1、ISO 10993-1 简介 此部分的基本目标是保护人类不受医疗器械生物学潜在风险的危害。它是由众多国际、国家的有关医疗器械生物学评价标准和指导规范编译出来的。它将作为一个用于医疗器械生物学评价的指导文件，作为整个评价和每种器械发展的一部分，此指导文件还带有一个风险管理过程。这种方法整合了各种资源获得的已存在的数据和综述，和需要的时候做的额外测试的选择和应用构成了一个完整的医疗器械的生物反应评价。值得注意的是，医疗器械所指的范围很广泛，取极限讲，可以包含一种可能以不同外形存在的材料，另一种极限，可以是一种综合的器械或仪器的组合，包括众多的由一种以上材料制成的组件。 ISO 10993 描述了如
2、何确定广义的器械对组织的影响。因此，对一个完整的生物安全评价，依据性质和与人体的预期接触时间对医疗器械进行了分类，生物学数据集与每种器械的分类有关。 生物学危害的范围也是广泛而复杂的。组织与材料元素的作用并不能单独的与器械整体的设计相分离。因此，在设计一种仪器时，与组织反应最好的材料有可能导致仪器功能的下降，组织反应只是设计器械时需要考虑的很小的一部分。当一种材料为了实现其功能需要与组织作用时，生物学评价就需要进行。 一种材料一种应用情况下发生的组织不良反应在另一种情况下可能不会引起不良反应。生物学测试是基于体外测试和动物试验的模拟，因此器械用在人身上时可能产生的反应只是作为警示，因为生物测试
3、并不能准确无误的推断出不同物种间也有相同的组织反应。另外，相同材料在个体间不同的使用方式产生的反应也显示，有些病人在使用已确定无反应的材料时也会有不良反应。 这一部分 ISO 10993 的作用是为设计生物学评价提供一个架构，根据已有的对组织反应机制的预先了解，在能够得到等同的信息的情况下，此评价能够通过优先选择化学组成的测试及体外模拟，来最少的使用动物和接触部位。 ISO 10993 并没有提供测试方法及通过与不通过的标准的严格界定，因为这样可能导致新型医疗器械发展上不必要的约束，或者医疗器械一般使用安全性的错误判断。当一个特殊的应用被授权时，如特殊产品垂直标准所述，此产品的专业人员或者应用
4、领域的相关人员可以选择相应的测试和标准。 此部分适用于有经验的、受过专业培训的专业人员使用，使用者应该能够解释要求和判断每类器械评价的输出，考虑所有与医疗器械相关的因素，包括由科学文献和已有临床经验提供的医疗器械的预期用途和已知信息。 附录 A 中包含一个全面的表格，此表格有助于识别医疗器械评价的生物数据集，评价是根据器械与人体接触时间和接触方式进行了分类后进行的。附录 B包含对医疗器械生物学评价风险管理过程的应用规范。 1医疗器械生物学评价第 1 部分：风险管理程序中的评价和测试 1. 范围 本部分 ISO10993 描述了： 风险管理过程中指导医疗器械生物学评价的基本原则； 按器械与人体接
5、触的性质和时间分类 所有的有关评价的现有数据评价 辨别可用数据集与风险分析的原理差别？ 分析医疗器械的生物安全性所需的附加数据集 医疗器械的生物安全性评估 本部分 ISO10993 不涉及与病人身体不直接亦不间接接触的材料和器械，也不涉及由于机械故障所引起的生物学危害。其他部分包括各专项试验。 2. 标准参考 如下文件是此标准不可缺少的，对有日期的参考标准，只有列出引用标准有效。对于无期限的参考标准，最新版的有效（包括任何修订版）。 ISO10993-2， 医疗器械生物学评价第 2 部分：动物保护要求 ISO10993-3， 医疗器械生物学评价第 3 部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 IS
6、O10993-4， 医疗器械生物学评价第 4 部分：与血液相互作用试验选择 ISO10993-5， 医疗器械生物学评价第 5 部分：体外细胞毒性试验 ISO10993-6， 医疗器械生物学评价第 6 部分：植入后局部反应试验 ISO10993-7， 医疗器械生物学评价第 7 部分：环氧乙烷灭菌残留量 ISO10993-9， 医疗器械生物学评价第 9 部分：潜在降解产物定性与定量框架 ISO10993-10， 医疗器械生物学评价第 10 部分：刺激与皮肤致敏试验 ISO10993-11， 医疗器械生物学评价第 11 部分：全向毒性试验 ISO10993-12， 医疗器械生物学评价第 12 部分：
