对照 研究性质 主要包含种类 前瞻性 回顾 性 一级 同期 随机对照试验、半随机对照试验、交叉试验 二级 队列研究、前后对照试验、非随机对照研究 三级 病例对照研究、横断面研究 四级 叙述
3、临床病例分析、个案总结、专家评述 2.随机对照试验 Randomized Controlled Trial： 前瞻性 研究， 研究者 可 主动控制 暴露因素，以减少选择性偏倚、测量偏倚、失访偏倚、混杂偏倚等最常见的系统性误差。被公认为 临床防治性研究的最优设计方案 。 1）设计模式： 2）设计原则： 严格 贯彻随机、对照与盲法 ；对试验组和对照组要同期观察 ；要有 严格 的诊断 标准 ，统一的纳入和排除标准、剔除标准；要有 统一 的观察 指标 ，观察者应用这些指标应有一致性 , 对仪器设备、试验试剂和方法要有严格的质控； 观察期 要有 足够 的长度。 3） 主要缺点： 如果设计不当如进行试验的
4、药物未经过严格认真的临床前研究，剂量、疗程不合理，对照措施不恰当，会给病人带来不利的后果，有 损医德 ；纳入、排除标准过分局限，其结论的 外延性受 到 限 制；需要严格的组织管理措施，对参加者科研、业务素质、参加单位的设备条件要求较高， 可行性 常常 受 到 限制 。 4）结果表示： 3.交叉试验 Cross-over Trial： 1）基本方法： 开始进行试验时，将研究对象 随机分成两个组 ，经过 第一阶段治疗效应期 以及 消洗期(wash out)后，互相 对换治疗方案 ，最后 统一评价治疗措施 的结果。 消洗期 的长短取决于第一种治疗措施疗效持续的时间以及在机体内（药物本身及其代谢产物等
5、）残留的时间 , 应 不短于试验药物 的 个半衰期 （ 95%给药消除）。 组别 结果有效 结果无效 合计 试验组 a b a+b 对照组 c d c+d 合计 a+c b+d N 研究的目标人群研究的对象合格的研究对象自愿参加试验的合格研究对象随机分配对照组阴性结果阳性结果试验组阴性结果阳性结果拒绝参加试验的合格研究对象不合格的研究对象2）优缺点： 优点： 在同一个体进行两种方案的比较可 消除个体差异 ，因而可 减少样本含量 ； 缺点： 难以确定 精确而合理的 消洗期 ，过长或过短都会给患者带来不利的影响。 4.队列研究 Cohort study： 对 接受某种暴露因素 与 未接受 这种 暴
6、露因素 、并 且不具备 某种 结局 的人群进行随访，观察这种 结局 的 发生是否与接受 某种 暴露因素有关 。这种研究方式称为队列研究。又称为 定群研究 ， 群组研究 。 特点 是 因在前 、 果在后 ，对暴露因素虽然 不能主动控制 ，但是 可 以相对 精确地进行 测量 。 1）分类： 前瞻性 prospective 队列研究 ； 回顾性 retrospective 队列研究 。 2）应用： 用于疾病 病因学研究及预后研究 ，和 不能主动控制干预措施的治疗学研究 。 3）优缺点： 优点： 对观察 对象 和测量 指标 可以相对准确地 量化 ，计算人群 发病率 与 相对危险度 ，论证 强度较高 ；
7、 缺点： 需要良好的组织管理和人力物力投入，观察周期长，人口流动等多种原因可造成过高的失访率 。 *发病率 incidence： 在特定 时间段内 ， 新发病病例数 与该 观察期内暴露于发生该病危险的全部受 检查人数 之比。需要对人群进行前瞻性观察才能确定。是精细 反应疾病发病速度 的重要指标。 *患病率 prevalence： 对某种口腔疾病在 某时间点 、某特定人群中进行测量时，该病 新老患者总数 占该人群总数 的比例。 *死亡率 mortality rate： 描述致死性 口腔 疾病严重程度 的硬指标。为某 时间段 内 死于该病总病例 数与该时间段内 受调查人数 。 标准化死亡率更具可比
8、性。 *病死率 fatality rate： 某病在 一定时间内死亡人数 与该时间段内 受调查该病患者总人数 之比。用于不同致死性疾病严重程度 的互相 比较 。 *生存率 survival rate： 某病在 一定时间内生存人数 与该时间段内 受调查该病患者总人数 之比。用于不同方法或措施治疗效果 的互相 比较 。 5.病例对照研究 case-control study： 对 已知具有某种结局 的研究对象，与 一直没有这种结局 的研究对象相 比较 ，探讨与这种结局相关的因素。属 回顾性研究 ，由果导因。 1）分类： 成组比较 group comparison： 据事先制定的纳入标准 选择病例与
