1、浅 谈 抗 感 染 药 物,抗感染药物（anti-infective agents),包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。,1928年Alexander Fleming发现青霉素，1941年正式作为药物应用于临床，标志抗生素时代的开始1944年链霉素问世，用于结核病治疗，目前氨基苷类有10余个品种1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展6070年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗生素“大爆发”，目前投入市场超过200种,抗生素时代的到来和发展,浅 谈 抗 感 染 药 物,一 、抗感染药物的分类 二 、临床常用
2、抗生素的特点 三 、特殊人群的抗生素使用 四 、细菌的耐药性 五、抗菌药物的不良反应 六、现代感染性疾病变化趋势,抗感染药物分类青霉素头孢烯类头孢菌素类头霉烯类-内酰胺类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺抑制剂及复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类抗生素 四环素类氯霉素类利福霉素类抗结核药物多肽类 抗感染药物 其他抗菌药喹诺酮类硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类呋喃类抗真菌抗生素抗真菌药物合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药,抗菌药物-内酰胺类青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,天然青霉素：青霉素钠盐或钾盐耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林广谱氨基青霉素： 氨苄西林、阿莫
3、西林广谱羟苄青霉素： 羟苄西林替卡西林广谱磺基青霉素： 磺苄西林广谱酰脲类青霉素：呋苄西林阿洛西林哌拉西林美洛西林,青霉素类,1代 头孢唑啉、头孢拉定等先锋霉素2代 头孢呋辛3代 头孢他啶、头孢哌酮 头孢曲松复达欣 罗氏芬 菌必治4代 头孢吡肟、头孢匹罗马斯平,头孢菌素类,碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）美罗培南（美平）帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）单环-内酰胺类：氨曲南（君刻单）头霉素类：头孢西丁头孢烯类：氟氧头孢-内酰胺酶抑制剂的复合剂1.羟氨苄西林/棒酸2.替卡西林/棒酸3.氨苄西林/舒巴坦4.头孢哌酮/舒巴坦5.哌拉西林/他唑巴坦,非典型 -内酰胺类,浅 谈 抗 感 染 药 物,一
4、 、抗菌药物的分类 二 、临床常用抗生素的特点 三 、特殊人群的抗生素使用 四 、细菌的耐药性 五、抗菌药物的不良反应 六、现代感染性疾病变化趋势,外源性感染是指工作人员带菌者、患者与环境贮源的病原菌通过接触或其源性传播引起的感染. 内源性感染是由患者自身正常菌群引起的,1. 内源性感染：原体寄生在动物机体内,在机体正常的情况下,它并不表现致病性。这样的病原称条件性病原微生物。但受到不良因素的影响,致使动物机体的抵抗力减弱时,可引起病原微生物的活化,增强毒力,大量繁殖,最后引起机体发病。 2. 外源性感染是指微生物从外部侵入人体感染而发病即交叉感染或水平感染.内源性感染是由于自身体内带有微生物
5、感染发病呈自身感染母体感染子代称为垂直感染 3.继发性感染：动物感染了一种病原微生物之后,在机体抵抗力减弱的情况下,又由新侵入的或原来存在于体内的另一种病原微生物引起的感染。又称次发性感染。,碳青酶烯类 是抗菌谱最广的抗菌药物么？,抗菌谱最广！ 具有抗革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌活性 不覆盖 MRSA, MRSE,VRE 难辨梭菌 嗜麦芽窄食单胞菌 奴卡菌MRCNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌MSCNS 耐甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌MSSA 耐甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌 MRSE 耐 甲氧西 林表皮葡萄球菌,氟喹诺酮类的特点 -莫
6、西沙星（拜复乐）,合成的抗生素对抗耐药 所有制剂均为耐啶酸的衍生物 “氟化”喹诺酮类(FQs)具有主要的治疗优势: 抗菌谱广 良好PK指标 生物利用度高、组织穿透性好、半衰期长 安全性提高 不力方面:耐药,花费,大环内酯类的特点,Erythromycin-从链霉菌中自然发生的大环内酯类 问题：酸稳定性差,抗菌谱窄,胃肠道耐受性差,排除半衰期短 支原体 衣原体 军团菌肺炎 消化道刺激症状明显，易诱导耐药 结构性衍生物克拉霉素,阿奇霉素 抗微生物谱增宽PK指标改善生物利用度高,组织穿透性强,半衰期长 耐受性改善,氨基糖苷类副作用 -庆大霉素 链霉素 阿米卡星,肾脏毒性 非少尿性氮质血症（近曲小管损