7、样品制备与参照样品 ISO10993-13， 医疗器械生物学评价第 13 部分：聚合物医疗器械的降解产物定性与定量 ISO10993-14， 医疗器械生物学评价第 14 部分：陶瓷降解产物定性与定量 ISO10993-15， 医疗器械生物学评价第 15 部分：金属与合金降解产物定性与定量 2ISO10993-16， 医疗器械生物学评价第 16 部分：降解产物与可沥滤物毒性动力学研究设计 ISO10993-17， 医疗器械生物学评价第 17 部分：允许可沥滤物限制的建立 ISO10993-18， 医疗器械生物学评价第 18 部分：材料的化学特性 ISO10993-19， 医疗器械生物学评价第 1
8、9 部分：材料的物理化学、形态学和地形学特性 ISO10993-20， 医疗器械生物学评价第 20 部分：医疗器械的免疫毒性测试原则和方法 3. 术语和定义 如下术语和定义用于本文档。 3.1 医疗器械 由制造者专门或主要设计成为下列目的应用于人体的，不论是单独使用还是组合使用的任何仪器、设备、器具、机械、用具、植入物、体外试剂或者较准器、软件、材料或者其他相关物品，这些目的是： 疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解； 伤残的诊断、监护、治疗、缓解或代偿； 人体生理过程的研究、替代、修复或支持； 生命延续的支持； 妊娠控制； 医疗器械的消毒； 依据人体来源标本的体外试验提供用于医疗的信息； 其对
9、于人体内或人体上的主要预期作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可能有这些手段参与并起一定辅助作用。 注：1. 这些定义是由全球协调性组织逐步完善的 2. 有些管辖区将其划分为医疗器械但又没有一致的判定标准的产品如下： 1）残疾人用的辅助器械 2）受伤或生病的动物治疗、诊断用的器械 3）医疗器械附件 4）消毒用品 5）与动物或人体组织组合的器械，这 些器械可以满足上述医疗器械定义的要求，但是隶属于不同的控制类别 3. 制造商用于与医疗器械配套用于特殊功能的附件，这些用于满足预期用3途配套的附件必须符合 ISO 10993. 4. 医疗器械与药物 /生物制品不同，因此对它们的生物学评价的方
10、法也有所不同。 5. 医疗器械也包含牙科器械。 3.2 材料 任体用于医疗器械及其部件的合成或天然的聚合物、金属、合金、陶瓷或其他无生命性的物质，包括经处理的无生命活性珠组织。 3.3 最终产品 根据制造商的说明书或标记定义，处于“使用”状态的医疗器械。 3.4 化学要素 任何用于材料和/ 或医疗器械生产过程的合成或自然的物质，如添加剂（抗氧化剂，紫外稳定剂，染料），加工助剂（溶剂，润滑剂，抗雾化剂，等）。 3.5 数据集 用于表现器械的生物学反应的各种来源的信息。 4. 医疗器械生物学评价的基本原则 4.1 任何将要用于人体的材料或医疗器械的生物学评价应该形成部分的结构化生物学评价程序，包括
11、一个以 ISO 1497 为依据的风险管理程序，正如图 1 所示。附件 B 为此类风险管理过程提供了的指导。生物学评价应该由有经验的专业人员设计、执行，并做记录。附件 C 显示如何完成一个评价报告。 风险管理计划应该列示生物学评价时需要详细技术能力方面，同时还要明确生物安全性评价的负责人。 评价过程包括评估以下方面的优势与劣势： a) 各种候选材料的物理化学性能； 注：当如上信息已经包含在器械的风险管理中并存档时，可以包含在参考文档中 b) 任何临床应用的或人体接触的数据； c) 任何产品、组件材料、降解产物和 代谢产物的毒性和生物安全性数据； d) 测试过程。 评价应包含相关的临床前期、临床
12、期经验和实际测试的研究。此类研究中如果发现材料与正在设计的器械所用的材料在特定应用下的使用历史是安全的或者与材料与已用于临床的材料具有实质等同的结论。 4否 不适用于 ISO 10993 器械是否与人体直接或间接接表 1 风险管理程序中的器械生物学评价方法 获得材料的识别信息，考虑材料的化学表征。 材料是否与市场上器械所用材料相同？ 器械是否有相同的化学组成？ 制造和灭菌是否相同？ 器械与人体接触是否相同？ 是否有风险评定所需足够的论证和/ 或临床数据（化学和生物）？ 是否有材料中所有化学物质的充分的毒性数据？ 这些数据是否适用于化学混合物？ 这些数据是否与接触课题和途径相关？ 根据材料的化学