9、对照； 配比比较 matching comparison： 据重要因素 （如年龄、性别） 为每个病例选择 1 个对 照，以增强病例组与对照组可比性，控制混杂因素。 2）应用： 探讨疾病发生的 可疑危险因素 ；为更深入 病因学研究 提供线索； 评价筛检措施、治疗效果 。 3）优缺点： 优点： 适于 罕见、疑难病例的病因学研究 ；易组织、实施，可行性高； 缺点： 偏倚 因素 多 ，论证 强度低 。 6.横断面研究 Cross-sectional study： 某一 时间点 进行的对 人群某种疾病 的 患病状况 及 影响因素 的调查 研究，又称为 现况研究 或 现患病率研究 prevalence s
10、tudy。可有 人群普查 ， 抽样调查 等方式。 *口腔疾病负荷： 从 群体角度 对口腔疾病 发病情况 极其 严重程 度 的 测量和描述 。准确测定口腔疾病负荷，便于 与全身其他各种疾病负荷 相比较 。 对各种口腔疾病的严重性作比较，有利于 确定口腔疾病防治的重点 。对特定时间、人群、地区的口腔疾病负荷准确评价和再评价，是 筛选最佳防治措施 的必要手段之一。 7.描述性研究 Descriptive study： 对某疾病状况、治疗措施疗效、可以致病因素及其引发疾病的 描述 ，均 缺乏对照或良好 的科研 设计 ， 难以应用统计学 进行推断， 简单易行 而 论证强度差 。 2 病因学研究与评价 一
11、、病因 cause： 指 外界客观存在 的生物的、物理的、化学的、社会的等 有害因素 ， 或 者 人体本身 的心理以及遗传的 缺陷 ，当其 作用于人体 ，在 一定 的 条件下 ，可以 引起致病效应 的这类因素。 1.病因学： 研究 致病因素侵袭人体 ，在 内、外环境综合影响 下 引起 人体 发病及其发病机制 的科学。 2.致病因素网： 疾病的发生受 多种因素 的影响，这些因素 相互交错 ，各有前因后果， 这种 错综复杂的联系 构成一个致病因素网。 3.直接病因 proximity of cause 或主因： 只有 该病原体入侵 人体， 才 能 引起疾病 ，称 直接病因 或 主因 ，也称为 必备
12、病因 （ necessary cause） ,具有 特异性 。如病菌和相应的疾病。 4.间接病因 remote cause： 为发病有关的间接因素，它们的 存在能促进发病 。例如居住条件差，营养不良，社会经济环境的恶劣，心理和精神的刺激等等，均可能导致机体功能失调，增加患病的易感性。这种 内外环境的不良因素 ，即称间接病因。 5.危险因素 risk factor： 在一群体中，由于 某一因素 的 存在 ，使 有关的疾病发病率增高 ；而当其被消除后 ，又可以使 疾病的发病率降低 。这种 与发病率消长有关的因素 ，就称之为危险因素。 6. 致病因素网 web of causation： 多种危险因
13、素 在 个体内并存 ，就有可能发生 体内 的 交互 作用，从而使 发病率 大大地 提高 ，这些危险因素就形成了所谓的 “致病因素网 ” ;如：高胆固醇血症、高血压、吸烟并存成“网”的患者，其发生冠心病的危险性远较没有这些因素，或只有一种者为大。 7.病因学研究： 特殊病例 中 发现 病因 假说 回顾 性 对照初验 病因假设 前瞻 性 研究证实 病因 实验病因学研究 或 干预性研究 。 8.病因因果相关性强度判定指标： 暴露因素 发病（事件） 合计 + 阳性队列（ E） a b a+b 阴性队列（ ） c d c+d 合计 a+c b+d N 1）相对危险度 relative risk, RR：
14、 为暴露组与非暴露组两个发病率的比值 RR=a/(a+b) c/(c+d)。还应计算 95可信区间，当 RR 的 95可信区间不包括 1.0 时，则表明 待研病因 因素 与待研疾病相关 。 2）归因危险度或特异危险度 attributable risk, AR： 为病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率所得的差值，表明这一部分患者的发病，是 排除了对照组本身发病率之后 ，为 被研究的病因引起 疾病的 净效应 。 AR=a/(a+b) - c/(c+d)。 3） 暴露组的病因学分数： 是病因暴露组发病率减去非暴露组发病率后的差值，再除以病因暴露组的发病率，所得商数值，即为暴露组的病因学分数。其意