7、害）; BUN和Cr增高; 如果早期发现具有可逆性 危险因素: 血清谷浓度持续高水平,长疗程( 2 weeks), 潜在神功能不全,高龄,其它肾脏毒素 耳毒性 8th 颅神经损害-前庭和听力损害;可逆性 前庭:头昏，眩晕, 共济失调 听觉:耳鸣,听力下降 危险因素:与肾毒性相同,万古霉素有哪些副作用？,红人现象（Red-Man Syndrome） 潮红, 骚痒,面部和上胸部红疹 与输液速度相关;输液时间不短于60分 停药后自行缓解 可以延长输液时间，某些病例可预先使用抗组织胺类药物肾脏和耳毒性：单药使用时罕见,与其它肾耳毒性药物合用时更多危险因素:肾脏损害,疗程长,剂量大,血清浓度高,抗真菌药
8、物如何分类？,浅 谈 抗 感 染 药 物,一 、抗菌药物的分类 二 、临床常用抗生素的特点 三 、特殊人群的抗生素使用 四 、细菌的耐药性 五、抗菌药物的不良反应 六、现代感染性疾病变化趋势,老年患者抗菌药物的应用,尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药 正常治疗量的2/31/2 宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物 青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物 应尽可能避免使用 氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素 有明确指征应在严密观察下使用，如血药浓度监测，及时调整剂量,新生儿患者抗菌药物的应用,避免应用毒性大的抗菌药物 避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗
9、菌药物 氯霉素、磺胺药、喹诺酮、四环素类、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃类 主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需减量应用 应用时应按日龄调整给药方案怡万之（而他培南）获准用于儿科患者（年龄3个月）在3个月至12岁患者中的剂量是15mg/kg，每日2次（每天不超过1g）。,妊娠期患者抗菌药物的应用,需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响 对胎儿有致畸或明显毒性作用者，妊娠期避免应用 对母体和胎儿均有毒性作用者，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效 药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和磷
10、霉素等均属此种情况怡万之尚未在孕妇中进行过充分的有良好对照的研究。只有当潜在的益处超过对母体和胎儿的潜在危险时，才能在妊娠期间使用本品。,哺乳期患者抗菌药物的应用,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应 哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳 乳汁中含量较高 喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑 乳汁含量较低 青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类怡万之能分泌到人的乳汁中,当给哺乳其妇女使用本品时，应慎重。,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,FDA分类 抗微生物药,A. 在孕妇中研究证实无危险性,B. 动物中研究无危险性，但人
11、类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性,青霉素类 头孢菌素类 青霉抑制剂 氨曲南 美罗培南 厄他培南,红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素,两性霉素B 特比奈芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因,C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性,亚胺培南 氯霉素 克拉霉素 万古霉素,氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶,磺胺药 氟喹诺酮 利奈唑胺,乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺,D. 已证实对人类有危险性，但仍可能受益多,氨基糖苷类 四环素类,X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林,基本原则： 尽量避免使用肾毒性抗菌药物 根据