13、性质和接触类别及时间对器械进行进一步评价。在标准附件 A 中选择评价试验。试验和/ 或豁免试验的认证。 进行生物学评价评价完成 是 是 是 是 是 是 是 否 否 否 否 否 否 否 否 是 54.2 材料选取原则 在选择用于器械生产的材料时，首先考虑 材料的特性对其用途的适宜性，包括：化学，毒理学，物理学，电学，形态学和机械性能的特性。 4.3 生物学评价相关的 a)生产所用材料； b) 添加剂、加工过程污染物和残留物； c) 可沥滤物质； d) 降解产物 e) 其他成分以及它们在最终产品上的相互作用 f) 最终产品的性能与特点 g) 最终产品的物理特性，包括但不仅限于：孔径，微粒，形状，表
14、面形态。 在做生物学测试之前，要首先确认材料的化学组成（ISO 10993-18 ）并考察其化学特性。见图 1. 如果器械用于人体后的生理反应对生物相容性也会有影响时，这方面也要考虑到（ISO 10993-19 ）。 植入器械在做风险评价时不仅要考虑整体反应，也要考虑局部反应。 4.4 试验选择依据 测试和数据的选择及说明要考虑到材料的化学组成，包括与人体的接触条件，和接触器械及组件的性质，程度，频率，和接触时间，以便医疗器械的分类能够使试验的选择更加容易。并且生物学评价要根据这些性能，程度等特性确定其严格程度。 4.5 生物学危害 每种材料和产品的已知可能的生物学风险都要进行评估，但这并不要
15、求所有可能的危害都有必要进行测试。测试结果并不能保证解除潜在的生物学危害，因此，生物学评价应该由细致的观察员，以处理在人体临床应用时的意外的事件。 可能的生物学危害的范围很广泛，可以包括短期的反应，如急性毒性，皮肤、眼睛、粘膜的过敏反应，长期的反应，如亚慢和慢性毒性反应，致敏，遗传毒性致癌和包括致畸在内的生殖毒性。 4.6 体外到体内实验 6要根据最终产品选择体外或者体内试验。所有的测试都应该根据公认的最佳试验条件像 GLP 或 ISO、IEC 17025 ， 如果允许的话，数据应该由有经验的专业人员评价。 做体内试验之前，要参考有效的体外试验方法。如果可以，着手体内试验前应该完成体外筛查。并
16、且测试数据要完成独立的分析。 4.7 重新评价 如果以下情况出现时，应该进行重新评价 a) 产品的材料规格或来源发生变化 b) 产品的配方、处理、基础包装或消毒有变化 c) 生产者的说明 或关于储存的预料发生变化，如：货贺或运输发生变化 d) 使用目的发生变化 e) 用于人体时，产品可能产生有害影响的任何证据 4.8 其它 生物学评价应该考虑生产用材料和配料的化学成分的性质和迁移性，其它的非临床测试及临床研究和上市后经验也要考虑。 5. 医疗器械分类 5.1 总则 医疗器械应该根据与人体接触的性质和时间分类，正如 5.2 和 5.3 所描述的一样。医疗器械的分类可以使更容易得到准确的数据集（见
17、附录 A）。 任何器械如果不止属于一种分类时应该按 ISO 10993 的基本原则进行评价。有些器械可能不只属于一种分类，此时的评价应符合每种分类。 5.2 根据接触性质的分类 5.2.1 表面接触器械 包括与以下部位接触的器械： a) 皮肤：仅接触未受损皮肤表面的器械；如各种类型的电极、体外假体、固定带、压迫绷带和各种类型的监测器； b) 粘膜：与未受损粘膜接触的器械；如隐形眼镜、导尿管、阴道内或消化道器械（胃管、乙状结肠镜、结肠镜、胃镜） 、气管内管、支气管镜、义齿、畸齿矫7正器、宫内避孕器； c) 损伤表面：与伤口或其他损伤体表接触的器械；如溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或愈合器械、创可贴等。
18、 5.2.2 外部接入器械 外部接入器械可以根据接触部位进行如下分类： a) 血路，间接：与血路上某一点接触，作为 管路向血管系统输入的器械；如输液器、延长器、转移器、输血器等； b) 组织 /骨 /牙本质：与组织、骨和牙髓 /牙本质系统接触的器械和材料；如腹腔镜、关节内窥镜、引流系统、牙科水门汀、牙科充填材料和皮肤钩等； c) 循环血液：接触循环血液的器械；如血管 内导管、临时性起搏器电极、氧合器、体外氧合器管及附件，透析器、透析管路及附件、血液吸附剂和免疫吸附剂。 5.2.3 植入器械 植入器械可以根据接触部位按如下分类： a) 组织/ 骨； 1）主要与骨接触的器械：如矫形钉、矫形板、人工