15、义表示 病因暴露组这部分患者确为该病因所致 。 EF暴露组 = a/(a+b)c/(c+d)a/(a+b) = (RR-1)/RR 4）总体的病因学分数： 将病因暴露组的 EF 乘以病因暴露组发病人数与患者总数之比 a/(a+c)所得的值，它表示在 总体的发病者中，这一部分患者 确实 与被研究的病因有关 。 EF 总体 =(RR-1)/RR a/(a+c) 5）比值比 odds ratio， OR： 在 病例 -对照研究 中，由于 不可能得出发病率 ，只能用 比值比表示因果相关性 。 OR=ad/bc。 暴露因素 病例组 对照组 合计 有暴露史（） a b a+b 无 暴露史（ ） c d c
16、+d 合计 a+c b+d N 二、病因学研究设计方案： 设计类型 性质 可行性 论证强度 SR 系统性回顾 前瞻性 好 + 随机对照试验 前瞻性 较差 + 队列研究 前瞻性 好 + 病例 -对照研究 回顾性 好 + 横断面调查研究 断面性 好 + 叙述性研究 前瞻 /回顾 好 1.随机对照试验 RCT： 特点 :以 人 为 对象 ;人为干预 措施 ; 有 统一 的诊断 标准 及纳入排出标准；试验研究对象 随机分组 ；统一使用 标化干预措施 ； 避免沾染 和干扰； 盲法评定 结果。 1） 试验组： 接受病原 因子 刺激 ； 对照组： 不接受病原 因子 刺激 ； 在病因研究中的 论证强度：最强
17、。 2）优势： 减少偏倚 。随机分配可消除己知和未知混杂因素的影响；研究者对 干预因素 可 准确 地按照试验设计进行 测量 ； 盲法测量 可消除观察者与被观察者主观因素的影响。 3） 可 用于 研究某种 治疗措施 的 不良反应 。 4）缺点： RCT 在 病因学研究 中的 可行性 较 差 。 2.队列研究 Cohort study： 1）优势： 前瞻性 ， 准确 的 测量 暴露因素与疾病；能 确定 致病因素与疾病的 先后 关系； 可行性强 ； 论证 强度仅次于 RCT； 2）缺点： 致病因素 不能 为研究者 控制 ，研究 时间 较 长 ，对人力、物力、财力的 要求高 。尤其是发病率低、潜伏期长
18、的慢性病。 3. 病例对照研究 Case control study： 回顾性 ；确定病例与对照后， 比较暴露比值 ； 不能确定 暴露因素与疾病的 先后 关系； 只能 使 用 分析危险性； 可能偏倚 因素 : 回忆 偏倚、 选择 偏倚、 测量 偏倚、 患病率发病率 偏倚等；在 病因研究 中的价值： 弱 。 常用 于 少见疾病 、 潜伏期长 的疾病的研究。 4.横断面研究 Cross-sectional study/ Prevalence study： 现况调查 : 可调查暴露于危险因素的情况：宿主 (生活习惯、心理，遗传因素 )；环境（自然环境，社会环境）；可 用 RR 来表示 危险因素的联系
19、强度。 可结合病例对照研究、队列研究、干预研究等。 可能偏倚因素 : 应答偏倚、回忆偏倚、测量偏倚 等 在 病因研究 中的价值： 弱 。 5. 描述性研究： 提供线索 ，在 病因 研究中作用 最差 。 1）个案调查 case investigation： 指对 个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调查 。病例可以是传染病患者、非传染病患者或病因未明疾病的病例。它的调查数是“ l”，可以是一个患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查一般 无对照 ，亦无人群有关变量的资料，不宜用来分析变量与疾病的关系，因而在 病因研究方面作用不大 。 2）病例报告 (case report)： 是临床