12、感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用抗菌药物 根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法,肾功能减退患者抗菌药物的应用,不减量 大环内酯、利福平、克林、多西环素、氨苄、阿莫、哌拉、氯霉素、两性-B、甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松 需减量 青霉素、碳青酶烯、喹诺酮、三代头孢 避免 氨基糖苷、糖肽类 不用 四环素、土霉素,肾功能减退用药,肝功能减退患者抗菌药物的应用,主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性-红霉素、林可、克林 药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，导致毒性反应-氯霉素、利福平、红霉素酯化物 药物经肝、
13、肾两途径清除-青霉素类、头孢类 药物主要由肾排泄，肝功能减退不需调整剂量-氨基糖苷 不需减量青霉素、糖肽、喹诺酮、头孢他啶 慎用合成青霉素、头孢、红霉素、甲硝唑、伊曲 避免四环素类、氯霉素、两性-B、红霉素酯化物,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物 对肝脏的作用 肝病时应用 大环内 酯类自肝胆系统清除减少； 按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性 避免应用其酯化物 林可类 半减期延长，清除减少转氨酶增高 减量慎用 氯 在肝内代谢减少，血液系毒性 避免使用 利福平 可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症 避免与异烟肼同用 异烟肼 乙酰肼清除减少，具肝毒性 避免使用或慎用 两性B
14、肝毒性、黄疸 禁用 四，土 严重肝脂肪变性 避免使用 磺胺 肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症 酮康唑、咪康唑 肝内代谢灭活，肝病时灭活减少 避免使用，或监测 血药浓度慎用 哌拉、阿洛 肾、肝清除，肝病时清除减少 严重肝病时间减量慎用 噻肟、噻吩 肾、肝清除，严重肝病清除减少 严重肝病时间减量使用,科赛斯在肝功能不全患者中的应用是最安全的。,不同感染部位的常见感染性病原体,某些病原体易于造成某些部位的感染 可以在培养结果回报之前依据某些基本信息选择抗感染药物感染部位和可能病原体的关系 Gram染色结果 (与上述病原体是否符合？）,马忠森 吉林医学 2005, 26,
15、 789-791,如何判断何种微生物感染及抗菌素选择,1. 根据感染部位判断,2.根据感染的场所判断,社区获得性(肺炎)感染：70-75%病原体为G+球菌,如何判断何种微生物感染及抗菌素选择,马忠森 吉林医学 2005, 26, 789-791,医院获得性感染（HAP)：住院前无感染(肺炎)的住院患者,于住院48h 后出现的肺部感染.,2.根据感染的场所判断,如何判断何种微生物感染及抗菌素选择,马忠森 吉林医学 2005, 26, 789-791,3. 根据有无原发病判断,无原发病：与感染部位、感染的场所的经验相同判断。,如何判断何种微生物感染及抗菌素选择,马忠森 吉林医学 2005, 26,
16、 789-791,呼吸科：以推广泰能为主， 血液科 肿瘤科： 泰能 怡万之,4.根据年龄判断,如何判断何种微生物感染及抗菌素选择,马忠森 吉林医学 2005, 26, 789-791,5. 用药史,如何判断何种微生物感染及抗菌素选择,马忠森 吉林医学 2005, 26, 789-791,浅 谈 抗 感 染 药 物,一 、抗菌药物的分类 二 、临床常用抗生素的特点 三 、特殊人群的抗生素使用 四 、细菌的耐药性 五、抗菌药物的不良反应 六、现代感染性疾病变化趋势,最小抑菌浓度MIC （minimum inhibitory concentration),在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出
17、现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。,正确的抗菌药物治疗,规范的给药方式意味着足够抗生素暴露(Optimum exposure),TMIC 40-50%,细菌学清除,细菌学治愈: 临床治愈高 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药的传播,敏感菌 不敏感耐药菌,不正确的抗菌药物治疗,不正确的治疗意味着不足够抗生素暴露(Sub-optimum exposure),TMIC 40-50%,细菌学失败: 临床治愈低 临床感染的症状与体症逐渐消退 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险,耐药菌持续存在并繁殖,耐药性的诱导和传播,敏感菌 不敏感耐药菌,2019/7/28,外膜通透性降低
18、 抗生素的渗透障碍12%,抗生素作用靶位的改变 8%,细菌产生b-内酰胺酶 80% 细菌有能量依赖性的主动外排泵 抗菌药物为底物（多重耐药）,细,菌对-内酰胺类抗生素的主要耐药机理,亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月1315日,耐药菌什么是ESBLs？,由普通-内酰胺酶TEM-1,TEM-2,SHV-1突变而来，对三代头孢菌素及氨曲南耐药 质粒介导的ESBL已近百种 耐药谱宽，耐药程度重，传播范围广,耐药菌什么是AmpC酶？,AmpC酶革兰氏阴性杆菌所产生的染色体介导，由AmpC基因编码产生的头孢菌素酶，Bush-I型酶-代表酶 产生机制ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，am