19、关节、骨假体、骨水泥和骨内器械； 2）主要与组织和组织液接触的器械：如起搏器、药物给人器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹； b) 血液：主要与血液接触的器械；如起搏器电极、人工动静脉瘘管、心脏瓣膜、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置。 5.3 按接触时间分类 医疗器械应按以下接触时间进行分类： a) 短期接触（A ）：一次或多次使用接触时间在 24h 以内的器械； b) 长期接触（B ）：一次、多次或长期使用接触在 24h 以上 30 日以内的器械； c) 持久接触（C ）：一次、多次或长期使用接触超过 30 日的器械。 如果一种材料或器械
20、兼属两种以下时间分类，建议执行较严的试验要求。对于多次使用的器械，建议考虑潜在的累积作用，按这些接触的总时间对器械进行归类。如果器械在使用寿命内发生变化，如发生聚合或降解时，要对器械的不同状态进行独立评价。例如，对于可能聚合的生物降解胶，不同的器械状态应包含8初始组成物，媒介反应物，完全聚合物和降解产物。 6. 生物学评价过程 6.1 材料特性描述 材料特性描述是生物学评价过程的第一步，也是非常重要的一步。材料特性的描述范围要依据临床前和临床安全数据和毒性数据，还依据与器械接触方式和接触时间；但是，特性的描述应该包括器械的化学组成和可能的残余的过程辅助或者制造商使用的添加剂。材料特性描述见 I
21、SO 10993-18 和 ISO/TS 10993-19。 图 1 除第 3 章规定的基本原则外，医疗器械的生物学试验还应注意以下方面： a) 试验应在最终产品或取自最终产品或材料的有代表性的样品上进行； b) 试验过程的选择应考虑： 1） 器械在正常使用时，与人体作用或接触的性质、程度、时间、频次和条件； 2）最终产品的化学和物理必能； 3）最终产品配方中化学元素或成分的毒理学活性； 4）如排除了可沥滤物的存在，或已知可沥滤物的毒性可以接受，某些试验（如评价全身作用的试验）可以不进行； 5）器械表面积与接受者身材大小的关系； 6）已有的文献、非临床试验和经验方面的信息； 7） 10993
22、的本部分的主要目的是保护人类， 其次是保护动物，使动物的数量和使用降至最低限度； c) 如果是制备器械浸提液，所用溶剂及浸提 条件应建议与最终产品的性质和使用相适应； d) 试验建议有相应的阳性对照和阴性对照； e) 试验结果不能保证器械无潜在的生物学危 害，因此器械在临床使用期间还建议进行生物学研究，仔细观察对人体所产生的不希望有的不良反应或不良事件。 文中最后给出了有关生物学反应试验方法的国际标准和指南的参考目录。 6.2 生物评价试验 96.2.1 总则 评估所有合理和实际可用的信息并比较数据集来评估器械的生物学安全性。确认需要的附加数据或测试来完成风险评估所需要的数据集。 ISO 10
23、993-2 在进行体内测试时需要考虑。附加的体内测试在如下情况下不需要进行： 1）从近期完成的相关研究得到的结果可用 或 2）包括安全使用的历史在内的临床前和临床数据如果满足生物学评价的要求，则进一步的动物测试就不符合动物伦理。在评估数据相关性时，使用这些用于生物学评价的数据材料之前，需要考虑料的可靠性水平。 ISO 10993-18： 2005， 附录 C，给出了一些判断毒性等同的原则信息。 除了条款 4 中给出的基本原则外，在认为需要进行医疗器械生物学试验作为风险管理过程的一部分时，可以运用如下信息： a) 试验应在消毒后的最终产品或取自最终产 品或材料的有代表性的样品上进行； b) 试验
24、过程的选择应考虑： 1） 器械在正常使用时，与人体作用或接触的性质、程度、时间、频次和条件； 2）最终产品的化学和物理性能； 3）最终产品配方中化学元素或成分的毒理学活性； 4）如排除了可沥滤物的存在，或已知可沥滤物的毒性可以接受，某些试验（如评价全身作用的试验）可以不进行； 5）器械表面积与接受者身材大小的关系； 6）已有的文献、非临床试验和经验方面的信息； 7）与生物学评价数据集有关的测试的敏感性和特异性； 8） 10993 的本部分的主要目的是保护人类， 其次是保护动物，使动物的数量和使用降至最低限度。 c) 如果是制备器械浸提液，所用溶剂及浸提 条件应建议与最终产品的性质和使用相适应；