20、上 详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例 。借此新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的临床表现，能引起医学界的关注，从而可能 形成某种新的假设 。它是临床医学与流行病学的一个重要连接点。 是识别一种 新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索，但易发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正的联系。 三、病因学研究的评价原则： 1. 病因学的 研究结果，源于真正的人体试验 ；如随机对照试验； 2. 因果关系 的 相关强度有 否显著性 意义 ； 3.试验组和对照组 的暴露因子、结局的 测量方法 是否 一致 ？是否采用了 盲法 ？ 4.观察期 是否足 够长 ？ 结果 是否 包括 了 全部 纳入的 病例 ？ 随
21、访中 途 丢失 的病例 不 应 超过 总观察数的10 ，一旦超过 20，则结果可能失去真实性。 5. 致病因素因果效应的 时序性 是否 明确 ？如前瞻性研究或队列研究。 6. 病因与 所致 疾病 是否有 剂量效应关系 ？ 7. 病因因果关系是否 符合流行病学规律 ？ 8. 病因与发病的相关性， 符合生物学研究结果 吗？ 9. 在 不同 的 研究 中，病因学研究 结论是否一致 ？ 3 诊断性试验的研究与评价 一、 诊断性试验设计原则： 1.选择 金标准： 是指 当前临床公认的诊断疾病最可靠的方法 ，也称 标准诊断 。 金标准（标准诊断） 合计 有病 无病 诊断性试验 真阳性 a 假阳性 b a+
22、b 诊断性试验 假 阴性 c 真 阴性 d c+d 合计 a+c b+d N 2.确定样本量 。 3.正确 选择研究对象： 诊断试验评价中，研究对象应 能代表检查对象的总体 ： 1）病例组 ： 应该 包括 所研究疾病的 各种临床类型 。 2）对照组： 应选择 确实无该病的其他病例 ，且应 包括 相当比例的临床上 容易 与所研究的疾病相 混淆而需要鉴别 的其他疾病 患者，只包括健康自愿者是不恰当的。 4.试验结果与金标准分类结果比较： 采用 盲法判定 试验结果： 否则 易 造成观察者偏倚 Observer bias。 二、诊断试验常用指标： 1.敏感度 Sensitivity， SN： 金标准
23、诊断为“ 有病 ”的病例中， 诊断性试验 为 阳性 例数的比例，即真阳性病例所占部分的百分率； SN=a/(a+c)。 假阴性所占部分 的百分率称为 漏检率 ：诊断试验 敏感度越高 ， 漏检率越低 ； 漏检率 100 SN。 1）应用： （ 1） 漏诊会造成不良后果 时，例如有传染危险且可治疗的疾病；（ 2） 排除某种诊断可能性 ，也要选择敏感的诊断试验，当 试验结果为阴性时，高敏感度试验临床价值最大 。 2.特异度 Specificity， SP： 标准诊断 为“ 无病 ”的例数中， 诊断性试验 为 阴性 的比例，即真阴性部分所占百分率； SP = d/(b+d)。 假阳性所占部分 的百分率
24、称为 误诊率 ，诊断试验的 特异度越高 ，则误诊率越小 ； 误诊率 100 SP。 1）应用： （ 1） 预后险恶的疾病 ，诊断试验的假阳性结果会给病员带来巨大风险、或更多医疗花费时； （ 2） 肯定某病的诊断 ， 高特异度试验阳性结果的临床价值最大 。 3.准确度 accuracy， AC： 又称 符合率 ， 粗一致率 。是指 诊断试验 获得 正确 试验结果， 即真阳性和真阴性 在总检例数中的 比例 ； AC= (a+d)/(a+b+c+d)或 (a+d)/N。 1）应用： 反映了 诊断性 试验 结果与金标准 试验 结果 符合或 一致 的 程度 。 4.预测值 /验后概率： 根据 诊断 试验
25、的 结果 来 估计患病可能性大小 的指标。 1） 阳性预测值 Positive predictive value， PV： 诊断试验 阳性结果中真正患病 的比例。也称为 验后概率 。 PV= a/(a+b) 2） 阴性预测值 Negative predictive value， PV： 试验诊断 阴性结果时真正未患病 的概率。 PV= d/(c+d)。 5.患病率 Prevalence： 又称为 验前概率 。为 金标准证实 患某病的 病例数 ， 占接受 金标准及诊断试验 检查 对象 总数 的 百分率 ； P (a+c)/N。在 级别不同 的医院中，某种疾病的 患者集中程度 不同，故 患病率差别