19、pC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶 类型诱导型、结构型、质粒型,易产AmpC酶的细菌 肠杆菌属 (阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌) 弗劳地枸橼酸杆菌属 粘质沙雷菌 绿脓杆菌 变形杆菌 摩根摩根菌 普罗威登斯菌,易产ESBL的细菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 产酸克雷伯菌 其他肠杆菌科菌,易产AmpC酶与ESBL的细菌,如何区分ESBL和AmpC酶,从常规药敏报告中判定高产AmpC酶 质粒介导AmpC酶 ESBL 三代头孢 耐药 耐药 耐药/中敏/敏感 头霉素 耐药 耐药 敏感 酶抑制剂复合制剂 耐药 耐药 敏感 马斯平 敏感 敏感 耐药/中敏/敏感 碳青霉烯类 敏感 敏感 敏感,浅 谈 抗 感 染
20、 药 物,一 、抗菌药物的分类 二 、临床常用抗生素的特点 三 、特殊人群的抗生素使用 四 、细菌的耐药性 五、抗菌药物的不良反应 六、现代感染性疾病变化趋势,（一）毒性反应,抗菌药物各种不良反应中最常见的一种，严重程度随剂量和疗程延长而增加。主要表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等方面。,肾毒性大多数经肾脏排泄， 肾小管中药物浓度较血中更高。严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍；SM庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病；RFP（抗结核药物-利福平 异烟肼）：间质性肾炎；万古霉素与庆大霉
21、素合用肾毒性明显增加。,神经精神系统青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。用药后20-72h，最快8h，迟则9天。细胞外浓度8-10u/ml，可诱发癫痫。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等。甲硝唑：共济失调。SIM、INH、EMB：周围神经病变。万古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷类：前庭功能、听力损害。亚胺培南：每日4g，可出现惊厥。,其他1、对牙齿的影响：四环素类。2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。4、不纯制剂的发热反应：两性霉素B。5、心脏的损害
22、：两性霉素B和万古霉素、青霉素。6、赫氏反应：治疗梅毒。7、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，表现Bp上升，心率加快，颜面潮红。,浅 谈 抗 感 染 药 物,一 、抗菌药物的分类 二 、临床常用抗生素的特点 三 、特殊人群的抗生素使用 四 、细菌的耐药性 五、抗菌药物的不良反应 六、现代感染性疾病变化趋势,近半个世纪以来，感染菌谱变化很大，尤其条件致病菌导致的医院感染不断增多，使感染性疾病越来越复杂难治；旧的传染病卷土重来。,感染概念的变迁,医院感染病原菌变化趋势 由毒力高的药物敏感株向毒力低的多重耐药株发展。,抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策
23、略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitut
24、ion/intervention）,优化抗感染治疗策略Optimizing antimicrobial therapy,关注抗菌药物附加损害,严重感染与降阶梯治疗策略 De-escalating strategy,充分治疗？ vs 抗感染药物滥用？开始 选用能够覆盖可能病原体药物联合治疗细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物,确保治疗成功，降低病死！,Time course,抗菌药物应用策略轮替使用原则,Homogenous protocol,Cycling,Mixing,在用药单一的科室，可以讲轮替使用。美平与泰能同时使用可以减少耐药的发生。,由于抗菌素用于临床,使感染性疾病治愈率显著提高,死亡率显著下降, 尤其碳青霉烯类抗菌谱广，对多种耐药菌具有很高的活性,已成为临床治疗重症感染和耐药菌株的有力武器。然而,水可载舟亦可覆舟,大量使用抗菌素,导致细菌耐药菌株剧增,给临床抗感染治疗带来新的挑战，合理使用抗菌素为世界所关注的焦点问题。,最后是人类战胜细菌! 还是细菌战胜人类还很难预料,！？,滥用抗菌素“ 预示着抗菌素时代的结束”,和春天同行， 尽情去拥有那一路的绿意、芬芳与阳光,