25、（见 ISO 10993-12） d) 试验建议有相应的阳性对照和阴性对照； 用于生物学评价的测试应该灵敏、精确和准确。所有的测试应该符合当前 /正确的实验室/ 质量测试要求，如 GLP 或 ISO/IEC 17025。 测试结果应该有可重复性和可靠性。 106.2.2 试验描述 6.2.2.1 总则 6.2.2.2 到 6.2.2.15 给出了应予考虑的基本生物学反应试验来完成特定器械的生物学评价所需要的数据集合。当已有数据充分时，测试就可以豁免。 基于医疗器械的多样性，对于给定的器械，不是同一类型的所有测试都是必需或实用的（见 ISO 14971）。每种器械要根据自己的特点进行试验。 表中
26、未列出的附加试验也有可能是必需的（如生物降解试验和毒物动力学试验）。 6.2.2.2 细胞毒性 该试验采用细胞培养技术，测定由器械、材料和/ 或其当提液造成的细胞溶解（细胞死亡），以及对细胞生长的抑制和对细胞的其他影响。 ISO 10993-5 中描述了细胞毒性试验。 6.2.2.3 迟发性超敏反应 超敏反应试验采用一种适宜的模型测定器械、材料和/ 或其浸提液潜在的接触致敏性。ISO 10993-10 描述了致敏试验。 该试验较为实用，因为即使是少量的可沥滤物的使用或接触也能引起变应性或致敏性反应。 6.2.2.4 刺激（包括皮内反应） 刺激试验采用一种适宜的模型，在相应的部位或在皮肤、眼、粘
27、膜等植入组织上测定器械、材料和/ 或其浸提液潜在的刺激作用。要测定器械、材料及其在潜在可沥滤物的刺激作用，试验的进行建议与使用或接触的途径（皮肤、眼粘膜）一持续时间相适应。ISO10993-10 中描述了刺激试验。 皮内反应试验评价组织对器械浸提液的局部反应。该试验适用于不适宜做表皮或粘膜刺激试验的情况（如连向血路的器械），还适用于疏水性浸提物。ISO 10993-10 中描述了皮内反应的试验。 6.2.2.5 全身毒性（急性毒性） 急性全身毒性试验适用于接触会导致有毒的沥滤物和降解产物吸收的情况。该试验将器械、材料和/ 或其浸提液在 24h 内一次或多次作用于一种动物模型，测定其潜在的危害作
28、用。 该试验还包括热原试验，用于检测器械或材料浸提液的材料本身导致的热原反应。单一试验不能区分热原反应是因材料本身还是因内毒素污染所致。 ISO 1110993-11 中描述了全身毒性试验。 可行的情况下，全身毒性试验可以被包含在亚急性毒性、亚慢性毒性和植入试验中。 6.2.2.6 亚慢性毒性（亚急性毒性） 亚急性和亚慢性毒性试验在大于 24h 但不超过试验动物寿命的 10% 的时间（如大鼠是 90 日）内，测定器械、材料和/ 或其浸提液一次或多次应用或接触对试验动物的影响。 有可用资料来评价材料的亚慢性毒性和亚急性毒性时可免做这类试验，免试理由建议在最终报告中说明。试验建议与器械实际接触途径
29、和作用时间相适应。 ISO 10993-11 中描述了亚慢性毒性试验。 在可行的情况下，亚急性和亚慢性毒性试验可以扩展并包含植入试验，以同时评价一起进行亚急性、亚慢性毒性和局部反应的评价。 6.2.2.7 遗传毒性 该试验采用哺乳动物或非哺乳动物的细胞培养或其他技术，测定由器械，材料和/ 或其浸提液引起的基因突变、染色体结构和数量的改变，以及 DNA 或基因的其他毒性。 如果体外试验结果呈阳性，就要做体内诱变试验或者假定材料是诱导物。（详见 ISO 10993-3）。 6.2.2.8 植入 该试验是用外科手术法，将材料或最终产品的样品植入或放入预定植入部位或组织内（如特殊的牙科应用试验） ，在
30、肉眼观察和显微镜检查下，评价对活体组织的局部病理作用。试验建议与接触途径和作用时间相适应。对一种材料来说，如还评价全身作用，该试验等效于亚慢性毒性试验。 ISO 10993-6 中描述了植入试验。 在可行的情况下，植入试验可以扩展并同时评价局部和全身反应，以满足急性、亚急性、亚慢性，和慢性纯属试验的要求（详见 ISO 10993-6）。 6.2.2.9 血液相容性 该试验用一相应的模型或系统评价血液接触器械、材料对血液或血液成分的作用。 溶血试验采用体外法测定由器械、材料和/ 或其浸提液导致的红细胞溶解和12血红蛋白释放的程度。 其它特殊的血液相容性试验，还可设计成模拟临床应用时器械或材料的形