26、很大 ，因而会 影响阳性及阴性预测值 的结果。 其相互关系如下 : （ 1） 越 是 特异 的试验， 阳性预测值 愈 大 ，即在 阳性结果时对 确诊 证实疾病越 有把握 。 （ 2） 越 是 敏感 的试验 阴性预测值 愈 大 ，即在 阴性结果时对 排除 待查疾病越 有把握 。 （ 3）在 保持敏感度 和 特异度不变 的情况下， 阳性预测值随患病率上升而上升 ， 阴性预测值随患病率上升而下降 。 （ 4） 阳性预测值上升 速度 快于阴性预测值下降 速度， 患病率对阳性预测值 的 影响较明显 。 6. 似然比： 反映 敏感度和特异度 的 复合指标 ，即 诊断试验的结果 在 患者中出现 的概率 与非
27、患者中出现概率之比 。 1） 阳性似然比 Positive likelihood ratio， LR：患病组真阳性率和无病组假阳性率的比值 ，即 敏感度和误诊率 的比值 。 + = /(+)/(+)=SN/(1-SP) 2） 阴性似然比 Negative likelihood ratio， LR： 患病组假阴性率与无病组真阴性率的比值， 即 漏诊率和特异度 的比值。 = /(+)/(+)=(1-SN)/SP 3）应用： （ 1） 阳性似然比越大 ，提示能够 确诊患有该病的可能性越大 。 （ 2） 阴性似然比越小 ，提示能够 否定患有该病的可能性越大 。 （ 3）似然比 可用于计算患病 的 概率
28、 ， 便于更准确 地 对患者作出 诊断 。 7. 随着检测范围的大小、患病率的高低， 评价指标的改变 有三种情况。 1）稳定的指标： 敏感度 、 特异度 、 阳性似然比 、 阴性似然比 2）相对稳定的指标： 准确度 3）不稳定的指标： 阳性预测值 、 阴性预测值 、 患病率 。 8. ROC 曲线 （ receive operator characteristic curve 受试者工作特征曲线） ： 以 敏感度为纵坐标 ，以 1特异度为横坐标 ，依照连续分组测定的数据，分别计算 SN 和 SP，将给出各点连成曲线，即为ROC 曲线。 1）应用： （ 1）在诊断性试验中，用于正常值临界点的正确
29、选择。 距左上角最近的一点，即为正常值的最佳临界值。 （ 2） ROC 曲线还可以用来 比较两种以上诊断性试验的诊断价值 ，曲线下的面积反映了试验的准确性， 面积越大，准确性越高 。 三、联合试验： 联合诊断试验有两种方法，平行或序列试验。 1.平行试验： 多个诊断试验平行 使用时， 任一 个诊断 试验 结果为 阳性 都是存在疾病的证据。 1）敏感度增加，不易漏诊， 阴性预测值提高，有 利于排除 其他诊断。但其代价是特异度降低，假阳性率升高， 容易 造成 误诊 ； 2） 多个诊断试验平行联合使用时 敏感度增加 的幅度 取决于试验 是否彼此 独立 ；可选择 从不同方面反映 该病特点的临床试验。
30、3） 平行试验 适用于 ： 急需迅速 作出 诊断 者；如果 漏诊 患者 后果严重 ，迫切需要灵敏度高的试验，而目前手中只有二项或二项以上敏感度不高的试验。 2.序列试验： 多个诊断试验序列 使用时， 上一个 试验结果 阳性才进行下一个 试验，一旦 出现阴性 结果即 作为 无病 处理， 中止试验 。 1）适用 于不同诊断试验分别使用时特异度均较低，但需要特异度较高的试验以证实诊断时；或 试验本身昂贵 ， 或 有一定 危险 性，而要在简单安全的试验怀疑存在待查疾病时才值得应用昂贵或危险的试验证实诊断。 2） 序列试验使 特异度增加 ， 阳性预测值增加 ，其代价是 敏感度降低 ，漏诊率增加。 3）序
31、列试验适用于：不一定需要迅速作出诊断，但要求 增加诊断的正确性的慢性病 ；为减少误诊率，迫切需要特异度高的试验，而目前手中只有特异度不高的二项或多项试验；当该病诊断的某些试验昂贵且有危险时，可 先做简单而安全的试验 ， 必要时再做昂贵或危险的试验 。 四、计算验后概率： 1.验前比验前概率 /(1验前概率 ) 2.验后比验前比阳性似然比 （文献、临床试验资料） 3.验后概率验后比 /(1验后比 ) 五、诊断试验评价标准 1.是否将 诊断性试验 与 金标准 进行了 盲法比较 ？ 2. 在被检查的病例中是否 包括 了 各型病例 和易于混淆的病例？ 3. 对 研究地点 、 环境 、 病员 等是否作了