31、状、接触条件和血流动态。 ISO/DIS 10993-4 中描述了血液相容性试验。 6.2.2.10 慢性毒性 该试验是在不少于试验动物寿命 10%（如大鼠是 90 日以上）的时间内，一次或多次将器械、材料和/ 或其浸提液作用于试验动物，测定其对动物的影响。试验建议与接触途径和作用时间相适应。ISO 10993-11 中描述了慢性毒性试验。 在可行的情况下，慢性毒性试验可以扩展到包含植入试验，以评价全身慢性反应和局部反应。 6.2.2.11 致癌性 如果没有其它方面获得的资料信息，材料/ 器械的潜在致癌性就要仔细考察。然而，医疗器械一般都不需要进行致癌性测试（见 ISO 10993-3）。致癌
32、性试验是在试验动物的整个寿命期内，一次或多次将器械、材料和/ 或其浸提液作用于试验动物，测定潜在的致肿瘤性。在单项实验研究中，该试验还可检验慢性毒性和致肿瘤性。只有在从其他方面获取到提示性资料时才进行致癌性试验，试验建议与接触途径和作用时间相适应。 6.2.2.12 生殖与发育毒性 生殖与发育毒性试验用于评价器械、材料和/ 或其浸提液对生殖功能、胚胎发育（致畸性） ，以及对胎儿和婴儿早期发育的潜在影响。只有在器械有可能影响应用对象的生殖功能时才进行生殖 /发育毒性试验或生物测定。另外，当器械 /材料用于妊娠期间时，也要考虑此试验。当进行此试验时，应以器械的应用部位为基准。ISO 10993-3
33、 中描述了生殖与发育毒性试验。 6.2.2.13 生物降解 当有如下情形存在时，要进行生物降解试验： a) 器械在设计上是生物可降解的 或 b) 器械预期用于作植入物，且植入时间超过 30 天 或 c) 对材料系统的多方面考虑后，认为毒性物质在与身体接触时可能会释放。 13影响降解速率的参数要做详细记录并存档。 生物降解的机制要描述清楚。这些机制应该在体外模拟以确定降解速率和潜在毒性化学物质的释放速率，从而决定接触情况。体内测试用于评定材料的生物降解性。 如果降解物质的量是可预知的，并且降解速率与安全的临床应用历史相似，和/ 或微粒存在于自然状态，例如，大小分布与形状与安全的临床应用历史相近，
34、或有足够的与相同预期用途的降解物质的降解数据，则生物降解试验可不进行 ISO 10993-9 中描述了生物降解试验。 聚合物、陶瓷和金属的体外降解试验描述分别在 ISO 10993-13， ISO 10993-14，和 ISO 10993-15。 6.2.2.14 毒理动力学研究 进行毒理动力学研究的目的是评价已知有毒性或者毒性并不明了的化学物质的吸收、分布、代谢和排泄。这些研究的目的是决定用在目标器官上的剂量，来评定用于基于药代动力学模型的生理健康风险。通过性别、年龄、种类和剂量/接触情况进行的结果外部推断可能适用，但是要求有判断能力的专家进行和解释。 体内毒物动力学的研究，决定医疗器械、材
35、料和/ 或他们的浸提液（见 6.2.2.13和 ISO 10993-16），的滤出物和降解产物的吸收、分布、代谢和排泄的过程，包括潜在的和设计的降解产物和预期使用的器械相结合的沥滤物，应该根据体外生物降解研究的结果进行考虑。 当决定是否进行毒物动力学的研究来作为医疗器械的生物学评价时，应该考虑最终产品和它的化学组成，包括与预期使用的器械相结合的潜在的和设计的降解产物和滤出物。 适当的时候，在进行毒物动力学研究时要首先考虑理论上的降解过程，理论降解过程通过体外试验进行，这既是为了 ISO 10993-2 中所讲的动物福利，又能更好地确定降解产物。 毒物动力学研究在如下情况下应该考虑： a) 器械
36、设计用于生物重吸收 或 b) 器械是永久植入接触，并且已知有生物降解或重要侵蚀，或者器械运行时有滤出物溢出 或 c) 在临床应用中，已知医疗器械会向人体释 放相当数量的具有潜在毒性或14有活性的降解产物和滤出物。 在如下情况下不需要进行生物毒性研究：根据重要的历史经验，已知的或预期的特定器械或材料的降解产物和滤出物的释放速率已经被判定在临床接触的安全水平；或者有足够的与降解产物和滤出物有关的毒理学或毒理动力学数据。 如果金属、合金和陶瓷不是设计用于生物降解，则他们的降解产物和滤出物通常都很少，不足以进行毒物动力学的研究。 降解产物和滤出物的毒物动力学研究见 ISO 10993-16. 6.2.
37、2.15 免疫毒理学 ISO/TS 10993-20 提供了一个带有医疗器械的潜在免疫毒性的特殊参考的免疫毒性综述。应该根据制造商材料的化学性质和来自免疫毒性影响提示的数据考虑免疫毒性测试。当化学物质的潜在免疫性并不清楚的情况下也要考虑免疫毒性测试。 7. 生物学评价数据说明和生物学安全性评估 具有丰富知识和经验的专业审核人员需要决定如下文档： a) 医疗器械生物学评价的策略与程序 b) 根据应用目的，符合风险管理计划的决定材料是否可以接受的标准 c) 材料的特性描述是否充足 d) 选择和/ 或放弃测试的原理 e) 已有测试数据和结果的阐述 f) 完成生物学评价所需要的附加的数据的需求 g)
38、医疗器械整体的生物安全性结论 15附录 A 生物学评价测试 附录 A 结出了对每种器械和时间分类应该考虑的基本评价测试 根据医疗器械的多样性，对任何一种器械，并非所有的属于同一类的测试都有必要。每种器械要根据自身的具体情况进行测试。 表 A.1 评价测试 医疗器械分类依据 生物学反应 类别 接触部 位 接触时间 A-短期接触 （24h） B-长期接触(24h to 30d)C-持久接触 ( 30d ) 毒性试验致敏试验刺激 试验 急 性 全身 毒性 试验 亚 慢 性 /亚急性 毒性 遗 传 毒性 试验 植入 试验 血 液 相 容性 试验 A a B C A B 粘膜 C A B 表面 接触 器
39、械 损伤表面 C A B 血路， 间接 C A B 组织/ 骨 / 牙本质 C A B 外部 接入 器械 循环血路 C A B 组织/ 骨 C A B 植入 器械 血液 C a 代表依据风险分析进行的生物安全评价所需 要的数据终端。当已有充分数据时，附加试验就可以豁免。 16附件 B：风险管理程序指导 B.1 总则 B.2 风险管理程序 B.2.1 总则 表 A.1 可以用作生物学风险评估规范，来确定文件、临床经验和测试的相关范围。生物学危害产生的风险应该被评估，并且医疗器械生物安全性评价应该是一个基于案例对案例的计划，以更好的评估已知风险。测试计划应该包括一个选择和放弃此测试的原理，此原理应
40、该是清晰，准确，有逻辑性和科学性的生物学评价计划，从而确定所有的生物学危害，相关的风险评估和风险控制。 B.2.2 风险分析 B.2.2.1 应用目的和器械特性 a) 定义每种材料或器械的使用目的，以及可预知的误用 b) 每种材料或器械的理化性质 B.2.2.2 生物学危害确认 a) 确认材料，添加物，辅助物和其它滤出物的危害 b) 化学中间物危害特性：组成材料的毒性数据；剂量响应关系；毒性本质 c) 非化学中间物危害特性 B.2.2.3 接触评估 a) 滤出物质释放的比率和形式 b) 物理形式 c) 病人接触评估（总体或临床有效部分） B.2.2.4 风险估计 a) 材料，添加物应急处理和其
41、它潜在滤出物的先前使用信息 b) 生物学评价数据 c) 临床试验和临床经验数据 d) 危害确认和接触评估风险估计 B.2.2.5 风险评估 a)根据可接受准则评价风险评估 b) 确定是否需要风险控制 17B.2.2.6 风险控制 a) 风险降低 b) 选择分析可行性 c) 风险控制标准的执行 d) 存在的风险评价和传递 e) 受益评估 f) 风险收益分析 g) 产生的其它危害由控制措施产生的 h) 风险控制的完成 B.2.3 全面的残留风险和回报评价 a) 依据可接受准则评价所有的存在风险 b) 所有的风险接受度 c) 所有的受益评估 d) 所有的风险，受益分析 B.2.4 生物学评价报告 a