32、 充分描述 ？ 4. 诊断试验的 重复性 （ 精确性 ）如何？ 5. 对“ 正常值 ”的 定义 是否准确、合理？ 6.是否作了 敏感度 、 特异度 及 似然比 的计算？必要时作 分层似然比 的计算？ 7. 对诊断试验 操作步骤 、 注意事项 等是否有 详细描述 ？ 8. 诊断试验的 实用价值 是否予以 描述 ？ 4 疾病防治性研究与评价 一、临床治疗性试验设计的基本要素： 1.明确的研究目的，成熟的检验假说； 2.科学的研究设计方案 ： 坚持 随机 化、 对照 、 盲法 等 基本原则； 随机对照研究为治疗性研究 金方案 。 3.研究对象的诊断需明确： 制定纳入标准、排除标准，选择合格研究对象；
33、确保研究对象诊断标准准确可靠，为重要基础； 纳入标准不过严，排除标准不过多。 4.试验样本需要量的估算： 实验组与对照组 具显著性临床疗效差异 的假设； 限制 I 型错误（ 5%） 、II 型错误 （ 0.2） 的水平； 应用 有关公式予以计算 ，通常 结果基础上增加 10%以排除丢失样本。 5.实验效果测试指标的要求： 敏感型好 ； 特异性强 ； 经济 可行；注意 远期效应 测定； 指标选择少而精 。 6.治疗观察期限要合适，不宜过长或过短 ； 7.制定防偏倚（ bias）措施，确保研究真实性： 1）选择性偏倚 collection bias： 主要 发生于研究对象 的 选择和分组 时，由于
34、人为干预导致的偏移。防止方法 随机 抽样、分配； 2）测量性偏倚 observation bias： 主要在 测试研究结果时 ，受 人为倾向 因素的影响而造成的偏倚。防 止 方法 盲法 ； （ 1）干扰 interference： 实验组 对象 额外接受 了类似实验药物的某种 有效措施 ，从而 人为 造成了一种 夸大疗效 的假象。 （ 2）沾染 contamination： 对照组 患者 额外接受 了 实验组处理 措施，从而造成一种 夸大对照组疗效 的虚假现象。 （ 3）霍桑效应 Haothorne effect： 指人们 因 为 成了 研究中特别感兴趣和 受 注意的目标而改变 了 行为的 一
35、种 倾向 ，与他们接受干预的特异性作用无关。 3） 混杂偏倚 extraneous bias： 当 研究以外因素 或使研究因素和疾病 之间的联系强度变大或变小而 未被识别和给与处理 时，由于 第三因子的存在而出现 的偏倚。 防止方法 采用 配对设计 。 （ 1）均属回归现象： 有些测试指标，如血压等， 初试 时有些患者可在 异常水平 ， 未干预 或无效治疗时 再次测定可能正常 。防治方法 反复测试 。 （ 2）随机误差 /机遇： 随机抽样所致 的偏倚。研究中不可消除，但可限制 I、 II 型错误的容许水平和增加样本量 ，把机遇影响控制在容许的范围内。 （ 3）混乱： 研究工作中 杂乱无章 ，造
36、成 结果不科学 、不可靠； （ 4）依从性： 患者 对规定执行的医疗或科研的 实验措施所接受和执行的客观行为的程度 。 8.正确选用统计学方法整理与分析资料。 二、治疗性研究评价的原则与方法： 1.治疗性研究是否为真正的 随机对照 试验 ； 2.纳入试验 全部对象是否完成全部治疗 ：意向治疗分析越接近完成治疗分析，失访越少，结果越可信。 3.是否 报告 了 全部 有关的研究 结果 ； 4.治疗试验 结果的临床及统计意义 如何 ： 1）相对危险降低率 Relative Risk Reduction： RRR=（ CER-EER） /CER 100%； CER-对照组的病死率（事件发生率）； EE
37、R-试验组的病死率（事件发生率）； 此值的大小表示 试验组比对照组治疗后有关临床事件发生的相对危险度下降的水平 ，通常 RRR 在25%-50%或以上，方有临床意义 。 2） 绝对危险降低率 Absolute Risk Reduction： ARR=CER-EER（ %） ； 此值意味着试验组临床事件发生率比对照组相同事件发生率的绝对差值，其 值越大，临床意义越大 。 3） 需要治疗的人数 Number Needed to Treat： NNT=1/ARR； 即 挽救一个病人 免于发生严重的临床事件， 需要治疗 具有发生这种事件危险性的 患者人数 。如果 NNT数量小 ，说明防止发生每一事件花