42、) 在报告中记录结果 B.2.5 生产后信息 a) 记录生产后经验 b) 总结风险管理经验 B.3 测试和测试报告 根据 ISO 14971， 如果生物学评价风险从已有数据中得到风险可接受的结论，进一步的测试就不需要进行了。否则，需要有附加说明。 只有认为附加的测试可以帮助得到新的结论时，测试才有必要进行。例如：测试原理应该依据已有数据得到的相关分析。 B.4 生物学评价报告 专业评估人员应该决定可用信息在评价生物学安全性能上是否充分，如果充分的话，记录分析过程。 生物学评价报告应该： 包括所有评价结果的简介；确保风险分析和风险控制已经完成。 风险管理报告应该由责任人或责任机构做出保证声明。
43、18B.5 结论 作为风险管理的一个组成部分，ISO 10993 系列测试提供了生物学评价的科学性和有效性，并为动物的使用提供了伦 理保证，并为医疗器械生物学安全性提供了更好的安全保证。 附件 C： 文献评估的程序 C.1 简介 文献的评审和评价是医疗器械和材料生物评价判断和计划的非常重要的一步。此评审的目的是决定生物学评价的科技背景，同时它还为评估风险/ 收益提供非常重要的信息并根据 ISO 10993-2 的要求获得伦理上的指导。 此文献评审的主要作用是评估文献中相关的可用数据能否在不用进一步的实际测试数据的条件下充分证明讨论中的器械的生物安全性，或者这些数据是否不能证明器械的生物安全性。
44、 文献评审的执行是一个科学的行为，因此应该在严格地有目的地完成，并且应该允许第三方的鉴定审核。 C.2 方法 C.2.1 总则 在文献评审之前 ，应该建立一个对所有可用研究/ 数据辨认、筛选、收集和评审的计划，且这个计划最好根据承认的科技文献的系统评审的实践经验进行并应该备案。 C.2.2 目标 文献评审的目的应该有明确的定义。应该指定与目标有关的研究的类型，且要考虑任何已经组织好的材料或器械的知识。 C.2.3 存档的选择标准 选择的标准或排除的数据应该由一个合适的原理定义。应该从被承认的科技文献上获取已公布的数据。所有的可用的、未被公布的数据也应考虑进来，以避免公布数据的偏差，应该参考所有
45、的数据。 文献评审应该描述文献和数据的来源，并记录查找的数据库或其它的信息的编织。 1920C.2.4 存档的评定 文献的评审应该清楚地评定文件的质量 C.2.5 文献的评论性评价 文献评审应该做一个重要性的评估和在出版和未出版数据之间的不同设计的权衡研究。如果未出版的数据也包含在评审范围内，则文献评审需要确认这些数据的的重要性。 这些因素包括： 作者的结论是否被可用的数据证实了； 文献是否反映了当前医疗经验和技术的情况； 参考文献是否来自权威的科学刊物，并且它们是否是出版在同等级别的杂志上； 文献是否遵循科学原理进行的研究的结果 文献评审应该包含文献的关键评价。文档建立并评审后，要判断应用的
46、原理和任何来自关键评价的结论。完成一个文献评审，评审要与设计中的器械的预期用途一致，并要完成一个包含以下部分结构化的评审报告： a) 包含器械或材料预期用途的简要描述； b) 所有有利及不利的已选文献和数据的分析； c) 危害、相关风险和适当安全测试的基本评价； d) 权衡不同文献的所用方法的描述；同一作者的重复文献要特别注意，以避免对同一测试的重复权衡； e) 评价中交叉引用文献的清单； f) 一个判断的结论，要考虑技术的状态，包 括根据预期目的使用器械时产生的任何可能对健康有益的评估，和同样使用时产生的可能的风险和危害；结论应该明确文献评审的目标是如何达到的，并确认已有数据和需求的差距，以覆盖所有相关安全和性能方面（如果实需要进行实际测试，结论要根据文献评审的结果，给出目标和测试设计相关的细节。）； g) 评价者的签名和日期。