38、费的经费少， 临床价值就大 。 5.治疗对象 的 特点 是否做了 仔细 的 描述 ； 6.治疗 措施和方法 是否切实 可行 ； 7.卫生经济学评价 ：成本 -效果评价（ CEA）；成本 -效益评价（ CBA）；成本 -效用评价（ CUA）。 5 疾病预后的研究与评价 一、 预后 prognosis： 指 疾病发生后 对其将来 发展 为各种不同 后果的预测或 事前 估计 。通 常以概率表示 ，如治愈率、复发率、 5 年生存率等。 预后研究 即关于疾病各种 结局发生概率及其影响因素 的研究。 二、预后因素 prognostic factor： 某特定 病人 所具有的 特征 ，这些特征能用来 更正确
39、地预计 病人 结果 事件，该特征称之为预后因素。如年龄、性别、并发症、生活能力等。 区别 预后因素 危险因素 概念 已患病 病人中 与 疾病 结局有关 的因素 作用与 健康人 ，能 增加患病危险性 的因素 结果 预计 疾病 的 结局 是否 发病 发生率 低概率 事件， 很难确 切估计 相对频繁 ， 可 一定程度 估计 关系 危险因素 与预后关系不大； 同为 危险因素和预后因素； 仅预后因素 与该病发生关系不大 三、疾病自然史 nature history of disease： 不予任何干预 措施，疾病 从发生、发展到结局 的 整个过程 。包括生物学发病期、临床前期、临床期和结局。 1.生物学
40、发病期 biologic onset： 病原体或致病因素作用于人体引起 有关脏器的生物学反应 ，造成 复杂的病理生理改变 ，一般检查手段 很难发现 疾病存在。 2.临床前期 clinical stage： 病变器官损害加重，出现了 临床前期改变 ，患者通常没有或仅有轻微的症状、体征， 自觉“健康” ，但如采用 某些实验室检查 或特异性高级灵敏度好的诊断手段， 可发现 疾病，早期诊断，早期治疗。 3.临床期 clinical stage： 病变脏器损害加重出现 解剖学改变和功能障碍 ，临床上 出现症状、体征 和实验室检查异常 ，而被 临床医师做出诊断 ，并进行及时治疗。 4.结局 outcome
41、： 病变经上述过程，发展到 终末的结局 ，或 痊愈 ，或 残疾 或 死亡 等。 5.病程 clinical course： 疾病 首次发生症状 、 体征到最后结局 所经历的 全过程 ，其中 可 经历不同医疗干预 措施 而发生 改变 。 四、 影响疾病预后的因素： 1.早期诊断和治疗 ； 2.患者状况 ； 3.疾病因素 ； 4.医疗条件 。 五、预后研究中常见的偏倚及处理方法： 1.常见偏倚 1）集合偏倚 assemble bias： 或称 分组偏倚 、 就诊偏倚 ，不同医院、经济收入不同地区有所不同。 2）存活队列偏倚 survival cohorts bias： 非起始队列 (incepti
42、on cohort)，而是可供研究的病例，且都是存活的病例，造成判断结果的不正确。 3）迁移偏倚 migration bias： 选择性偏倚的一种 形式。一个队列中的病人 离开原有队列 ， 移到另一队列或退出 试验，如果发生的例数足够大，将影响结果的真实性。 4）测量偏倚 measurement bias： 软指标 、 非盲法 、 特殊死亡 原因、 亚临床疾病 等造成 的 测量结果偏差 。副作用： 概念模糊 、 判断易错 ； 控制方法 ： 硬指标 ， 盲法 判定 。 2.处理方法 1）随机化方法 randomization： 用以 消除选择性偏倚 。 2）限制 restriction： 在 具
43、有一定特征的对象 中进行观察，排除其他因素的干扰。 3）配对 marching： 为 观察组的每一个研究对象匹配一个或几个具有相同特征的对照 ，然后比较两组的预后因素。 4）分层 stratification： 将观察对象与对照组 按某些影响因素分成若干亚组 进行分析，观察 研究因素是否在每层内两组间均有差异 ，以明确该研究因素是否系独立的预后因素。 5）多因素分析方法： 多个预后因素相互作用时，用多因素分析方法可以从中 筛选出与疾病结局有关的主要预后因素 。 6）标准化或校正 standardization： 用 标准化方法校正两组对象内部构成的差异 ，应用于 百分率资料的分析与比较 ，通常
44、采用一个权重因素，平衡观察组与对照组中影响预后的另一因素，使观察资料不再受到影响，使两组可比。 六、疾病预后研究评价的原则： 1.研究结果的真实性： 1） 研究 对象 应是 病程早期阶段或同一病程 的患者； 2） 叙述研究 对象的来源和方法 （防止集中性偏倚、倾向性偏倚、转诊偏倚、诊断条件偏倚等）； 3） 随访 纳入的 全部 研究对象； 4） 确定和采用 最客观 的 预后指标 ； 5） 对 结果 的 判断 应采用 盲法 （防止疑诊偏倚、期望偏倚等）； 6） 校 正 影响预后的 其他 因素； 2.研究结果的重要性： 1） 是否 报告整个病程 的预后结局，而非某一时点的结局； 2） 对 预后估计的
45、精确性 如何； 3.研究结果的适用性： 1） 研究证据中的 研究对象是否与你的患者相似 ； 2） 研究结果是否 有助于临床治疗做出决策 和 有助于对患者及其亲属进行解释 ； 6 卫生经济学评价 一、 相关概念 ： 1.卫生经济学 health economics： 运用 经济学的基本原理和方法 ，研究 卫生 、 人口 和 经济发展的相互关系 ， 卫生事业 的 经济规律 ， 卫生经济政策 与 策略的制定 ，合理 利用卫生资源 ， 满足卫生服务 的需求 。 2.临床经济学 clinical economics： 卫生经济学的分支 ，运用 技术经济学的基本原理 和方法对各种临床诊断、干预措施及其效果
46、进行 经济评价和分析 ，正确 决策 ，确定 符合卫生资源配臵 、并能 充分发挥其效率 的最佳诊断治疗方案。 3.成本 cost： 生产一定数量的商品或提供一定数量的服务所 耗费的生产要素的价值 ，即 消耗的物化劳动和活劳动 的价值。可用货币表示。 1）直接成本 direct costs： 专为提供某种医疗服务 发生的费用，包括 直接医疗成本 和 直接 非 医疗成本 。 2）间接成本 indirect costs： 与病残或死亡相关造成的 社会经济损失 。 包括 与病残率 morbidity 有关的成本和 与死亡率 mortality 有关的成本。 计算方法： 人均收入法 、 自愿支付法 、 隐
47、含成本估计 。 3）隐性成本 intangible costs： 由于疾病所致 疼痛、病残给病人及家属带来的悲痛 等。 二、现值成本计量： 1.时间贴现 dicounting： 随 着 物价上涨 ，货币 实际价值随着时间的推移而贬值 。 故对发生在 将来 的 成本要 通过贴现的方法， 换算为目前的实际价值 。 2.复利： 前期的利息并入本金后 得到的利息。 将来的本利之和 Fn=本金现在值 P 复利系数 (1+复利率 i )项目年数 n 三、临床经济学评价基本步骤： 提出问题 明确备选方案 全面收集并评价所有相关成本和效果 （效益、效用） 的信息 用适当贴现率平衡时间偏差 进行增量分析 (in
48、cremental analysis)或增值分析 对不确定性进行敏感分析 准确表达分析结果 。 四、临床经济分析： 1.最小成本分析 cost minimization analysis/成本确定分析 cost identification analysis： 对 效果基本相同 的医疗措施比较时， 成本低的 措施经济效果 好 ； 只 能 比较同种疾病 、 结果相同的情况 ，故适用范围较窄 。 2.成本 -效果分析 Cost-Effectiveness Analysis， CEA： 每一效果单位所耗费 成本 （成本效果比）与每一增加的效果所 耗费的增量成本 （增量比）等。 最常用 ，只用于 同种
49、疾病或条件下对不同干预措施的比较 。 1）成本效果比（ C/E）： 每 挽回 1 例死亡 、 诊断 出 1 个新病例 ，或 提高 1 个结果单位 所花的成本。 越小越有效 率。主要用于 2 个有相同结果单位的项目比较 。 2） 增量分析 incremental analysis： 效果更好的方案成本投入也可能更多 ，成本效果的平均比不能充分显示两者相互关系；增量分析计算 一个项目 比另一个项目多花费的成本与该项目比另一个项目多得到的效果之比 ，称 为增量比例； 是表示新 措施导致成本增加时，其 相应增加的效果是否值的 有用指标 。 （ 1）增量比表达式： =两方案成本差 C/两方案效果差 E=（新成本 CN-旧成本 CO） /（新效果EN-旧效果 EO） （ 2） 敏感性分析 sensitivity analysis： 得出经济评价的初步结果后，还应研究 重要变量如价格、成本、贴现率、结果
